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抗生素骨水泥的研究现状
抗生素骨水泥的研究现状
【关键词】抗生素骨水泥研究现状
自上世纪50年代末Charnley等人将人工关节置换技术率先引入关节疾病的医治领域以来,通过快要50年的研究和进展,人工关节置换理论日臻完善,置换技术日臻成熟,与其它传统关节疾病医治手腕相较人工关节置换术的应用能够迅速减缓疼痛,显著改善病废关节功能,提高患者生活质量,减少住院费用缩短住院时刻等诸多优势,迅速受到整形外科医生的重视和众多蒙受严峻关节病患折磨患者的欢迎。
目前,现代人工关节技术已经成为全身大关节疾病终极医治的最正确技术手腕,活着界范围内取得普遍的应用和推行。
当前以人工全髋关节和人工全膝关节置换术为代表的关节置换手术,每一年开展的手术例数都在大幅度增加。
依照美国整形外科医生学会统计[1]:
2003年美国第一次全髋置换22万例,比1996年增加38%,而且这一数字在2030年将达到万例,(其中包括97000例需要翻修的),2003年第一次全膝置换万例。
因此能够预期,伴随世界老龄化人口的不断增加,人们对生活质量要求的日趋提高,医疗保险体制的持续完善,人工关节置换手术的绝对数量还会在相当长的时刻内迅速增加。
在人工关节置换术取得庞大成功的同时,它的并发症所带来的诸多问题也引发了整形外科医生的重视。
术后感染,假体松动,骨折,脱位等,在以上的诸多并发症中,术后假体周围感染仍然是一个可能致使灾难性结局的严峻问题。
尽管目前通过骨水泥技术的提高,手术室层流技术的应用和空气隔离的采纳,关节置换术后感染的发生率已经由Charnley年代的10%下降至目前的1%~2%[2],但有鉴于关节感染一旦发生,不但有可能致使假体置换手术失败,也必将增加患者住院时刻,医治费用及关节功能受损等,不但给患者带来庞大的精神和经济压力,同时也是困扰着临床外科医生的一个重要缘故。
因此最大限度的降低和有效操纵人工关节置换术后的感染发生,一直是人工关节领域的重要研究课题。
自从1970年Buchholz、Engelbrecht等第一次将抗生素骨水泥尝试应用于操纵关节感染以来,人们开始熟悉这种局部给药系统的优势,并普遍应用于预防和医治骨科相关感染,尤其是关于假体周围感染的医治取得专门好的成效。
随着抗生素工业的进展,新的生物材料的发明及假体周围致病菌耐药性的转变,此刻人们把更多的抗生素加入骨水泥。
但这些抗生素骨水泥的有效性,平安性和对骨水泥自身理化性质的阻碍都是值得关注的问题。
本文就抗生素骨水泥的研究现状作一综述。
1抗生素选择
操纵关节局部的感染,首要问题是选择合理的抗生素。
目前见诸报导的加入骨水泥的抗生素包括庆大霉素,妥布霉素,万古霉素等。
考虑到关节局部用药的高浓度性,和骨水泥和单体发生化学反映进程中的产热对抗生素可能产生的阻碍等特殊性,理想的抗生素应该尽可能的符合以下各项要求[3]:
抗菌谱广,平安性,热稳固性,水溶性及低过敏性等。
但目前尚未一种抗生素能完全知足上述要求:
庆大霉素,妥布霉素因抗菌谱广、耐热稳固性好、吸收迅速最先应用。
但最近几年来由于其耐药菌的增多,人们开始尝试其他的抗生素如万古霉素,尽管具有较强的抗菌能力和较宽的抗菌谱,但它的热稳固性还不能确认[4]。
为了弥补一种抗生素的上述不足,把2种具有互补性的抗生素同时和骨水泥混合,不失为一种解决方法。
如Neut的研究中,庆大霉素骨水泥中别离加入夫西地酸,克林霉素,能够大大提高其抗菌性能,而且加入夫西地酸能够抗击耐庆大霉素菌株[5]。
有实验证明万古霉素骨水泥中添加另一种抗生素(例如妥布霉素,亚胺培南)能够增加总的释放量[6,7]。
2增加抗生素释放浓度的方法
抗生素骨水泥作为占位器利用于关节感染后Ⅱ期翻修前,被证明是目前能够在感染关节局部释放有效浓度抗生素的要紧的也是唯一有效的方式。
毫无疑问,抗生素从骨水泥中持续释放并在局部形成较高的药物浓度是其有效操纵感染的前提。
一样来讲,抗生素骨水泥中的抗生素含量越多,释放越多。
这一方面是因为抗生素绝对浓度的增加致使的必然结果,如Drognitz等[8]以为骨水泥中抗生素的释放可能是通过浓度梯度的弥散作用,释放浓度随时刻慢慢降低,故抗生素的含量越高,抗生素越容易释放,另一方面,因为抗生素要紧从骨水泥占位器的表面、裂痕和间隙释放。
有实验报导,尽管大多数抗生素释放发生在最初的9周时刻里,但如果是能够有效增加占位器的孔隙,在9周后仍然能够见到抗生素的不断释放。
目前,关于不同抗生素骨水泥中不同的抗生素释放率和此种骨水泥的不同孔隙率紧密相关以被愈来愈多的实验证明[9~11]。
基于此,此刻人们开始寻觅在抗生素骨水泥中加入能够增加孔隙率的添加剂,以期达到最终增加抗生素释放的目的,并已经取得了必然的功效。
如Virto[12]的研究证明,在骨水泥中加入乳糖,能够大幅度增加庆大霉素的释放浓度,能够达到市售抗生素骨水泥CMW1释放庆大霉素浓度的四倍以上。
在Mclaren的实验中,利用了sucrose、xylitol、rythritol3种可溶性微粒子添加剂,证明了可溶性微粒子能增加骨水泥的渗透性及最终的释放率,而且微粒子的可溶性高低和孔隙率的形成和释放率无关[13]。
有研究[14]证明木糖醇和甘氨酸加XPMMA后均能够增加达托霉素的释放率,加入木糖醇后使达托霉素释放率增加倍,而甘氨酸为倍。
除在抗生素骨水泥中加入添加剂外,人们还发觉了一些其他可能增加抗生素释放的方式。
如yan的研究结果说明:
持续低频超声体外条件下10%100mW/cm2超声组和10%300mW/cm2超声组在浸泡24h后的药物释放别离较10%对照组增加%、%,5%100mW/cm2超声组和5%300mW/cm2超声组别离较5%对照组增加%、%。
超声强度和药物载荷均显著增加骨水泥中万古霉素的释放。
体内条件下超声组药物释放量在术后一、5d别离较对照组高%、%[15]。
3关节局部释放抗生素的有效性和平安性
目前诸多关于抗生素骨水泥的研究结果都证明了关节局部释放抗生素的有效性。
Heybeli等将先锋V别离混合海藻酸钠,硫酸钙+生物玻璃,硫酸钙+羟基磷灰石及硫酸钙四种不同的材料医治兔子骨髓炎,最长检测30d后的血药浓度,所测浓度均高于最小抑菌浓度[16]。
Shirtliff等[17]用羟基磷灰石载万古霉素医治兔胫骨骨髓炎,治愈率达%,而载万古霉素聚甲酸丙烯酸甲酯水泥珠的治愈率为70%。
系统静脉给药治愈率低于50%。
CPC与PMMA相较具有温和固化,优良的生物相容性,可降解性等优势。
但在人工关节术后感染翻修术中可否代替PMMA还需要进行大量的研究。
由于在骨水泥中加入抗生素制成的占位器植入体内后,在关节局部释放抗生素的时刻可达数月之久[18],因此,在考虑抗生素关节局部释放显示出高浓度,可持续,有效性的诸多优势的同时,人们也同时关注局部抗生素的高浓度释放,是不是会引发局部和全身的毒副作用。
目前关于抗生素骨水泥毒副作用的研究,多利用抗生素骨水泥与静脉给药的血清浓度进行比较的方式完成。
例如在一药代动力学实验中[19],10例患者利用%的万古霉素骨水泥固定假体,血中浓度<3μg/ml,仅为中毒剂量的1/30,10d后尿液中未检出万古霉素。
而在另一项实验中搜集10名患者术后72h血尿及引流液进行分析,引流液1h浓度103μg/L,40h后降为μg/L;血清最大值3h浓度μg/L,40h降为μg/L;尿中12hμg/L,20hμg/L[20]。
尽管证明全身毒性反映的证据并非多,但仍是发觉了过敏反映的案例。
Richtel等[21]报导1例因植入庆大霉素骨水泥的患者发生Ⅳ型超敏反映。
同时,关于局部毒性反映的可能性也应该引发作者的注意。
尽管临床上尚未关于成骨细胞受阻碍的研究结果,但在利用高剂量抗生素骨水泥的情形下,有时局部浓度能够达到2mg/ml[22],而如此高浓度的局部抗生素释放究竟是不是会带来对关节周围组织的有害阻碍还不得而知。
有研究[23]证明以后自人松质骨的成骨细胞暴露于0μg/ml~1mg/ml的庆大霉素液体中4d,>mg/ml中碱性磷酸酶减少,>mg/ml时DNA的总数减少。
另一项研究中比较头孢唑啉与万古霉素对成骨细胞的阻碍,证明万古霉素<1mg/ml对成骨细胞复制无阻碍,达到10mg/ml致使细胞死亡;头孢唑啉<mg/ml时无阻碍,>mg/ml时阻碍细胞复制,10mg/ml时致使细胞死亡[24]。
说明万古霉素与头孢唑啉或氨基糖甙类比较对成骨细胞毒力较小。
总的来看,抗生素骨水泥的全身和局部毒副作用如何,仍有待于更有说服力的研究证明。
因此幸免关节局部生素骨水泥的太高积聚不失为谨慎而又明智的做法。
有作者以为高浓度的抗生素骨水泥占位器的抗菌成效与静脉利用抗生素相近,抗生素与骨水泥按1∶10比例制做的骨水泥占位器,能在几个月内释放达到医治水平的抗生素,而且没有发生与此有关的不良反映[25]。
综合当前的研究结果,每40g骨水泥中加入~g抗生素,尽管有效,但有致使耐药菌株显现的风险[26];Penner等[27]的研究以为,每40g骨水泥中加入至少g抗生素,是有效释放动力学和在局部持续释放有医治作用的抗生素浓度所必需的;而每40g骨水泥中加入8g抗生素制成的骨水泥珠链或占位器,在临床上已被证明是平安的[25];但国内周勇刚等[28]证明:
在40g骨水泥加入抗生素超过4g后,骨水泥的黏度明显降低,骨水泥成团困难,不能制成稳固牢固的占位器,因此推荐骨水泥中抗生素的应用不超过4g。
而Ⅱ期假体植入时骨水泥中抗生素的剂量因该操纵在1~2g[26]。
4抗生素骨水泥的临床应用
抗生素骨水泥作为占位器应用于临床人工关节术后感染的病例,已经取得了显著的成效。
它不但具有咱们提及的能够有效操纵关节局部感染的最大优势,而且,临时占位器的利用,还能够维持关节周围软组织张力,减少瘢痕形成。
关节型占位器较之以前利用的非关节型占位起,更是能够明显改善关节功能,减少Ⅱ期翻修时出血量,缩短翻修手术时刻短,使手术的操作加倍容易。
Liu等[29]为60例患有类风湿关节炎的患者进行全膝置换时利用抗生素骨水泥,感染率为零。
而在另一项未利用抗生素骨水泥的研究[30]中Creighton报告70位有类风湿关节炎的患者全髋关节置换术后随访10年,深部感染率为3%。
在一项前瞻性研究中报导340例全膝置换患者178例利用头孢夫新骨水泥固定,162例利用一般骨水泥,结果显示利用抗生素骨水泥的感染率为零,而对照组为%,而且所有感染的患者均患有糖尿病[31]。
在不归并高感染因素存在的第一次置换中利用抗生素骨水泥与静脉利用抗生素成效无明显区别。
Cabrita等[32]医治68例人工髋关节置换术后感染的患者,38例Ⅱ期置换间期利用抗生素骨水泥距离,30例未利用,经长期随访2~年(平均4年)抗生素骨水泥组感染操纵率%,而对照组为%。
HsuYC等[28]人报告28例全膝置换术后感染的医治研究结果,7例利用静止的抗生素骨水泥距离,21例利用据有关节功能的距离,长期随访(最少2年)再感染率别离为1/7(14%),2/21(9%),利用可活动骨水泥距离的患者保留了较好关节的活动度,骨量丢失较少,术后综合评分较高,提高了患者生活质量,减轻了经济负担。
5抗生素骨水泥面临的问题
尽管抗生素骨水泥医治成效专门好,但关于第一次进行关节置换的患者来讲若是利用抗生素骨水泥就要多支付50%的费用[26]。
目前,关于抗生素骨水泥毒副作用的研究还不够深切。
加入多少的抗生素能不损害骨水泥的机械强度?
如何针对不同感染病例选择有效抗生素?
确信抗生素的最适剂量是多少?
如何既能充分表现抗生素操纵感染的能力,又能把对关节局部和全身的可能毒性反映降到最低,在有效性和平安性方面如何达到最正确平稳,这些都是需要尔后着重解决的问题。
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