益气活血化痰通络法治疗TP方案神经毒副反应疗效观察 3.docx

益气活血化痰通络法治疗TP方案神经毒副反应疗效观察 3.docx

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益气活血化痰通络法治疗TP方案神经毒副反应疗效观察3

登记序号

项目编号

科技项目计划任务书

（社会发展计划）

项目名称益气活血化痰通络法治疗TP方案神经毒副反应疗效观察

承担单位常熟市中医院

单位地址常熟市黄河路东端邮编215500

课题负责人何炜联系电话

主管部门常熟市卫生局

填报日期2010-03-18

常熟市科学技术局

二O一O年制

填写说明

1、“登记序号”、“项目编号”由科技局填写。

2、“单位地址”、“邮编”填写第一单位情况。

3、“主管部门”指申请单位的行政主管部门。

一、立项依据

1.国内外现状，水平和发展趋势

近年来，医学的快速发展，对于各种肿瘤的发病机制和诊疗方法的研究均有了明显的进步。

TP方案是由紫杉醇类和顺铂组成，作为新一代的化疗方案，其可应用于卵巢癌、肺癌、乳腺癌、食管癌、头颈部癌等恶性肿瘤，并取得了令人可喜的临床疗效。

但是化疗后神经毒性限制了临床使用。

1.1西医对TP方案神经毒性的认识

1.1.1紫杉醇和多烯紫杉醇都为作用于细胞微管/微管蛋白系统的一种新一代的抗肿瘤药物[1-2]。

对于紫杉醇类引起的神经毒性机制，目前尚未明确，但临床使用紫杉醇类的病人可出现剂量依赖性周围神经病变，见于全部病例的62%[3]，使用大剂量的紫杉醇其发生率可高达87%。

有研究认为在有G-CSF支持下，外周神经毒性会成为紫杉醇类治疗时的剂量限制毒性[4]。

1.1.2顺铂是金属铂类络合物，作用机制是引起DNA链间交联，影响DNA模板功能，进而抑制DNA和RNA的合成，从而起到抗肿瘤的作用[5]。

顺铂神经毒性机制：

顺铂与周围神经有很高的亲和力[6]。

顺铂蓄积于背根神经节（DRG）造成胞体、胞核及核仁的皱缩，尤其是核仁的皱缩被认为是转录受抑制时发生的典型改变。

因此，铂类药物所致DRG感觉神经元细胞的核仁大小的改变可能是由于rRNA的合成被抑制所致[7]。

在累积剂量达到500~600mg/m-2时，几乎所有患者都显示出神经病变[8]。

1.1.3TP方案临床所发生神经毒副反应一般表现为：

肢体麻木，触觉丧失，伴有疼痛性的感觉异常、肌肉关节疼痛等，大多数患者开始表现在手、脚上，可有典型的手套状和袜状感觉缺失。

一般见于用药后24~72h。

临床运用时，若先用顺铂会加重紫杉醇的主要毒性[9]，故临床联合用药时一定要注意用药的先后顺序。

1.1.4西医常用治疗药物：

谷胱甘肽[10]、维生素B1[11]、异羟肟酸衍生物（BGP-15）[12]、维生素E[13-14]、甲钴胺等。

1.2中医对TP方案神经毒性的认识

1.2.1化疗致周围神经毒性在中医传统经典典籍中无明确的相对应的记载，然根据“辨证论治”的理论，许多中医肿瘤学者在这一领域进行了新的探索。

一般认为化疗所致周围神经毒性可属中医学中“麻木”、“痹证”、“瘘证”等的范畴。

如《素问·五脏生成》曰：

“血凝于肤者，为痹”。

汪机《医学原理》曰：

“有气虚不能导血荣养筋脉而作麻木者，有因血虚无以荣养筋肉，以致经隧涩而作麻木者。

”这些都与化疗致周围神经毒性的症状有相似点。

1.2.2中医常用治疗方法

1.2.2.1中药：

一般运用益气温阳、活血化瘀、通络方。

朱宝龙[15]运用“通经汤”治疗紫杉醇所致神经系统毒性反应，与甲钴胺对比，治疗组40例中，显效31例，有效5例，无效4例，总有效率90.0%；对照组41例中，显效22例，有效6例，无效13例，总有效率68.3%。

2组总有效率比较，经统计学处理，有高度显著性差异，P<0.01。

张俊英[16]等运用中药煎洗防治杉醇所致经毒性38例，38例患者均完成6周期化疗，28例未出现神经毒性，8例出现I度反应，2例出现Ⅱ度反应，经再次泡洗7天，症状消失，无严重不良事件发生。

1.2.2.2针刺：

一般早期疏经通络、活血化瘀、只针不灸；后期补益肝肾、养血柔筋，针灸并用，补法或平补平泻。

郭军等[17]应用针刺治疗紫杉醇化疗所引起的神经毒性反应36例,针刺双侧足三里、三阴交、阳陵泉、合谷、曲池，每日1次，疗程7~15天，按WHO推荐的抗癌药物不良事件分5级，结果发现治疗5~15天后，Ⅰ、Ⅱ级患者症状均消失，Ⅲ级患者恢复到Ⅰ级或症状均消失。

参考文献：

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[16]张俊英,王爱英,申瑞霞.中药煎洗防治紫杉醇所致神经毒性38例.中国中西医结合杂志,2008,28（9）:

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[17]郭军,何芙蓉,孟华,等.针刺治疗对紫杉醇所致的神经毒性反应的控制作用.中国临床康复2005;9（41）:

10-11.

2.研究目的、意义

目前临床上使用TP方案化疗时神经毒副反应有着较高的发生率。

TP方案价格较高，加上用于治疗的各种辅助用药费用，一般患者经济难以负担，并且现有的中西医治疗手段治疗效果尚有待进一步提高，加上肿瘤治疗理念的改变，开始日渐考虑和重视肿瘤患者的生活质量。

故旨在通过此研究，证实益气活血化痰通络法在治疗TP方案引起的神经毒副反应上的确切作用，为中西医结合减毒增效治疗肿瘤提供一个新的思路，以找到更好的药物配伍及给药途径，寻求一种行之有效的预防或改善措施，使药物剂量在一定范围内得以提高，或与其他药物配伍不再受到神经毒性的限制，从而进一步提高肿瘤治疗的疗效，减轻患者的痛苦，让更多肿瘤患者从中受益。

3.本研究达到的科学技术水平

在肿瘤的内科治疗中，化疗占有重要的地位。

化疗对相当部分的肿瘤具有迅速的杀伤作用，但其可同时给机体带来一系列的副作用，主要表现为骨髓抑制、胃肠道不良反应，以及影响心脏、肝脏和肾脏功能。

目前关于应用中药配合化疗减毒增效、提高患者生活质量的研究越来越多。

神经毒性的研究方面多数关于奥沙利铂、长春碱类、顺铂。

对于新药紫杉醇类，目前其过敏反应已得到重视，而神经毒性尚没有太多关注。

我们此研究在国内鲜有报道，故本研究在国内同行业处于领先水平。

2、主要研究内容、技术特点、创新点

1.研究内容：

选择本医院中西医结合肿瘤科2010.03-2011.06的使用TP方案化疗的患者80例，随机分为两组，为TP方案化疗+中药组、TP方案化疗组，观察两组病人神经毒性反应发生率和程度。

通过统计分析数据结果，从而观察益气活血化痰通络法治疗TP方案神经毒副反应的作用。

2.技术特点：

根据君、臣、佐、使组方原则，在辩证的基础上，运用益气活血化痰通络法，同时结合现代药理，拟定基本方：

生黄芪50g，全当归10g，鸡血藤15g，川芎6g，干地龙6g，川桂枝6g，僵蚕10g，全蝎3g。

其中生黄芪益气健脾，全当归、鸡血藤、川芎活血化瘀，干地龙、僵蚕、全蝎袪痰通络止痛，川桂枝温通血脉，全方共益气活血，化痰通络利痹之功。

临床运用时，可在其基础上根据患者具体症状酌情加减：

如肢体末端麻木重者加络石藤15g、木瓜10g，上肢麻木重者加桑枝、羌活各15g，下肢麻木重者加独活、牛膝各15g。

3.创新之处

3.1既往研究多针对紫杉醇类的适用范围和疗效。

而随着肿瘤治疗理念的改变，人们开始日益重视肿瘤患者的生活质量，故紫杉醇类的神经毒性给患者带来的痛苦也不可轻视。

3.2抓住紫杉醇类的特殊溶媒特点，结合患者症状，取象比类，将其归属于中医病理因素之“痰”。

从而从一个新的思路着手去分析、研究以提高治疗疗效。

3、研究试验方法及技术路线

1.研究对象

1.1诊断标准：

1.1.1西医诊断标准：

各种恶性肿瘤有明确的病理学诊断。

1.1.2中医症候诊断标准：

参照《中药新药临床研究指导原则》（国家食品药品监督管理局2002年发布）拟定。

1.2纳入标准：

（1）西医诊断符合恶性肿瘤患者；

（2）具备TP方案化疗的适应症，并采用TP方案化疗的患者；

（3）中医辨证属气虚血瘀、痰阻经络证的患者；

（4）预计生存期在3个月以上者；

（5）用药前1个月内未接受可能引起周围神经毒性的其它药物化疗或放射治疗的患者。

1.3排除标准：

（1）不符合上述标准。

（2）妊娠、哺乳期妇女。

（3）有心、肝、肾等严重疾病及其功能严重障碍者、精神病患者、原有神经系统疾病者。

（4）过敏体质或对多种药物过敏者。

（5）治疗过程中停药或者换药或者使用了一些禁用辅助药物，无法判定疗效者。

1.4分组：

选择本医院中西医结合肿瘤科2010.03-2011.06的使用TP方案化疗的患者80例，按随机数字表法，随机分为治疗组和对照组，治疗组为TP方案化疗+中药组，对照组为TP方案化疗组。

2.研究步骤

2.1本试验设计采用“addon”研究方法。

80例患者自入科后完善相关检查，排除化疗禁忌后，开始予TP方案化疗。

试验组自化疗之日起给予益气活血化痰通络方剂1剂/日口服，一直口服至患者化疗两周期结束；对照组单纯给予化疗治疗，用至每一化疗周期出院。

2.2第一个周期：

化疗前一天抽取静脉血测NGF。

化疗期间每天观察患者末梢神经感觉是否出现异常，记录出现神经感觉异常的时间、持续时间及消退时间。

化疗第6天复查血常规，化疗第九天复查血常规、肝肾功能、NGF。

2.3第二个周期：

和第一周期相同。

3.观察指标

3.1疗效指标

病人主观的末梢神经感觉（四肢末梢麻木酸痛、感觉异常、关节疼痛等）、NGF。

3.2安全性指标

3.2.1一般体格检查项目

3.2.2血、尿、粪常规检查

3.2.3肝、肾功能检查

4.疗效评定

所有患者化疗2周期后评价疗效。

神经毒性反应分级参照奥沙利铂Levi专用感觉神经毒性分级标准自行拟定：

0级：

无；1级：

肢端麻木酸痛、感觉异常、关节疼痛等，3天内可完全消退；2级：

肢端麻木酸痛、感觉异常、关节疼痛等，5天内可完全消退；3级：

肢端麻木酸痛、感觉异常、关节疼痛等，5天内不能完全消失；4级：

肢端麻木酸痛、感觉异常、关节疼痛等，伴有功能障碍。

神经生长因子（NGF）的测定：

每周期化疗前一天、化疗第九天，分别取静脉血2～3ml，常温凝固后离心分离血清，-20℃保存待测。

所有标本应用双抗体夹心ABC-ELISA法检测血清中的NGF含量。

5.统计方法：

统计分析采用SAS9.1.3软件编程分析。

所有假设检验采用双侧检验（two-sidetest）。

取α=0.05。

P≤0.05者，认为有统计学意义。

所有可信区间的可信度均取95%。

对两组资料，计量资料采用t检验，等级资料采用Wilcoxon检验，分类资料采用χ2检验或精确概率法。

4、现有的工作条件和基础。

1.承担单位开展本研究的优势

（1）申请者所在的常熟市中医院中西医结合肿瘤科为常熟市特色科室，额定床位30张，年可收治各类肿瘤病人约600人次，有着丰富的病例来源。

（2）申请者所在单位与上海肿瘤医院等肿瘤治疗权威单位有密切合作关系，并有长期从事肿瘤临床科研的专家指导，为课题的实施提供了良好的技术保障。

（3）本课题组成员由本医院临床和检验科室高、中级人员组成，本课题相关实验指标的检测技术熟练，能满足本项目实验研究要求。

2.已有的工作基础

（1）课题主要负责人长期从事各种肿瘤的临床诊治工作和相关实验研究多年，临床经验丰富，理论知识扎实。

（2）我科严格把握TP方案的化疗适应症，对于TP方案化疗所产生的神经毒副反应，我科已采用此方法治疗数例，效果较明显。

5、项目研究成果及效益

在肿瘤的内科治疗中，化疗占有重要的地位。

TP方案作为新一代化疗方案，其对很多肿瘤的疗效显著，应用范围也更广。

而随着对肿瘤病人生活质量的日益重视，TP方案所产生的毒副反应也将会得到越来越多的关注。

TP方案的神经毒性将会成为药物用量的限制性毒性，故若能够解决这个问题，我院的肿瘤病人化疗人数预计将有较大的增长。

本课题采用的治疗方法，突出了中西医结合治疗肿瘤的优势，发扬了中医治法的特点，体现了中医诊疗思路，对提高肿瘤病人生活质量及专科影响具有重大的意义。

6、计划进度

2010.03-2010.05查阅资料

2010.06-2011.06病例收集、化验检查、评分统计

2011.07-2011.08统计分析资料

2011.08-2011.09课题鉴定、发表文章

七、项目主要研究人员

单位

姓名

性别

年龄

专业

职务（职称）

在本项目中的主要工作

常熟市中医院

常熟市中医院

常熟市中医院

常熟市中医院

常熟市中医院

常熟市中医院

何炜

刘明

朱巍

杨利军

何赟

邓正泊

男

女

男

男

男

男

27

肿瘤

肿瘤

肿瘤

肿瘤

肿瘤

检验

副主任医师

副主任医师

主治医师

主治医师

住院医师

主管技师

课题策划

课题策划

病例收集

病例收集

统计分析

病例化验

八、经费预算

项目预计总经费万元，其中向市科技局申请经费万元。

经费单位：

万元

经费投入预算

经费支出预算

来源

预算数

科目

预算数

市拨款

设备购置费

部门拨款

能源材料费

银行贷款

试验外协费

单位自筹

资料、印刷费

其他

租赁费

差旅费

鉴定、验收费

管理费

其他费用（临床）

合计

合计

备注

注：

①主要（大中型）仪器设备清单另附。

②其他须说明的事项，请在备注栏中注明。

九、参加（协作）单位的意见（要盖章）及具体分工。

十、本单位学术委员会或总师办意见。

单位意见、盖章

年月日

十一、单位主管部门意见、盖章

年月日