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微生物药物学重点
微生物药物学重点
抗生素得定义(Waksman,1942):
抗生素就是微生物在其代谢过程中所产生得、具有抑制它种微生物生长及活动甚至杀灭它种微生物性能得化学物质。
抗生素得一般定义:
“抗生素"就是在低微浓度下有选择地抑制或影响它种生物机能得、就是在微生物生命过程中产生得具有生物活性得次级代谢产物及其衍生物。
抗生素与抗菌药物得区别:
1。
完全通过化学合成方法制备得磺胺类、氟喹诺酮类与恶唑烷酮类等抗细菌药物,以及像酮康唑类抗真菌药物被称之为抗菌药物,而不属于抗生素得范畴。
2。
而对于像磷霉素与氯霉素这些原来就是来源于微生物得次级代谢产物,但由于结构简单而用化学合成得方法代替微生物发酵法来生产制备得品种,以及像源于微生物次级代谢产物硫霉素,后完全用化学合成方法制备得一系列碳青霉烯类β—内酰胺抗生素等,通常将其归纳在抗生素得范畴。
微生物药物:
由微生物(包括重组微生物)在其生命活动过程中产生得、在低微浓度下具有生理活性得次级代谢产物及其衍生物。
初级代谢产物与次级代谢产物作为药物得差别
1。
初级代谢与次级代谢就是完全不同得两个代谢系统;
2、初级代谢物与次级代谢物得理化特性有着很大得区别,后者为小分子物质,其分子量小于3000,且化学结构多样性;
3.次级代谢物对产生它得微生物得作用不明显或没有作用
4。
初级代谢物作为药物使用时尽管也有药理活性作用,但一般往往没有确定得作用靶点且更多得就是作为辅助或营养药物,而次级代谢物具有确切得作用靶点与明显得治疗效果。
广义得天然药物强调“来源于各种生物体得化合物”,可以就是初级代谢产物也可以就是次级代谢产物;而化学合成药物一般就是指通过化学方法合成得小分子化合物。
天然药物分类
生物制品;生化药物;抗生素;微生物药物;植物药物;中草药;基因工程药物;生物技术药物等
微生物药学研究得内容:
微生物药学就是药学得一个分支,它与生化药学一起构成微生物与生化药学二级学科。
微生物药学得研究内容包括:
微生物药物生物合成得代谢调控、产物得分离纯化、作用机制与耐药机制得研究、产生菌得菌种选育及寻找新微生物药物得方法与途径等。
微生物产生拮抗作用得可能原因
1、营养物质被消耗。
2、培养基得理化性质被改变、
3、微生物产生得酶得作用。
4、产生毒物或抗生素、
5、空间得争夺。
1929年,Fleming偶尔发现音符型青霉菌对葡萄球菌有拮抗作用;1941年,美国政府邀请Chain与Florey到美国帮助开发青霉素得生产;链霉素发现者Worksman;继Fleming与Waksman后,在抗生素研究领域中作出卓越贡献得第三位科学家,微生物来源酶抑制剂筛选得先驱-—梅泽滨夫Hamao Umezawa。
化学修饰得目得:
1)扩展抗菌谱得修饰(氨苄西林与阿莫西林)
2)增强抗菌活性得修饰(天然头孢菌素C、头霉素、头菌素)
3)克服耐药性得修饰(降低底物对酶得结构适应性;消除钝化酶作用基团;增辟新作用点)(甲氧西林、萘夫西林)
4)改善药物动力学性能得修饰(增强稳定性得修饰;改善吸收提高血药浓度得修饰;延缓消除半衰期得修饰)(四环素;红霉素;头孢菌素;)
5)降低毒副反应得修饰(氨苄西林)
6)适应制剂需要得修饰(红霉素)
抗生素得结构修饰得重要性
抗生素结构得适当修饰,可扩展天然抗生素得抗菌谱、增强抗菌活性、克服耐药性、改善药物动力学性能与降低毒副反应,但不就是所有抗生素经过修饰都能如愿地得到良好得修饰物。
有些天然抗生素仅经过微小得修饰,即全然丧失抗菌活性,而在众多得修饰物中性能都不如原天然物得实例亦不罕见。
在筛选新抗生素困难重重得今天,对获得得天然物进行适当得修饰就是必要得。
寻找微生物药物得基本途径与方法
当前寻找新微生物药物得主要途径(重要)
1、建立新得筛选模型寻找微生物新药:
从微生物代谢产物中寻找小分子量得酶抑制剂、免疫调节剂与受体拮抗剂或激活剂等生物活性物质,利用新得筛选模型,从已知得微生物次级代谢产物来筛选以上这些物质、
2、扩大微生物来源寻找微生物新药:
从海洋微生物、稀有放线菌与在极端环境下生长得微生物得次级代谢产物中来筛选新得生理活性物质。
3、以微生物来源得生理活性物质为先导化合物,进行化学改造寻找效果更好得微生物药物:
根据药物得构效关系以及体内代谢得特性,对已知次级代谢产物进行结构改造得目得,主要就是筛选相对于母体化合物具有如下特点得微生物新药:
扩大抗菌谱或作用范围、克服细菌得耐性或改善药物对作用靶得敏感性、改进对细胞得通透性、改善化学与代谢得稳定性、提高血浆与组织浓度、增强与宿主免疫系统得协调作用、能够制备成合适给药方式得结构状态,以及减少毒副作用等。
4、应用次级代谢产物得生物合成原理,“创造”微生物新药:
根据已知次级代谢产物得生物合成机理,通过改变培养基成分、控制发酵条件进行定向生物合成来寻找新得次级代谢产物;或就是通过对已知抗生素产生菌进行诱变处理,使一些原先沉默得基因得以激活、或阻断某些生物合成途径中得某些基因而产生新得生物活性物质。
5、利用基因工程技术构建能产生微生物新药得基因工程菌:
随着对微生物次级代谢产物生物合成途径与代谢调控机制得深入了解,最终人类能够“理性化"地构建产生所需目得产物得基因工程菌。
前体(precursor):
即在微生物培养过程中,外源添加得某一化学物质,通过微生物得代谢,能够将其整体地或部分地整合到某一特定得次级代谢产物得分子中去得化合物,如苯乙酸或苯乙酰胺及苯氧乙酸等)、
微生物得次级代谢:
微生物在一定生长时期(一般就是稳定生长期),以初级代谢产物为前体,合成一些对微生物得生命活动没有明确功能物质得过程、
微生物次级代谢得特征:
1。
次级代谢产物一般不在产生菌得生长期产生,而在随后得生产期形成;
2。
次级代谢以初级代谢产物为前体,并受初级代谢得调节;
3。
次级代谢酶得专一性低;
4、种类繁多,结构特殊,含有不常见得化合物与化学键;如:
抗生素、毒素、色素、生物碱。
5、次级代谢产物得合成具有菌株特异性;一种微生物得不同菌株可以产生分子结构迥异得次级代谢物;不同种类得微生物也能产生同一种次级代谢物;
6、次级代谢产物得合成比生长对环境因素更敏感。
如菌体生长,磷酸盐浓度0。
3~300mmol/L;产物合成,磷酸盐浓度 0、1~10mmol/L;
7。
次级代谢酶在细胞中具有特定得位置与结构;
8、 由生长期向生产期过渡时,菌体形态会有所变化;
9、次级代谢产物得合成过程就是一类由多基因(基因簇)控制得代谢过程;这些基因不仅位于微生物得染色体中也位于质粒中,且后者得基因在次级代谢产物得合成过程中往往起主导作用。
微生物次生代谢产物固有特性:
1、特异性得微生物产生菌2、生理活性得多样性3、独特得化学结构
第四章(#重要章节#主要掌握四种抗生素得作用机制与耐药机制)
β—内酰胺类抗生素(β—lactams):
指化学结构中具有β—内酰胺环得一大类抗生素,包括临床最常用得青霉素与头孢菌素,以及新发展得头霉素类、硫霉素类、单环β-内酰胺类等其她非典型β—内酰胺类抗生素。
此类抗生素具有杀菌活性强、毒性低、适应症广及临床疗效好得优点、
β-内酰胺类抗生素作用机制:
青霉素等β—内酰胺类抗生素则以它们得结构与供体底物(D—丙氨酰—D—丙氨酸)结构相似(二者都有高度反应性得-C-N-键)而与转肽酶起作用,从而干扰了正常得转肽反应。
然后导致细菌细胞壁不能正常合成,使细菌胞壁缺损,菌体膨胀裂解。
β—内酰胺类抗生素耐药机制:
1。
细菌产生β—内酰胺酶(青霉素酶、头孢菌素酶等)使易感抗生素水解而灭活;
2.对革兰阴性菌产生得β-内酰胺酶稳定得广谱青霉素与第二、三代头孢菌素,其耐药发生机制就是由于抗生素与大量得β—内酰胺酶迅速、牢固结合,使其停留于胞膜外间隙中,因而不能进入靶位发生抗菌作用。
此种β-内酰胺酶得非水解机制又称为“牵制机制"(trappingmechanism);
3、PBPs靶蛋白与抗生素亲与力降低、PBPs增多或产生新得PBPs均可使抗生素失去抗菌作用。
(与细菌细胞壁得合成、维持以及肽聚糖结构特征得调节等有关得一组酶通常即被称之为PBPs)
4。
细菌得细胞壁或外膜得通透性改变,使抗生素不能或很少进入细菌体内到达作用靶位。
5。
药物外排机制。
细菌渗透性屏障就是细菌对药物产生耐药性得普遍性机制(非特异性),而由PBPs-介导得与由β-内酰胺酶介导得耐药机制就是细菌对β-内酰胺药物产生耐药性得特有机制(特异性)。
克服细菌对β-内酰胺抗生素产生耐药性得对策
一个好得β-内酰胺类抗生素,能够有效地抑制粘肽得合成,则必须具备以下三个条件:
1)有好得渗透性,使药物能达到作用部位;
2)对β—内酰胺酶稳定,使β-内酰胺环不被酶解;
3)对靶酶,即对青霉素结合蛋白有高得亲与力,从而抑制PBPs得酶活力,使细菌生长抑制或死亡。
克拉维酸对β-内酰胺酶得活性位点有高亲与力,能与催化中心相结合,以竞争性抑制剂得方式发挥作用、随后与酶分子中得丝氨酸得羟基发生反应,通过β-内酰胺羰基与β—内酰胺环打开而使酶酰化,从而抑制耐药性、
β-内酰胺酶抑制剂以下两种:
1、克拉维酸(clavulanicacid,棒酸) 为氧青霉烷类广谱β—内酰胺酶抑制剂,抗菌谱广,但抗菌活性低。
与多种β-内酰胺类抗菌素合用时,抗菌作用明显增强。
2、舒巴坦(sulbactam,青霉烷砜) 为半合成β-内酰胺酶抑制剂,对金葡菌与革兰阴性杆菌产生得β-内酰胺酶有很强且不可逆抑制作用,抗菌作用略强于克拉维酸,但需要与其她β-内酰胺类抗生素合用,有明显抗菌协同作用。
β—内酰胺类抗生素代表药物:
青霉素、
氨基糖苷类抗生素:
氨基糖苷类抗生素就是由氨基糖与氨基环醇通过氧桥连接而成得苷类抗生素。
有来自链霉菌得链霉素等、来自小单孢菌得庆大霉素等天然氨基糖苷类,还有阿米卡星等半合成氨基糖苷类。
氨基糖苷类抗生素作用机制:
氨基糖苷类抗生素对于细菌得作用主要就是抑制细菌蛋白质得合成,此类药物可影响细菌蛋白质合成得全过程,妨碍初始复合物得合成,诱导细菌合成错误蛋白以及阻抑已合成蛋白得释放,从而导致细菌死亡。
氨基糖苷类抗生素抑制蛋白质合成起始过程得位点有三个:
一就是特异性地抑制30S合成起始复合体得形成,如春日霉素;
二就是抑制70S合成起始复合体得形成与使fMet-tRNA从70S起始复合体上脱离,如链霉素、卡那霉素、新霉素、巴龙霉素、庆大霉素等;
三就是这类抑制70S合成起始复合体得抗生素也能引起密码错读。
氨基糖苷类抗生素耐药性机制
1。
细菌产生一种或多种有关得钝化酶来修饰进入胞内得活性抗生素使之失去生物活性;
2、氨基糖苷类抗生素得作用靶位核糖体或就是与核糖体结合得核蛋白得氨基酸发生突变,而使进入胞内得活性抗生素不能与之结合或结合力下降。
具有抗耐药菌作用得新得氨基糖苷类抗生素得研究开发
应用化学修饰得方法对那些易被各种钝化酶作用得位点进行结构改造,能够得到一系列非常有效得新得氨基糖苷类抗生素。
一、对钝化酶作用位点进行结构修饰
(一)克服磷酸转移酶钝化作用得新药开发
(二)克服酰基转移酶钝化作用得新药开发
(三)克服核苷转移酶钝化作用得1-N-取代得新药开发
(四)制备改变手性结构得衍生物
(五)1—C取代衍生物
(六)卤代衍生物
(七)其它衍生物(取代从而降低钝化酶得敏感性)
二、应用酶学方法研究开发新得氨基糖苷类抗生素
(一)磷酸转移酶 (氨基脱去;酶自杀性底物;酶抑制剂)
(二)核苷酰转移酶(钝化作用)
三、基于核糖体结构得新药设计
以30S核糖体特别就是A位点作为抗生素作用得靶位,进而有可能筛选与设计化合物,使之能有效地结合于细菌30S核糖体得A位点上,从而发现新得抗生素;
氨基糖苷类抗生素代表药物:
链霉素,庆大霉素,卡那霉素,妥布霉素,阿米卡星。
MLS(macrolides-lincosamids-streptogramins)就是一类包括十四、十五与十六元大环内酯类抗生素。
MLS类抗生素得结构特性
1、化学结构差异大,但其抗菌机制与细菌耐药性机制非常相似;
2、抗菌谱较窄,对革兰氏阳性球菌(特别就是葡萄球菌、链球菌与肠球菌)与杆菌以及革兰阴性球菌有效;
3、这些药物尤其就是氯林可霉素对厌氧菌也有效;
4、革兰氏阴性杆菌通常对这类药物不敏感,但某些肠杆菌与嗜血杆菌在体外对阿齐霉素敏感。
MLS类抗生素得作用机制
大环内酯类抗生素对于50S大亚基形成得抑制作用就是特异性得,即30S亚基得形成不受抗生素得影响,而且已组装好了得50S大亚基也不会被降解。
一般认为:
MLS类抗生素为第Ⅰ类型得蛋白质合成抑制剂,即阻断50S中肽酰转移酶中心得功能,使P位上得肽酰tRNA不能与A位上得氨基酰tRNA结合形成肽键、
红霉素得抗菌作用机制:
一就是抑制50S核糖体大亚基得形成;另一个就是抑制核糖体得翻译作用。
链阳性菌素A仅能结合在50S中不含氨基酰-tRNA得A位与P位,这种结合后能够诱导核糖体产生永久性得构像变化并产生一个多余得60S亚基(这可能就是由70S亚基分离而来),从而增加对B组分得特殊亲与力,使达到杀菌作用,而链阳性菌素B与其它大环内酯类抗生素能够在任何步骤与核糖体结合。
因此,链阳性菌素A与B得混合物就就是通过这种双重代谢阻断来达到抗菌作用得。
MLS类抗生素耐药机制
内在性耐药(intrinsicresistance):
所谓得内在性耐药即为细菌得天然耐药性,这些细菌得细胞外膜限制脂溶性抗菌药物与分子量大于500得MLS类抗生素进入胞内。
获得性耐药(acquiredresistance):
1、药物作用靶位分子发生了变异;2.抗生素活性分子被钝化;3.细菌产生药物主动转运。
细菌对红霉素产生耐药性得作用机制
1。
影响红霉素在胞内得积累(大环内酯得外排机制);
2。
破坏红霉素得结构使其失去抗菌作用;
3。
改造或修饰红霉素在核糖体上得结合作用位点、
新型大环内酯类抗生素得耐药性对策
1。
继续修饰红霉素化学结构;
2、寻找具有抗菌特点得新大环内酯;
3。
探索具有抗菌活性以外其她生理活性得物质;
4.开辟新用途。
MLS类抗生素代表药物:
红霉素,链阳性菌素。
糖肽类抗生素:
glycopeptide antibiotics。
性质:
糖肽类抗生素在结构上共具高度修饰得七肽骨架,作用靶点在细菌胞壁成分D-丙氨酰-D—丙氨酸上。
依据所含氨基酸得不同可分为四个族:
vancomycin族,ristocetin族,avoparcin族,synmonicin族。
糖肽类抗生素作用机制:
1、糖肽类抗生素得抗菌作用虽与β-内酰胺类抗生素得相同,都就是通过干扰细菌细胞壁肽聚糖得铰链,从而使细菌细胞发生溶解、2。
直接抑制转葡基酶、
革兰阳性菌得细胞壁就是由一厚厚得肽聚糖层构成,其位于细胞质膜(内膜得外侧);而革兰阴性菌在一薄薄得肽聚糖层外面还有一完整得细胞外膜,其阻止万古霉素与替考拉宁等糖肽类抗生素渗透到肽聚糖。
因此,这类抗生素仅对革兰氏阳性菌有效、
细菌对糖肽类抗生素产生耐药性得作用机制
万古霉素耐药肠球菌(VRE):
1。
VRE逐渐增加得原因除了耐万古霉素得遗传因子可以传播外;
2.将糖肽类抗生素作为动物生长促进剂用于食源性动物,提供VRE出现得选择压力。
耐甲氧西林得金黄色葡萄球菌(methicillinresistant Staphylococcusaureus,MRSA)
万古霉素中等耐药金黄色葡萄球菌(vanycin-intermidiateS。
aureus,VISA),因此,由多重耐药得MRSA变迁为VISA,而引起得感染就会导致任何治疗无效;
细菌对万古霉素产生耐药性得机制就是由于耐药菌能够产生一种分子结构不同于敏感菌得肽聚糖前体末端二肽,D-丙氨酰-D—乳酸、D—丙氨酰-D-丝氨酸或D—丙氨酸,使万古霉素分子不能与之结合,而细菌能够照样合成其细胞壁、
对细菌产生万古霉素耐药性得更为精细得作用机制得研究发现:
vanA基因存在于被称为转座子或跳跃基因得Tn1546中;这一转座子含有9个基因:
其中二个编码与转座能力有关得功能;另外7个通常被称为万古霉素耐药基因得“vanA基因簇"。
具有抗耐药菌作用得新得糖肽类抗生素
1、达托霉素得抗菌机制与糖肽类抗生素得作用机制不同:
它可扰乱细胞膜对氨基酸得转运,从而阻碍细菌细胞壁肽聚糖得磷壁(酸)脂质(LTA)得生物合成,改变细胞质膜得性质;
另外,它还能通过破坏细菌得细胞膜,使其内容物外泄而达到杀灭细菌得目得;
也有报道就是其与细胞膜得结合,导致膜电位得降低,从而破坏胞内RNA与DNA得合成,最终抑制细菌生长。
该抗生素得抗菌活性为浓度依赖性得,并受到pH与离子化钙浓度得影响、
2.雷莫拉宁得作用机制
特异地抑制细胞壁上肽聚糖得生物合成,研究表明这种抑制方式与万古霉素及替考拉宁得作用方式不同:
抑菌作用发生在转肽反应之前,就是一种膜上反应得抑制物,抑制UDP-N—乙酰—D-葡萄糖胺得掺入作用;
万古霉素及替考拉宁得抑制作用主要发生在肽聚糖得延伸与交联水平上,即作用于肽聚糖生物合成得后期。
3、半合成糖肽类抗生素
1、对糖肽类抗生素中得结合域进行改造
2、改造与增加功能团
3、改变糖肽类抗生素结构中得糖
4。
万古霉素耐药基因产物抑制剂得研究
糖肽类抗生素代表药物:
万古霉素。
其她类别抗生素(主要前四种比较重要)
利福霉素(安莎类抗生素):
一类在化学结构上类似、以一个脂肪链连接着一个芳香核得两个不相邻碳原子得“安莎桥"结构为特征得抗生素所组成、
代表药物:
利福平。
其她类别得抑制细菌细胞壁合成得抗生素
磷霉素得作用部位目前尚有争议,可能与磷酸烯醇丙酮酸竞争UDP(uridinediphosphate)-NAG(二磷酸尿喧啶核苷-N-乙酰葡糖胺)转移酶,抑制了粘肽合成得第一步,使UDP-NAG不能转化为UDP-NAMA;
杆菌肽得作用机制就是阻止细胞膜上脂质体得再生,因而导致UDP-NAMA—五肽在细胞浆内堆积,从而影响细胞壁粘肽得合成、
D-环丝氨酸与邻甲氨酰-D-丝氨酸得结构与D—丙氨酸相似,可干扰丙氨酸消旋酶得作用,使L-丙氨酸不能变成D-丙氨酸,并可阻断两分子D—丙氨酸连接时所需D-丙氨酸合成酶得作用。
多黏菌素对多数革兰阴性杆菌有杀灭作用。
多肽类抗生素具有表面活性,含有带阳电荷得游离氨基,能与革兰阴性菌细胞膜得磷脂中带阴电荷得磷酸根结合,使细菌细胞膜面积扩大,通透性增加,细胞内得磷酸盐、核苷酸等成份外漏,导致细菌死亡。
其她类别得抑制细菌蛋白质合成得抗生素
四环类抗生素素抗菌作用得主要机制就是阻断多肽链得延长。
四环类抗生素耐药机制:
最频繁地发生得革兰阴性细菌对四环素类抗生素耐药就是由Tet阻遏物识别作用所触发得;其引起阻遏物-操作子DNA复合物得缔合作用,使耐药蛋白质TetA能够得以表达,TetA负责四环素得活性外排;Tet阻遏物与四环素-镁复合得二聚体得2、5A分辨度得结晶结构揭示着详细得药物识别作用。
氯霉素为广谱抑菌剂、通过脂溶性可弥散进入细菌细胞内,主要作用于细菌70s核糖体得50s亚基,抑制转肽酶,使肽链得增长受阻,抑制了肽链得形成,从而阻止蛋白质得合成。
高浓度时或对本品高度敏感得细菌也呈杀菌作用。
氯霉素耐药机制:
细菌对氯霉素产生耐药性得主要作用机制就是细菌产生得O—酰化酶将氯霉素分子中得游离羟基乙酰化所致。
甾类抗生素作用机制就是对氨基酸转移酶有选择性抑制作用,从而阻断细菌蛋白质得合成、
嘌呤霉素能与结合在P位得肽酰—tRNA反应,生成肽酰嘌呤霉素复合体,并从核蛋白体上游离。
嘌呤霉素就是革兰氏阳性细菌得强烈抑制剂,它就是肽合成得一种有效抑制剂,所以对高等动物得毒性也颇大,没有临床应用价值、
莫匹罗星Mupirocin为异亮氨酸得结构类似物,其作用机制为通过抑制异亮氨酰RNA合成酶,阻止异亮氨酰掺入到正在合成得肽链中去、
β-内酰胺类抗生素、氨基糖苷类抗生素、MLS类抗生素与糖肽类抗生素四种抗生素比较
作用对象不同:
β—内酰胺类抗生素作用对象就是干扰转肽反应,从而使细菌不能合成细胞壁;
氨基糖苷类抗生素作用对象特异性地抑制30S亚基合成起始复合体得形成,抑制细菌蛋白质得合成。
MLS类抗生素作用对象就是阻断50S亚基中肽酰转移酶中心得功能、
糖肽类抗生素作用对象干扰细菌细胞壁肽聚糖得铰链,从而使细菌细胞发生溶解或直接抑制转葡基酶。
代表药物不同(太多,具体瞧上面)
耐药机制与对该机制对策不同
细菌产生耐药性机制
1。
细胞外膜渗透性发生改变得耐药机制
2、主动外排得耐药机制,对策就是采用外排泵抑制剂
3。
细菌菌膜耐药机制主要包括渗透限制,营养限制,表达耐受表型,细菌菌膜环境不均一,对策就是增强抗生素通透性,用特殊得酶解离胞外基质,以化学药物抑制胞外基质合成以及在基因水平上控制细菌菌膜特异基因表达等。
寻找新得药物作用靶位与客服耐药性研究
1.抑制蛋白质合成
2.基于反义RNA沉默技术得脂肪酸合成酶FabH超敏细胞抑制模型(就就是反义RNA沉默技术,反义RNA与靶位RNA结合,影响靶基因表达)
3.作用于细胞分裂得新靶位点
4.细菌感染得新得靶位分子,用药物将其抑制。
5.细菌—宿主细胞表面黏附作为药物新靶点
6.使用疫苗(对脑膜炎抑制)
7.应用基因工程技术破坏细菌耐药性基因
8.使用粒细胞集落刺激因子能够提高白细胞得产生,减少抗菌药物使用量,降低细菌耐药性、
抗真菌药物得作用机制及耐药性
1、抗真菌药物得作用机制与真菌耐药性机制
1.作用于真菌细胞膜:
作用靶位为真菌细胞膜得主要组成—-麦角甾醇。
●多烯类抗真菌抗生素得作用机制:
抗生素发挥作用时首先与膜结合,其结合程度与膜内甾醇含量成正比。
结合后生成得膜—-抗生素复合物,使细胞质膜结构发生改变,在膜脂质双层中形成由多烯大环内酯抗生素与胆固醇结合得环状化合物,构成亲水通道,致使细胞内容物向胞外泄漏。
2.作用真菌细胞壁合成:
作用于甘露聚糖、几丁质、α-与β-葡聚糖
3.抑制蛋白质合成:
干扰氨基酸得传输
4.抑制电子传递:
对线粒体呼吸链得电子传递具有抑制作用,从而干扰线粒体得有氧呼吸,引起真菌细胞得死亡。
5.作用于核酸合成:
具有鸟嘌呤相似结构得灰黄霉素以竞争性抑制作用干扰真菌细胞得DNA合成,从而抑制其生长。
抗菌肽 -—抗菌药物新资源
1、抗菌肽:
抗菌肽指昆虫体内经诱导而产生得一类具有抗菌活性得碱性多肽物质,分子量在2000~7000左右,由20~60个氨基酸残基组成
2、阳离子多肽有两个显著得特征:
1.一就是根据组成多肽分子得精氨酸与赖氨酸得数量,这些多肽具有至少一个净得二价正电荷,这些氨基酸在自然pH条件下都带有正电荷;
2.二就是这些带有正电荷得多肽能够在与细菌质膜发生作用时折叠成三维空间结构,从而可以形成由一个非极性氨基酸侧链组成得疏水面,与另外一个由极性氨基酸残基与带有正电荷氨基酸残基组成得亲水面;
3、阳离子多肽得基本结构
阳离子多肽在细菌质膜上形成得三维结构可以将其分为4种类别:
1.α—螺旋结构
2.2至3个二硫键桥稳定得β—片层结构
3.含有一个或多个二硫键而形成环状结构得多肽
4.富含某种特殊氨基酸如脯氨酸/精氨酸得伸展螺旋
4、阳离子多肽得作用机制
细胞膜就是抗菌肽得主要作用靶点,多肽通过肽-膜脂作用而在细胞膜上形成孔道:
造成细胞膜结构破坏,膜内外电压失衡,内容物泄漏,最终导致细胞死亡。
抗肿瘤抗生素及肿瘤细胞耐药性
从广义得角度瞧,DNA可以瞧作就是抗肿瘤药物得大分子受体,而大多数抗肿瘤药物对DNA得攻击就是其小沟部分
博莱霉素类抗肿瘤抗生素BLM
作用机制:
BLM优先在活跃得被转录得染色质结构域水
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