乳膏剂清洁验证方案.docx

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乳膏剂清洁验证方案

文件名称：

乳膏剂清洁验证方案

文件编号：

起草

部门：

审核

部门：

起草人：

审核人：

日期：

日期：

批准

部门：

版次

第2版

批准人：

颁发部门

生产部

日期：

实施日期

年月日

分发至

修订情况

[变更记载及原因]

版本号

实施日期

变更原因、依据及变更内容

根据2010版GMP实施条例新增

目录

1.概述4

1.1目的4

1.2范围4

1.3职责4

1.3.1质量管理部4

1.3.2质量授权人4

1.3.3制剂部4

1.3.4生产部5

1.3.5设备动力部5

1.3.6行政人事部5

1.3.7物控部5

1.3.8确认与验证领导小组5

1.4验证安排及时间进度5

1.5系统描述6

1.6设备参数6

1.7清洁方法6

1.7.1设备的清洁方法6

1.7.2设备清洁操作规程6

2.风险评估6

2.1风险评估表6

2.2最差条件分析9

2.2.1产品共用设备情况9

2.2.2参照产品及检测对象的选择9

2.2.3取样位置分析9

3.验证参数的选择和确定9

3.1生产结束至开始清洁的时间间隔（待清洁放置时间）9

3.2批量和日用剂量9

3.3验证连续次数9

3.4化学残留量的可接受标准9

3.4.1化学残留量限度建立的原则9

3.4.2化学残留量可接受标准的确定10

3.5目测检查可接受标准10

3.6微生物限度可接受标准10

4.取样10

4.1取样方案10

4.2取样规程10

4.2.1棉签擦拭法10

4.2.2均质头最终淋洗水取样11

4.2.3灌装阀最终冲洗水取样11

5.检测11

5.1目测检查11

5.2XXX残留量检测11

5.3微生物检测11

6.清洁有效期的验证11

6.2确认方法11

7.化学残留取样回收因子的测定12

7.1目的12

7.2测定方法12

8.验证实施前的确认12

8.1文件确认12

8.1.1目的12

8.1.2可接受标准12

8.1.3确认记录12

8.2培训确认12

8.2.1目的12

8.2.2可接受标准12

8.2.3确认记录12

8.3仪器、仪表确认13

8.3.1目的13

8.3.2可接受标准13

8.3.3确认记录13

9.验证实施13

10.验证结论判定13

11.再验证13

12.偏差目录13

13.变更控制、13

13.人员签名13

13.1目的13

13.2可接受标准13

13.3确认记录14

附件1文件确认记录15

附件2培训确认记录16

附件3仪器、仪表确认记录17

附件4回收因子测定记录18

附件5清洁验证取样记录19

附件6清洁验证检测记录20

附件7清洁有效期验证取样记录21

附件8清洁有效期验证检测记录22

附件9偏差目录23

附件10人员签名列表24

1.概述

1.1目的

按照公司确认与验证领导小组和GMP要求根据GMP的要求，在乳膏制剂生产结束后，要对生产设备及操作间进行彻底清洁，以避免造成不同批号或不同品种产品之间的污染和交叉污染。

根据各生产设备的相应标准操作规程，进行风险分析，选出最坏情况产品。

为了验证清洁方法的稳定性与可靠性，对所选的最坏产品进行三次清洁验证。

每批产品生产结束后，对所有在生产中使用的生产设备及容器具进行清洁，清洁后取样检测化学残留及微生物残留，要求残留量低于设定的残留限度要求，从而证明经批准的清洁规程可以始终有效清洁设备，防止可能发生的污染和交叉污染，持续满足生产要求。

1.2范围

本方案适用于乳膏剂车间设备的清洁验证，并按方案中规定的范围实施验证项目。

1.3职责

1.3.1质量管理部

组织确认与验证方案、报告、结果的会审、会签，对确认与验证全规程实施监督，负责确认与验证的协调工作，保证确认与验证实施过程严格执行确认与验证方案的规定；负责建立确认与验证档案，归档确认与验证资料；组织做好确认与验证过程的取样、检测和报告工作，并年起草有关检验标准操作规程

1.3.2质量授权人

参与对确认与验证方案的程度和范围进行风险评估。

，参与确认与验证的协调工作——参与制定确认与验证方案，参与确认与验证的实施。

1.3.3制剂部

负责起草确认与验证方案，设备所在操作间的清洁处理，保证安装环境、运行环境符合要求；负责协同设备动力部实施确认与验证方案；起草设备清洁标准操作规程；配合做好确认与验证的各项工作，参与确认与验证方案的审核。

1.3.4生产部

参与会签确认与验证方案、报告，并收集汇总分析相关性的确认与验证记录。

1.3.5设备动力部

参加确认与验证方案、报告的会签；负责设备的安装、调试以及仪表的校正，，负责收集验证记录；建立设备档案；组织机修车间起草设备操作、维护保养的标准操作规程。

1.3.6行政人事部

负责组织实施培训，并做好培训记录的存档

1.3.7物控部

为确认与验证过程提供物资支持

1.3.8确认与验证领导小组

小组成员

所属部门

组长

质理管理部

副组长

质量授权人

组员

生产部

组员

制剂部

组员

制剂部

组员

制剂部

组员

制剂部

组员

设备动力部

组员

行政人事部

组员

物控部

组员

质理管理部：

QA

组员

质理管理部：

QA

组员

质理管理部：

QA

组员

质理管理部

组员

质理管理部

组员

质理管理部

1.4验证安排及时间进度

验内容

时间安排

人员培训

验证实施

验证报告

1.5系统描述

公司乳膏剂车间仅生产1%和3%XXX乳膏，生产设备相同，均由真空乳化搅拌机、铝管灌装封尾机组成。

真空乳化机用于乳膏的配制；铝管灌装封尾机用于膏体的灌装和封尾。

两种设备接触药品部位均是光滑不锈钢材质。

真空乳化机由三个夹套锅组成，内表光滑易清洁，采用在线清洁，自动灌装封尾机加料斗、灌装阀、注料管嘴为接触物料部位，采用拆洗方式进行清洁，折（封）尾等其它部位采用在线清洁。

上述所有设备接触物料部位材质全为316L不锈钠，清洁方法均采用在线清洁和拆洗相结合，使用相同的清洁剂。

同时这些设备服务于同一产品的不同生产阶段，任一设备清洁后前一产品的残留将在后一产品中累积影响。

因此，特将上述设备归为一组，对各清洁程序的清洁效果进行考察和验证，以保证清洁程序的有效性。

1.6设备参数

设备型号名称编号

所处房间

主要特性

制造厂家

KRGRS-300真空乳化搅拌机

Z-2-004

三个光滑内表反应锅组成，生产能力100Kg/批。

温州科瑞机械有限公司

KRGFJ-60铝管灌装封尾机

Z-2-003

加料斗、装装阀、下料管嘴全不锈钢材质，可拆洗。

40-60支/分。

温州科瑞机械有限公司

1.7清洁方法

1.7.1设备的清洁方法

在XXX乳膏生产结束设备待清洁放置1小时后，操作人员按相应的清洁标准操作程序执行清洁。

1.7.2设备清洁操作规程

清洁操作规程清单

序号

名称

编号

1

KRGRS-300真空乳化搅拌机清洁、消毒标准操作规程

SB/SQ/SOP/02001

2

KRGFJ-60铝管灌装封尾机清洁与消毒标准操作规程

SB/SQ/SOP/02101

2.风险评估

2.1风险评估表

FMEA分析评估表

风险

影响

严重程度（S）

发生的可能性（P）

风险等级

不可探测性（D）

风险优先级别

实施措施

人员清洁操作失败

XXX残留超标

高

中

高

高

高

加强培训，清洁后由QA检查确认

人员取样失败

不能得到准确的检测结果

高

中

高

高

高

加强培训，在文件及方案中明确需在最难清洁部位取样

产品活性成分残留量超标

混淆、污染

高

中

高

高

高

加强培训、规范标准操作规程

合理选择恰当的清洁剂

难于清洁的辅料残留量超标

混淆、污染

高

中

高

高

高

清洁剂残留量超标

污染

中

中

中

高

高

合理选择专属性强、低残留的清洁剂。

车间净度超标导致清洁的可能失败

污染

高

低

中

高

高

加强HVAC、水或者压缩空气等维护保养和定期检测工作，验证前予以确认

水的污染导致清洁的可能失败

污染

高

低

中

高

高

在清洁后放置过程中设备被污染

污染

高

中

高

高

高

通过清洁验证确认清洁后存放时间

取样错误

不能得到准确的检测结果

高

中

高

中

高

取样点进行规定，并编号、对取样方法进行验证

检测人员对检测方法不熟悉

不能得到准确的检测结果

高

中

高

中

高

对参加人员进行培训

检测方法不适宜

不能得到准确的检测结果

高

中

高

高

高

需采用经验证的残留量检验方法进行检验，并保持持续的验证状态、

2.2最差条件分析

2.2.1产品共用设备情况

设备或器具名称

数量

型号

和药品接触面积

真空乳化搅拌机

1

KRGRS-300

27000cm2

铝管灌装封尾机

1

KRGFJ-60

3000cm2

不锈钢桶

2

14306cm2

不锈钢勺和铲

800cm2

和药品接触总面积

59412cm2

2.2.2参照产品及检测对象的选择

因本车间只生产XXX乳膏，XXX不溶解于水故选择XXX（1%）为参照产品，选择XXX为检测对象。

2.2.3取样位置分析

设备或器具名称

编号

取样位置

选择原因

真空乳化搅拌机

A1

均质头

较难清洗

A2

搅拌桨

清洗时搅拌桨的转动使得清洗水呈漩涡状、靠近搅拌桨轴心处的桨叶接触水的机会少

铝管灌装封尾机

B1

料斗底部内壁的边缘

较狭窄、不易清洗

B1

灌装阀

较难清洗

其他不锈钢器具

表面光滑、无死角、无难清洗部位，不设取样位置

3.验证参数的选择和确定

3.1生产结束至开始清洁的时间间隔（待清洁放置时间）

设备在沾污了药膏之后，如果没有及时清洁，随着时间的延长，药膏将干燥、变硬，不利于清洁，药膏中微生物数量也将随着放置时间的延长而繁殖增加。

根据最差条件选择原则，本次验证时应在清洁程序规定的最长放置时间1小时后开始清洁，完成清洁后取样检测验证。

如果验证证明清洁是有效的，据此推断在1小时内的待清洁放置时间内进行同样的清洁操作后，清洁效果也是同样可靠的。

3.2批量和日用剂量

XXX乳膏（1%）的批量为100kg、最小单剂量MSD=1g×1%＝10mg，最大日用量MDD＝1g×1%×3＝30mg，按一次使用1g计算。

3.3验证连续次数

连续生产三批，每批清洁后按本方案进行验证，共验证三个连续生产的清洁循环。

3.4化学残留量的可接受标准

3.4.1化学残留量限度建立的原则

目前可接受的最常用三个标准是：

一、10ppm限度标准，即在另一个产品中出现时不得过10ppm/kg

二、生物活性（剂量）限度标准，即在其随后产品的极限日剂量中的量，应不得超过其正常治疗量的0.1%，即最低日治疗量的1/1000

三、目视清洁标准，即不得有可见的残留物，该法是限度的补充，如果清洁度不合格，即判断清洁不合格。

3.4.2化学残留量可接受标准的确定

依据三个标准分别计算最大允许残留MACO，计算如下：

一、10ppm限度标准

MACO＝10mg/kg

二、生物活性（剂量）限度标准

MACO（mg/kg）=（MSD×1000000）/（MDD×1000），1000为安全系数，1000000为mg与kg换算因子，MACO单位为

MACO=（10×1000000）/（30×1000）=333.33mg/kg

选择以上计算结果中最小值，则最终最大允许残留MACO为10mg/kg

则表面残留量限度（mg/25cm2）=（MACO×批量×25）/和药品接触总面积

＝10×100×25/59412

＝0.42mg/25cm2

得化学残留量的可接受标准为＜0.42mg/25cm2或＜0.42mg/25ml

为了安全起见，需将实际测得的样品残留量测定值用回收因子进行修正、修正后的值如均小于限度标准，则判定清洁效果合格，修正值＝测定值×回收因子。

3.5目测检查可接受标准

目测设备上无粉尘、残留物；净手触摸无无油污、油腻感。

3.6微生物限度可接受标准

参照D级洁净区表面微生物限度标准，确定清洁后可接受的微生物限度为≤50cfu/25cm2或≤50cfu/ml

4.取样

4.1取样方案

设备

编号

取样位置

取样方式

取样量

检测项目

真空乳化搅拌机

A1

均质头

最终淋洗水

25ml

化学残留、微生物

A2

搅拌桨

棉签擦拭法

25cm2×2棉签

化学残留、微生物

铝管灌装封尾机

B1

料斗

底部内壁的边缘

棉签擦拭法

25cm2×2棉签

化学残留、微生物

B1

灌装阀

最终冲洗水

25ml

化学残留、微生物

4.2取样规程

4.2.1棉签擦拭法

①计算所要擦拭表面的表面积为25cm2。

②用95%乙醇溶液润湿已灭菌棉签，并将其靠在溶剂瓶上压以出去多余的溶剂。

③将棉签头按在取样表面上，用力使其稍弯曲，平稳而缓慢的擦拭取样表面。

在向前移动的同时将其从一边移到另一边。

擦拭过程应覆盖整个表面。

翻转棉签，让棉签的另一面也进行擦拭。

但与前次擦拭移动方向垂直，见下图。

④擦拭完成后，将棉签放入试管，并用盖旋紧密封，密封送检作为化学残留检测样共两支棉签，另取2支已灭菌棉签，同法擦拭后将棉签放入试管，并用盖旋紧密封密封送检作为微生物样，取样后注明取样日期、取样位置号、样品名称及取样目的，并填写附加5清洁验证取样记录。

4.2.2均质头最终淋洗水取样

取最终淋洗纯化水各25ml，密封送检作为化学残留检测样和微生物，取样后注明取样日期、取样位置号、样品名称及取样目的，并填写附加5清洁验证取样记录。

4.2.3灌装阀最终冲洗水取样

设备清洁安装后，加入纯化水500ml冲淋，从注料嘴位置取最终冲洗水样各25ml，密封送检作为化学残留检测样和微生物样，取样后注明取样日期、取样位置号、样品名称及取样目的，并填写附加5清洁验证取样记录。

5.检测

5.1目测检查

在完成清洁后，直接目检设备内表面，填写附件6清洁验证检测记录。

5.2XXX残留量检测

按≤XXXXX标准操作≥，编号：

进行检测，填写附件6清洁验证检测记录。

5.3微生物检测

按≤XXXXX标准操作≥，编号：

进行检测，填写附件6清洁验证检测记录。

6.清洁有效期的验证

6.1目的

证明在清洁有效期制定的合理性

6.2确认方法

在清洁验证过程中的第三批清洁后，放置24小时、48小时、72小时分别检测微生物限度，参照4.2.1的方法每次在搅拌桨和料斗底部内壁的边缘不同位置上用棉签取两个样后（同步填写附件7清洁有效期确认取样记录），按5.3项的方法进行检测，填写附件8清洁有效期检测记录。

7.化学残留取样回收因子的测定

7.1目的

证明化学残留取样方法的适宜性。

7.2测定方法

精密称取50mgXXX溶解于10ml95%乙醇中，吸取1ml使其均匀分布于25cm2的不锈钢板上，自然干燥后，按4.2.1项方法取样，按5.2项进行检测，按公式：

RF（回收因子）＝残留量的实际值/残留量的测量值，计算回收因子。

在验证前重复三次试验，取平均值，填写附件4回收因子测定记录，回收因子应≤2。

8.验证实施前的确认

8.1文件确认

8.1.1目的

确认本方案、清洁标准操作规程、分析方法验证、风险评估、取样方法、校准计划等文件是否具备，并按规定存放。

8.1.2可接受标准

文件

可接受标准

本清洁验证案

已批准

清洁标准操作规程

已批准

分析方法验证

有批准的方案且完成

风险分析

已完成

校准计划

需要校准的项目已加入企业校准计划中，并被批准

取样方法

已批准

8.1.3确认记录

填写附件1文件确认记录，并在偏差报告中记录在确认中所发生的偏差。

8.2培训确认

8.2.1目的

确认本方案、清洁标准操作规程、分析方法、取样方法等相关人员的培训已经完成。

8.2.2可接受标准

相关人员已得到合适的培训，人员培训记录必须存在

8.2.3确认记录

填写附件2培训确认记录，并在偏差报告中记录在确认中所发生的偏差。

8.3仪器、仪表确认

8.3.1目的

确认所用仪器、仪表已校准并有校准标签。

8.3.2可接受标准

所用仪器、仪表已经得到校准，并在校准有效期内，校准证书可用。

8.3.3确认记录

填写附件3仪器、仪表确认记录，并在偏差报告中记录在确认中所发生的偏差。

9.验证实施

在XXX乳膏生产结束设备待清洁放置1小时后，操作人员按清洁标准操作程序执行清洁，记录清洁过程。

清洁结束后，按取样计划取样、检测。

10.验证结论判定

通过上述验证和数据分析，当验证设备的所有样品的目检、化学残留物、微生物限度均在可接受限度标准内时，判定该次清洁效果合格，当连续三个清洁循环的清洁效果均合格时，判定本组设备的清洁验证结果合格，说明制定的清洁程序可靠，作出结论，提交验证报告。

11.再验证

对已经验证合格的设备或容器，若出现以下情况需要再验证

1、定期2年后验证

2、清洁规程修改

3、品种改变或新增品种

12.偏差目录

附件9是一总结性的偏差记录表，每一偏差对一相应编号，分类并作调查，把详细情况记录在偏差调查表中。

13.变更控制、

任何变更需要按变更控制管理规程执行。

13.人员签名

13.1目的

记录所有参与实施本方案的人员

13.2可接受标准

所有参与实施本方案人员（姓名、签名和部门）已记录

13.3确认记录

填写附加10人员签名列表，并在偏差报告中记录在确认中所发生的偏差

附件1文件确认记录

文件

可接受标准

文件确认

存放地点

检查结果

文件

可接受标准

本清洁验证案

已批准

清洁标准操作规程

已批准

分析方法验证

有批准的方案且完成

风险分析

已完成

校准计划

需要校准的项目已加入企业校准计划中，并被批准

取样方法

已批准

检查

日期

复核

日期

评价

评价

日期

附件2培训确认记录

序号

培训内容

授课人

被培训人

培训记录

存放处

1

本清洁验证案

2

清洁标准操作规程

3

分析方法验证

4

风险分析

5

取样方法

检查

日期

复核

日期

评价

评价

日期

附件3仪器、仪表确认记录

仪器、仪表名称

型号

校准证书存放处

.校准

校准日期

有效期至

检查

日期

复核

日期

评价

评价

日期

附件4回收因子测定记录

序号

残留量的实际值

残留量的测量值

RF（回收因子）＝

残留量的实际值/残留量的测量值

测定人

1

2

3

平均值

所用仪器等列表

名称

编号

检查

日期

复核

日期

评价

评价

日期

附件5清洁验证取样记录

生产品种：

批号：

日期：

设备

取样位置编号

取样

位置

取样

方式

取样量

样品编号

检测

用途

取样人

真空乳化搅拌机

A1

均质头

最终淋洗水

25ml

A1-1

化学残留

A1-2

微生物

A2

搅拌桨

棉签擦拭法

25cm2×2棉签

A2-1

化学残留

A2-2

化学残留

A2-3

微生物

A2-4

微生物

铝管灌装封尾机

B1

料斗底部内壁的边缘

棉签擦拭法

25cm2×2棉签

B1-1

化学残留

B1-2

化学残留

B1-3

微生物

B1-4

微生物

B1

灌装阀

最终冲洗水

25ml

B2-1

化学残留

B2-2

微生物

检查

日期

复核

日期

评价

评价

日期

附件6清洁验证检测记录

生产品种：

批号：

日期：

化学残留及微生物检测

设备

取样位置编号

取样

位置

样品编号

检测项目

限度

检测值

修正值

RF=

结果

检

测人

真空乳化搅拌机

A1

均质头

A1-1

化学残留

＜0.42mg/25ml

A1-2

微生物

≤50cfu/ml

A2

搅拌桨

A2-1

化学残留

＜0.42mg/25cm2

A2-2

化学残留

＜0.42mg/25cm2

A2-3

微生物

≤50cfu/25cm2

A2-4

微生物

≤50cfu/25cm2

铝管灌装封尾机

B1

料斗底部内壁的边缘

B1-1

化学残留

＜0.42mg/25cm2

B1-2

化学残留

＜0.42mg/25cm2

B1-3

微生物

≤50cfu/25cm2

B1-4

微生物

≤50cfu/25cm2

B1

灌装阀

B2-1

化学残留

＜0.42mg/25ml