FDA给印度生产商Polydrug的警告信内容很不可思议.docx

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FDA给印度生产商Polydrug的警告信内容很不可思议

FDA给印度生产商Polydrug的警告信（内容很不可思议）

April14,2016Mr.PunitThakrar,ManagingDirectorPolydrugLaboratoriesPvt.Ltd.CorporateOfficeA201-202,NavbharatEstates,ZakariaBonderRoadSewri（W）Mumbai–400015Maharashtra,IndiaDearMr.Thakrar:

FromMarch16-23,2015,aninvestigatorfromtheU.S.FoodandDrugAdministration（FDA）inspectedyourdrugmanufacturingfacility,PolydrugLaboratoriesPvt.Ltd.,PlotN-37,Addl.AmbarnathIndustrialArea,MIDC,AnandNagar,Ambarnath（East）,Maharashtra,Mumbai.2015年3月16-23日，我们FDA的调查员检查了你们位于上述地址的生产工厂。

Weidentifiedsignificantdeviationsfromcurrentgoodmanufacturingpractice（CGMP）forthemanufactureofactivepharmaceuticalingredients（API）.我们发现了严重违反原料药生产CGMP的问题。

ThesedeviationscauseyourdrugstobeadulteratedwithinthemeaningofSection501（a）

（2）（B）oftheFederalFood,Drug,andCosmeticAct（FD&CAct）,21U.S.C.351（a）

（2）（B）,inthatthemethodsusedin,orthefacilitiesorcontrolsusedfor,theirmanufacture,processing,packing,orholdingdonotconformto,orarenotoperatedoradministeredinconformitywith,CGMP.这些问题导致你们生产的药品根据联邦食品药品化妆品法案501（a）

（2）（B）部分21U.S.C.351（a）

（2）（B）被认定为掺假药。

WehavereviewedyourApril9,2015,responseindetailandacknowledgereceiptofyoursubsequentresponse.我们已经详细审核了你们于2015年4月9日的回复，并且告知已收到之后的回复。

Ourinvestigatorobservedspecificdeviationsduringtheinspection,including,butnotlimitedto,thefollowing.我们的调查员在检查期间发现的具体违规情况，包括但不限于以下：

1.Failuretorecordandinvestigateallquality-relatedcustomercomplaintsaccordingtoanestablishedprocedure.未能根据既定程序记录和调查所有与质量相关的客户投诉。

Duringtheinspectionourinvestigatorfoundatornsheetofpapertitled“ProductQualityComplaints”onthefloorofyourwarehouse.Wecomparedittoyourfirm’sofficialcomplaintloganddiscoveredthatonly2ofthe17customercomplaintsonthetornsheetwererecordedinyourfirm’sofficialcomplaintlog.Further,yourfirmindicatedthattheremaybeadditionalunloggedand/oruninvestigatedcomplaints,butdidnotprovidefurtherexplanation.Yourfirmhadnotinvestigatedthecomplaintswefoundonthetornsheet.TheseuninvestigatedcomplaintsreportedAPIthatwereeithersub-potentorcontainedfilth,includingthefollowingproblems:

在检查期间，我们的调查员在你们仓库的地面上发现了一张被撕毁的表，标题是“产品质量投诉”。

我们将它与你们公司的正式投诉登记本进行了比较，发现在被撕毁的表上有17个投诉，而在公司正式的客诉登记本上只登记了2条。

还有，你们公司说可能还有其它没有登记和/或没有调查的投诉，但没有做出进一步解释。

你们公司没有对我们在被撕毁的表上发现的那些投诉。

这些未经调查的投诉报告了原料药效价不达标以及受到污染的情况。

lowassayvaluefor（b）（4）API某原料药含量低particlesandhairsin（b）（4）API某原料药发现颗粒和头发aninsectanddirtin（b）（4）API原料药里发现昆虫和脏物safetygogglesin（b）（4）API原料药里发现护目镜（b）（4）scoopin（b）（4）API原料药里发现料勺

Yourresponsestatedthatyouwillinitiateacorrectiveactionandpreventiveaction（CAPA）plantoincludeyourqualityunit’sassessmentofyourcurrentpractices.你们的回复说你们会启动CAPA计划，其中会包括你们质量部门对现行做法的评估。

Yourresponseisinadequatebecauseitissilentonanyretrospectiveinvestigationsconductedforthe17complaintsthatourinvestigatorfoundonthesheetofpaperonyourwarehousefloor.Yourresponsealsodidnotspecifyimprovementstoyourcomplainthandlingproceduresanddocumentationpracticesoreffortstolocateandinvestigateanyotherunloggedand/oruninvestigatedcomplaintsthatyourfirmacknowledgedcouldexist.你们的回复是不充分的，因为你们对于我们调查员在你们仓库地面上发现的表上列出的17个投诉的回复性调查保持沉默。

你们的回复也没有说明对你们投诉处理程序和记录规范的改进，也没有努力锁定其它未登记和/未调查的投诉，你们公司已知存在的那些投诉。

Althoughthe17complaintsintheunofficiallogwerenotfromU.S.customers,yourfirmusessharedequipment,personnel,andmaterialstomanufactureproductsformultiplemarkets,includingtheUnitedStates.Yourfirm’spoorcomplainthandlingpracticesandyourinabilitytopreventanddetectproductqualitydefects,suchasfilth,indicatesignificantlapsesinyourfirm’squalitysystem.YouareresponsibleforensuringthatpriortoreleaseyourAPImeetqualityandsafetyrequirementsandforassuringthatanysubsequentqualitydefectsarethoroughlyinvestigated.Youarealsoresponsiblefortakingappropriatecorrectiveactionsandpreventiveactions.虽然在非正式的登记本上的17个投诉并不是来自美国客户，但你们公司使用了相同的设备、人员和物料来生产药品供给多个市场，其中包括美国市场。

你们公司差劲的客户投诉处理做法，对防止和发现产品质量缺陷如污染的无能为力，显示出你们公司质量体系的严重失策。

你们有责任在放行原料药之前确保其符合质量和安全要求，确保随后的质量缺陷受到彻底调查。

你们还有责任采取适当的CAPA。

Inresponsetothisletter,providethefollowing:

在回复此信函时，请提供以下内容：

asummaryofyourinvestigationsofallcomplaintsreceivedsince2012,notingwhethereachcomplaintisloggedinyourofficialcomplaintlogandincludingrootcausedeterminationsandCAPA你们对所有自2012年以来收到的投诉的调查总结，注意是否每个投诉都登记在你们的正式投诉登记本上，并且包括了对根本原因的确定以及CAPAyourimprovedcomplainthandlingprocedureanddetailsofanyfurthercontrolsimplementedtoensurethatallcomplaintsarelogged,documented,andpromptlyinvestigated你们改善过的客户投诉处理程序，你们为了确保所有投诉都会登记、记录和尽快调查所实施的所有进一步控制方法

2.Failuretoreviewandinvestigateallproductiondeviations.未能审核和调查所有生产偏差

Ourinvestigatorfoundatornpagefromabatchproductionrecordforlot（b）（4）ofAPI（b）（4）inthetrash.Henoteddiscrepanciesbetweenthediscardedpageandthecompletebatchproductionrecordthatyourfirmrepresentedastheofficialrecordforthatlot.Yourfirmdidnotinvestigatethisdeviationortheunacceptablepracticeofdiscardingamanufacturingrecord.Youdidnotdeterminetherootcauseorassessitseffectondrugqualitypriortoreleasinglot（b）（4）.我们的调查员在垃圾中发现某原料药某批号批生产记录上撕下来的一页。

他注意到被丢弃的页和你们提供的作为该批次正式记录的完整批生产记录之间有差异。

你们公司没有调查此偏差，也没有调查将生产记录丢弃这样的不可接受的做法。

你们在放行该批次之前，没有确定根本原因，也没有评估其对药品质量的影响。

Yourresponsestatesthatyourqualityunitisworkingonasystemtorecordoriginaldataatthetimeitisgenerated.However,yourresponseisinadequatebecauseyoufailedtoindicatewhetheryouintendtoretrospectivelyinvestigatetheextenttowhichyourfirm’smanufacturingrecordsareunreliable,determinerootcauses,andtakenecessarycorrectiveactions.Further,youdidnotnotewhetheryourqualityunitwillconductathoroughreviewofallbatchproductionrecordsforaccuracyandinvestigateanydiscrepancies.你们的回复中声称你们质量部门有一个体系可以在数据产生时记录原始数据。

但是，你们的回复是不充分的，因为你们没有说明你们是否准备进行回顾性调查，延伸至你们公司生产记录不可靠的情况，确定根本原因，采取必要的纠正措施。

还有，你们没有说明你们质量部门是否准备对所有批生产记录进行准确性审核，调查所有差异。

Inresponsetothisletter,providethefollowing:

在对此信函的回复中，请提供以下内容：

asummaryofyourretrospectiveinvestigationoftheduplicatebatchproductionrecordsforlot（b）（4）你们对某批次双份批生记录的回顾性调查总结aretrospectivereviewofallbatchproductionrecordsforlotswithinexpiry,includinganevaluationoftheeffectofanydiscrepanciesonAPIbatchquality你们对尚在有效期内的所有批次的生产记录进行回顾性审核，包括所有差异对原料药批质量影响评估yourCAPAplandescribingactionsandcontrolstoensureaccuracyandretentionofallrecordsincludingoriginalbatchproductionrecords你们的CAPA计划，其中说明为了确保所有记录，包括原始批生产记录，的准确性和保存所采取的措施和控制方式documentationthatyouremployeesareadequatelytrainedtocompletebatchproductionrecordscontemporaneouslyandaccurately,toinvestigateproductionrecorddiscrepancies,andtounderstandtheconnectionbetweenaccuraterecordkeepingandproductquality你们员工受到充分培训，在生产同时同步并准确完成批生产记录，调查生产记录差异，以及理解准确记录保存和产品质量之间关联的培训文件记录

3.Failureofcomputerizedsystemstohavesufficientcontrolstopreventunauthorizedaccessorchangestodata.计算机化系统没有充分的控制，无法防止XX的进入以及更改数据

Yourfirm’scomputersystemforenteringtestresultsandstoringcertificatesofanalysis（CoA）,whichdocumentwhetheradrugmeetsspecifications,doesnothavesufficientcontrolstopreventunauthorizedchangestoaCoAafterqualityunitapproval.你们公司用于输入检测结果和存贮COA的计算机系统，其中记录了药品是否符合质量标准，没有充分的控制来防止在质量部门批准之后，XX对COA的改动。

Duringtheinspection,ourinvestigatorreviewed（b）（4）CoAstoredoncomputer#16,allofwhichwereapprovedbythequalityunit.AmanagerdemonstratedforourinvestigatorhowresultsonanalreadyfinalizedCoAcouldbemanipulatedaftertheformalqualityunitapproval.Also,thequalityunit’selectronicsignaturesontheseCoAwereuncontrolledimagesofsignaturesratherthancertificate-basedelectronicsignatures.在检查期间，我们调查员审核存贮于16号计算机的某COA时，所有COA均经过质量部门批准。

一个经理向我们调查员演示在正式的质量部门批准之后，如何对已经定稿的COA的结果进行篡改。

还有，质量部门在这些COA上的电子签名是非受控的签字图形，而不是经过认证的电子签名。

Yourresponsestatesthatyourfirmplanstoimplementanenterpriseresourceplanningsystem.Yourresponseisinadequatebecauseyoudidnotprovidesufficientdetailabouthowthissystemwillpreventunauthorizedaccessordatamanipulation,nordidyouindicateyourtimeframeforinstallingandvalidatingthesystem.Inaddition,youfailedtoreviewandconfirmauthenticityofCoAdataforproductsyouhavealreadyreleasedunderthedeficientconditionsdescribedabove.你们的回复中说，你们公司计划实施一个ERP系统。

你们的回复是不充分的，因为你们没有提供足够细节说明此系统如何防止非法进入和数据篡改，也没有说明你们安装和验证此系统的时间框架。

另外，你们没有审核和确认你们已经在上述有缺陷的条件下放行的COA数据的权威性。

Inresponsetothisletter,providethefollowing:

在回复此信函时，请提供以下内容：

aCAPAplanforcontrollingaccesstocomputersystemsforalllaboratoryandmanufacturingrecordsandequipment一份CAPA计划，说明如何控制所有化验室、生产记录和设备用计算机系统的权限yourfirm’splantoestablish,issue,andstrictlycontrolaccesstoyourmanufacturingandlaboratorysystems你们的公司建立、签发和严格控制你们生产和实验室系统权限的计划adetailedsummaryofyourstepstotrainpersonnelontheproperuseofcomputerizedsystems一份详细的总结，说明你们培训员工正确使用计算机化系统的步骤

4.FailuretohaveappropriatetestprocedurestoensurethatAPIconformtoestablishedstandardsofqualityand/orpurity.没有适当的测试程序来确保原料药符合既定的质量和/或纯度标准。

Ourinvestigatorfoundnumerous“invalid”moisturecontentresultswhilereviewingdatafromtheKarlFischerPotentiometer（Tiamo2.3software）.Theseresults,generatedfromJuly2012toMarch2015,indicateeitheraqualityproblemoraninadequatemoisturecontenttestmethod.CorrectlymeasuringwatercontentisespeciallyimportantbecauseexcessmoistureinyourAPIcanleadtoqualitydefectssuchaschemicaldegradationand/ormicrobialgrowth.我们的调查员在审核KF滴定仪（TIAMO2.3软件）的数据时发现大量“无效”水份含量结果。

这些结果产生于2012年7月至2015年3月期间，要是显示是质量有问题，要么是水分测试方法不充分。

正确测定的水分结果尤其重要，因为你们原料药中超量的水份可能会导致质量缺陷