X连锁精神发育迟滞相关基因JARID1C研究进展.docx
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X连锁精神发育迟滞相关基因JARID1C研究进展
篷付HEREDITAS(Beijing)2010年3月,32(3):
205--210
ISSN0253.9772www.chinagene.cN综述DoI:
lO.3724/SP.J.1005.2010.00205
X连锁精神发育迟滞相关基因JARIDlC研究进展雷徐,高晓彩,张富昌
西北大学生命科学学院人口与健康研究所,西安710069
摘要:
JARIDlC基因属于x连锁精神发育迟滞相关基因之一,其表达产物影响大脑神经系统中相关基因的转录和表达,并可能与人类认知能力密切相关。
对JARIDIC基因功能的研究有助于理解该基因在精神发育迟滞形成和人类认知能力发展中的分子作用,也能为精神发育迟滞的临床诊断和防治提供参考。
文章对JARIDIC基因的定位、分离、转录产物的生理功能及其认知功能做一综述,并对以后的研究工作进行了展望。
关键词:
JARIDlC基因;精神发育迟滞:
认知能力;基因突变
ProgressonX-linkedmentalretardationrelatedgeneJARIDlCLEIXu,GAOXiao-Cai,ZHANGFu—Chang
InstituteofPopulationandHealth,CollegeofLifeScience,NorthwestUnivers砂,X/'an710069,China
Abstract:
JA{uDlCisoneofthegenesrelatedtoX.1inkedmentalretardation.Itsexpressproduct
nervousinfluencestranscriptiononandexpressionoftherelatedgenesinbrain
thefunctionsofJA冗,D,Cnotsystem,andmaybeassociatedwithhumancognitiveability.Studyonlyhelpstounderstanditsmolecularrolemmentalretardationandhuman
andpreventionofmentalcognitiveability,progressesbutalsoprovidesreferencesforelinical
ondiagnosisretardation.ThiSarticlereviewstheJARIDlCinlocation,isolation,physiologicalfunctions,andcognitivefunctionsofitsencodingproduct.Thefuturere-searchworkofJARⅡ)lCisalsodiscussed.
Keywords:
JARIDICgene;mentalretardation;cognitiveability;genemutation
随着分子生物学技术的发展,近年来对精神发
育迟滞(Mentalretardation,MR)相关基因的研究备受
关注。
当前,已报道的与X连锁精神发育迟滞
(X.1inkedmentalretardation。
XLMR)的相关基因已超富,因而对神经系统的正常发育和维持正常功能具有重要作用。
研究发现,该基因内的微小突变如插入、缺失、易位等会引起精神发育迟滞,因而成为当前对精神发育迟滞及人类认知能力相关基因研究
的热点之一。
过20个¨J,JAR/DJC(Jumonji,AT-rich
domaininteractive1C)基因属于其中之一。
JARIDlC基因是高
度保守的ARID家族成员之一,它编码的蛋白质参
与染色质重塑、细胞增殖与分裂、个体发育以及基
因转录调控等一系列生物学效应,并在脑部表达丰
收稿日期:
2009-06—29;修回日期:
2009—10—30
基金项目:
陕西省科技研究发展计划项目(编号:
2007K01・25)资助1基因定位与分离JARIDlC基因,又名SMCX和XEl69,对该基因的定位和分离起源于1992年Ellison等‘21的研究工
作者简介:
雷徐(1984-),男,在读硕土研究生,专业方向:
遗传学。
E-mail:
leixu840806@163.tom
通讯作者:
高晓彩(1964-),女,教授,硕士生导师,研究方向:
认知神经科学-qA.类遗传学。
E-mail:
gaoxe@nwu.edu.cn张富昌(1947一)’男,教授,博士生导师,研究方向:
认知神经遗传学。
E-mail:
zhfeh@nwu.edu.cn万方数据
206
连锫HEREDITAS(Beijing)2010
第32卷
作。
该研究采用原位杂交等技术从含有失活X染色体的小鼠和人的杂交细胞系CFl50.6的核RNA创建了一个cDNA文库,在该文库的44个克隆中,检测到了一条大小约6kb的微弱带型,表明在x染色体的特定区域可能还存在一个基因,这一结果为后人进一步定位该基因提供了线索。
1994年,Wu等【3J从人成纤维细胞系和人与仓鼠体细胞杂交系中,利用交叉重叠cDNA克隆首次检测和分离得到人x连锁基因XEl69(HGM标识:
DXl272E)。
在其研究中,用
Northernblotting分析检测到一条大小约6kb的条带
和两个因选择性剪接而产生仅差9个核苷酸的转录产物,并用人与小鼠体细胞杂交Southern技术分析,将该基因定位于x染色体短臂(Xp21.1)和中央着丝粒之间,但尚未对该基因做出精确定位。
随后,Agulnik等【4】用原位杂交技术克隆了小鼠Smcx和人SMCX基因,将后者图谱定位于Xpll.1一Xpll.2,同时首次证明SMCX/Smcx基因在X染色体上不参与失活。
1995年,Brown等f51进一步将人SMCX基因定位于
Xpll.21~p11.22之间。
同年,Miller掣卅确定SMCX位
于人X染色体上标识DXS423E的远端,顺序大致为:
cen-ALAS2一(DXS674,DXS679)一FGDI-DXS423E-SMCXoLaval等【7】确定Smcx在小鼠x染色体上的位置大致为:
etp一(DXHXS674/DXHXS679)一Smcx-Pdhal-Amg。
2007
年,Yi掣81采用电子克隆(in
silico
cloning)法并结合5’
末端快速扩增技术(RACE)从猪的卵巢细胞中克隆了JARIDIC基因的cDNA全长(GenBank登录号:
EFl39241),其长度、开放阅读框等信息与前人在人、小鼠、狗等哺乳动物中的研究结果具有很高的相似性。
这些工作为进一步对其生物学功能和与疾病的关系研究奠定了基础。
2基因及其产物的结构
2.1基因结构及开放性阅读框
JARIDlC基因由26个外显子组成【3,9,101,除第l、19、23、26外显子长度在300bp以上外,其余外显子大小均在200bp以内。
整个基因大小约33
kb,
带有一个poly(A)尾巴,5’端和3’端非翻译区大小分别为53lbp和696bp,转录产物mRNA长度为5910bp
或5
901
bp,ORF编码1560或1557个氨基酸。
万方数据
2.2
JARIDlC蛋白结构
JARIDIC属于高度保守的ARID基因家族成员
之一,特异地编码针对H3K4me3和H3K4me2的去甲基化酶111】。
JARIDlC蛋白与其所属家族其他成员f12】
JARJDlA/RBP2、JARIDlB/PLU.1、JARIDlD/SMCY
在进化上具有高度同源性,在一些重要的生物学功能方面也存在联系。
目前。
已知JARIDlA作为pRB的结合蛋白参与组织分化和细胞反应/13-15】,JARID1
B
与肿瘤形成和转录抑制有关[16,17】,而JARIDlD作为男性特异性抗原,对组织移植抑制反应起作用f埔】。
JARIDlC与JARIDlA、JARIDlB和JARIDlD的氨基酸序列相似性分别为85、5l%和47%。
都具有6个非常保守的功能结构域,从N端到c端顺序依次为:
JmjN(p.13-59)、Arid/Bright(p.76—184)、PHD1zinc
fmger(p.326—374)、JmjC(p.501—617)、C5HC2zinc
finger
(p.707—760)fHllPHD2zincfingeNp.1187.1250)‘19,201。
人类的JARIDIC在进化上也是非常保守的,与小鼠(Jaridlc)、果蝇(Lid)和线虫(ZK953.4)的同源氨基酸序列相似性分别达到94%、42%和34%【l
91。
3
JARIDlC基因的生理功能
组蛋白甲基化修饰是表观遗传修饰(如乙酰化、
磷酸化等)中的一种方式,参与干细胞维持、细胞周期调节和分化、X染色体失活和DNA损坏反应等多种重要生物学功能,组蛋白甲基化修饰过程异常往往会导致多种肿瘤的发生。
多年来,人们一直认为组蛋白甲基化是一个稳定的、不可逆转的过程。
然而,近几年多种去甲基化酶的发现及它们在组蛋白甲基化修饰动态调节中所起的作用打破了这一神话f21t引,而组蛋白赖氨酸特异性脱甲基酶l(Lyrsine
specificdemethylase
l,LSDl)和SMCX编码的组蛋白
3赖氨酸4(H3K4)特异性脱甲基酶就是其中的两个例子。
对JARIDlC基因的生理功能研究发现,JARIDlC编码的组蛋白去甲基化酶可以特异地催化逆转三甲基化(仃i一)H3K4me3成双(di.)H3K4me2和单(mono一)H3K4mel甲基化产物,而不是非甲基化产物。
在JARIDlC去甲基化酶从N端到c端的JmjN、Arid/Bright、PHD1、JmiC、C5HC2和PHD2
第3期雷徐等:
X连锁精神发育迟滞相关基因JARIDIC研究进展
207
的6个结构域中,JmjC结构域是该酶的催化活性中心。
在Fe2+和0【一酮戊二酸的参与下,催化位点与组蛋白赖氨酸的芒.氨基相互作用发生羟基化反应,从而造成组蛋白赖氨酸的毛一氨基去甲基化,此外,邻近JmiC域的JmjN域维持着JmjC的结构完整,从而与酶的催化作用有关。
虽然目前对C5HC2锌指结构域的功能还不完全清楚,但已有研究表明它对JHDM2A去甲基化酶作用的发挥扮演重要角色。
Bright结构域是一个含AT丰富的作用区域(ARID),具有结合DNA的能力从而与转录调节有关。
PHD结构域是一个组蛋白赖氨酸结合位点,可能参与酶的催化。
这些保守结构域与JARIDIC参与细胞生长、发育和分化、染色质的重塑和转录调节等方面的作用密不可分【2钔。
然而,它们之间关系的详细机制还有待深入研究,其研究成果一方面能丰富表观遗传学的内容,另一方面也能为去甲基化酶的临床应用提供依据从而具有重要的实际应用价值。
表1
JARIDIC基因中已发现的导致MR的突变
4
JARIDlC基因的认知功能
JARIDIC基因编码的去甲基化酶通过其本身的
催化作用参与染色质的重塑,其功能结构域与其他调节因子相互作用影响着大脑神经系统中相关基因的转录和表达,这些生物学功能使得其与人类的认知能力可能具有一定的联系而具有一定的认知功能。
近年来,通过对MR患者的dAMDIC基因突变以及JARIDlC基因在动物脑部和其他组织中的表达情况的研究,使得这一可能性逐渐得以证实。
4.1
JARIDlC基因突变与精神发育迟滞
与MR相关的突变包括基因组突变、染色体突
变和基因突变。
目前发现,JARIDlC基因导致的MR患者的基因突变主要为单碱基突变,少数为缺失突
变和移码突变。
2005年至今,Jensen等【19,25瑚1已从x
连锁精神发育迟滞家系中筛选出了JARIDIC基因的20多个突变位点(表1)。
进一步对这些突变位点的检
万方数据
遗付HEREDITAS(Beijing)2010
第32卷
测结果表明,其中的绝大多数突变属于错义突变,发生在保守结构域或其附近相关区域【11,29,3们。
JARIDlC基因突变形成的MR患者有些仅表现出轻度到重度的非特异性智力低下(Non—syndronicmental
retardation,NSMR),而部分患者还伴有身材矮小、言
语障碍、癫痫等特异性智力低下(Syndronie
mental
retardation,SMR)的症状。
如Tzschach等【26】在对P027家系的研究中发现,两个受染男性个体仅表现出智力低下,而无其他临床症状,而在AOl5家系中,受染男性患者除了表现出智力低下外,还伴有言语障碍。
对JARIDlC基因突变形成MR机制的进一步研究发现…】.JARIDlC基因突变会使转录提前终止或编码错误蛋白。
进而使其编码的去甲基化酶的甲基化修饰元件以及功能域活性降低。
从而与某些转录调节因子的作用能力大大降低,导致神经元发育以及正常的脑发育和功能受阻而形成智力低下和自闭症【27,31,321。
这些结果一方面揭示了JARIDlC基因突变所形成的MR的分子机制,同时也为寻找MR治疗的新药物提供了重要靶点。
4.2
JARIDlC基因脑表达区域及与认知功能的联系
以人类MR患者为对象,对其JARIDIC基因的
突变检测结果以及对基因编码的蛋白质功能的研究结果,均提示了该基因可能与人类认知能力的形成与发展具有某种联系。
目前,进一步对该基因在动物胚胎发育过程、成年动物不同组织以及动物脑中的特异性表达研究结果则证实了这种联系。
1wase等【11,33,341利用原位杂交等技术对初级哺乳动物和斑马鱼神经元的相关研究表明,Jaridlc在这些动物脑部的表达量过少或异常表达会导致神经元发育缺陷,其中包括脑模型缺陷同时伴有严莺的神经元细胞死亡:
Jaridlc基因敲除会导致树突的发育、轴突的生长受阻。
JARIDlC作为转录沉默复合物因子之一,其功能缺失可能会导致其他神经元相关基因如NCOR、HDACs、EHMT、REST等的错误表达p¨。
此外,JARIDIC基因在X染色体上不参与失活和表达存在性别差异提示该基因在脑功能方面可能也存在性别差异[351。
这些动物模型研究结果虽提示了该基因与认知能力可能存在千丝万缕的联系,但目前
万方数据
还缺少以人类为研究对象来研究该基因正常多态性与人类认知能力的关系。
5展望
dARIDlC基因突变会导致特异性或非特异性精神发育迟滞,给家庭和社会带来一系列的问题。
对该基因的深入研究不仅能给这些患者及其家属提供临床诊断和优生咨询依据,还能为深入研究导致这一疾病的分子病理学基础以及针对性地开发治疗这一疾病的新型药物提供资料和线索。
当前,对
朋尺∞,C基因及其产物的结构、生物学功能仅作了
初步的研究,对该基因的突变导致人类智力低下的分子机理研究还显不够。
此外,在当前研究中尚需要以人类为对象,采用多种认知能力测验,如智力测验、工作记忆测验、长时记忆测验、言语能力测验等,并对研究对象进行基因型分析,通过关联分析探索该基因在正常表达情况下的基因多态性与个体认知能力之间的关系。
这些方面的工作仍是今后需要研究者进一步探索的主要问题。
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R。
Kalscheuer
VM,Rclpe
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