邻亚甲基苯醌和异硫氰酸苯酯环加成反应研究斌.docx
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邻亚甲基苯醌和异硫氰酸苯酯环加成反应研究斌
青岛农业大学
毕业论文(设计)
题目:
邻亚甲基苯醌和异硫氰酸苯酯环加成反应研究
姓名:
学院:
化学与药学院
专业:
药学专业
班级:
2010级1班
学号:
20105079
指导教师:
徐鲁斌
2014年6月5日
目录
摘要:
1
Abstract2
引言3
1.邻亚甲基苯醌综述3
1.1o-QMs的合成和反应3
1.2o-QMs在天然产物的合成中的应用4
1.3思考及展望20
2材料与方法20
2.1实验仪器与试剂20
2.1.1实验仪器:
20
2.1.2实验试剂21
2.2合成路线21
3.实验部分22
3.1合成苄二取代邻苯基羟基苯酚衍生物的实验步骤22
3.2合成苯并噁嗪衍生物的实验步骤22
4.结果与讨论22
4.1合成苄二取代邻苯基羟基苯酚衍生物的结果与讨论22
4.2苯并噁嗪衍生物和异硫氰酸苯酯反应的结果与讨论23
4.2.1反应条件的筛选23
4.2.2底物拓展24
4.2.3反应机理探究25
4.2.4产物谱图解析26
5小结29
致谢30
参考文献31
附图:
34
邻亚甲基苯醌和异硫氰酸苯酯环加成反应研究
药学专业王世涛
指导老师徐鲁斌
摘要:
邻亚甲基苯醌是天然产物合成中应用广泛的一个重要的中间体。
本文通过对苄二取代苯基羟基苯酚和异硫氰酸苯酯环加成反应的研究,提出了一种有效形成邻亚甲基苯醌中间体的新方法。
该方法与文献中提到的方法相比其优点在于实验操作简单且并不需要进一步转化。
该环加成反应在室温下即可反应,通过该反应合成了14个新型苯并噁嗪类化合物,产率62-91%。
产物结构经NMR确定。
关键词邻亚甲基苯醌;异硫氰酸苯酯;环加成反应
StudyontheCycloadditionReactionofOrtho-QuinoneMethideswithPhenylIsothiocyanate
PharmacyWangShitao
TutorXuLubin
Abstract:
Ortho-Quinonemethidesisanimportantintermediatewhichwidelyusedinnaturalproductssynthesis.Inthispaper,weinvestigatedthecycloadditionreactionsof2-(hydroxy(phenyl)methyl)phenolwithphenylisothiocyanate,anovelandefficientmethodforthegenerationofortho-Quinonemethideswasdeveloped,theprominentadvantagecomparedwiththemethodmentionedinliteratureiseasilyoperatinganddoesnotrequirefurthertransformationyet.Thiscycloadditionractionworkedwellatroomtemperatureand14newbenzoxazinederivativeswereefficientlygeneratedin62-91%yields.
Keywords:
ortho-quinonemethide;phenylisothiocyanate;cycloadditionreaction
引言
与自由基、碳正离子、卡宾等相比,邻亚甲基苯醌(o-QMs,图1中的化合物1),是探索设计全合成所用的具有内在固有活性的家庭的新成员。
该中间体在1907年被Fries第一次提到[1],但随后直到几十年之后才被McIntosh和Chapman用低红外光谱观察得到[2]。
Amouri等人在1998年第一次通过X-衍射直接发现了它的存在[3]。
虽然它们只能存在很短的时间,但仍有大量的报道将o-QMs用于生物学研究。
现今o-QMs在天然产物合成中应用广泛[4]。
1.邻亚甲基苯醌综述
1.1o-QMs的合成和反应
o-QMs不稳定的原因归结于它具有快速形成芳香性物质的性质,通过亲核物质的迈克尔加成(图1),2π体的环加成作用,oxa-6π电环化作用这三种途径得到苯并吡喃[4.5]。
这类反应在以前被认为是阻碍多聚反应的一种主要副反应,为了避免聚合反应的中止,通常使亲核试剂过量或者保持另一反应物和o-QMs局部浓度较低[6]。
这种方法现在仍然被普遍应用。
图1
o-QMs可以通过多种方法来形成(图2)。
最常遇到的形成o-QMs的方法是稳定分子的消除。
通常一个苄基取代基生成亚甲基和羰基官能团。
此过程可加热诱导引发(路径1);可以加入亲核试剂,[7]碱[8]或酸[9](路径2)。
其他形成o-QM路径包括热诱导互变异构[10],光解[11]或经由PdII-氢气(路径3);苄基氧化[12],Wittig邻醌亚甲基化[13]或醇醛缩合/脱水[14]。
(路径4)
图2
o-QMs容易进行环加成反应,和2π链烯烃反应产生各种苯并四氢吡喃衍生物(图3)。
[15]环加成反应的另一组分可以是单烯烃,如苯乙烯(路径a)或β-蒎烯(路径b)。
由于o-QMs的缺电子性质,通常特别容易和富电子烯烃反应。
单烯醇醚,如乙基乙烯基醚(路径c)中,以及环状的烯醇醚,例如2-甲基苯并吡喃(路径d)容易进行环加成反应形成苯并四氢吡喃。
烯硫醚(路径e)和苯炔(路径f)也可发生该反应。
该1,3-二羰基化合物烯醇式能进行环加成反应,脱水得到4H-吡喃(路径g和h)。
由于o-QMs容易和富电子烯烃,所以其可以与马来酰胺反应(路径i),甚至还可以和杂环化合物噁唑反应(路径j)。
图3
1.2o-QMs在天然产物的合成中的应用
20世纪60年代,Turner等[16]在合成carpanone中第一次在全合成领域中涉及o-QMs(图4),但他们并没有明确提出反应中涉及到该中间体。
直到1971年,才有人把这项应用作为对全合成领域的开创性贡献。
[17]氧化偶联苯酚2与氯化钯反应,得到双邻醌甲基化物4。
活性中间体通过分子内自发环加成反应直接得到carpanone5。
该方法是在仿生合成中证明这种复杂而不稳定分子存在的有力证明。
因此,在随后的几年出现涉及o-QMs的全合成研究热潮并不稀奇。
图4
Casiraghi等[18](图5)通过o-QMs中间体来设计合成路线。
他们通过缩合苔黑素6与(R)-香茅醛反应得到o-QMs7,然后通过分子内加成进而得到THC类似物8。
图5
20世纪90年代,o-QMs用于全合成的研究逐渐增多,有趣的是,这些研究各自倡导不同的形成o-QMs的方法以得到期许的反应中间体。
Young等人[19]是这个时代的“第一人”,他们在合成thielocin中使用o-QMs13,得到了一种新的合成磷脂酶A2的抑制剂的方法(图6)。
季铵盐9与TBAF反应,TBS脱保护并伴随着N-甲基哌消除得到o-QMs10,然后o-QMs与烯醇11环加成得到苯并吡喃前体12,后转化为thielocin13。
图6
不久之后,Lau和Dufresne[20]成功合成了抗疟疾的中国草药提取物robustadialA20。
他们通过二甲基间苯三酚与β-蒎酮的醛衍生物15在苯基硼酸共沸催化条件下形成环硼氧烷16(图7)。
随后热消除硼得到17,o-QMs自身发生电环化反应,最终得到螺吡喃18。
进一步转换成苯并吡喃酮19,从而正式的完成robustadialA20的合成。
图7
同年Snider和Lu[21]合成了自由基清除剂pyridoxatin25(图8)。
合成路线开始需要经过六步反应来合成烯丙基硅烷21,然后将其与Me2AlCl反应得到氮杂o-QMs的1:
1混合物22和23。
随后环闭合(参见图1)脱甲硅基得到1:
1混合24和26,分离和Sammes氧化得到pyridoxatin25。
图8
次年Snider和Lu[22]通过环加成的方法成功合成了leporine32(图9)。
吡啶酮27和28发生Knoevenagel反应形成o-QMs,然后发生环加成反应得到顺式产物30,分离后产率35℅,随后氧化和甲基化,得到所需的天然产物32。
图9
Meroterpenoidstanzanene33和lucidene36被认为具有相似的生物合成起源的天然产物,他们的仿生合成方法都是通过水杨醇在萜烯中彻底热分解生成o-QMs来完成。
Paknikar等[23]合成tanzanene33采用环外烯烃香树烯34作为2π反应物得到了tanzanene33,分离产率21%(图10)。
Baldwin等人[24]用1和α-蛇麻烯35合成了lucidene36的类似物,得到单和双环加成的混合物,lucidene36的最终产物用HPLC分离,产率32%。
图10
海洋来源的抗肿瘤药海鞘素74342至今可能是以往通过o-QMs合成的最复杂的天然产物。
1996年,Corey等人[25]9在一个极不寻常的硫醚桥结构中以o-QMs3作为反应中间体(图11)。
该反应物的合成是通过α-羟基酮37发生Swern氧化,E2消除,得到o-QMs38。
随后,脱芴基(FL)形成硫醇盐负离子39,然后分子内亲核攻击o-QMs,从而产生所需硫醚桥。
由此产生的酚40与Ac2O反应得到关键中间体41,总收率79%。
随后进一步生成目标化合物42。
图11
1998年,Chiba等人[26]用电化学氧化法经过o-QMs中间体合成了euglobals(图12)。
该方法在2,3-二氯-5,6-二氰基苯醌(DDQ)催化下,保持0.45V电压,产生了来自于grandinol43的O-QMS混合物。
一旦生成,反应性中间体就与环行的(+)-α-蒎烯蓝桉醛反应生成G244,其区域异构体与G1一同形成,有79%的复合收益率(6:
5)。
同样,在(+)-α-水芹烯存在下氧化得到蓝桉的Iic45,产率28%,其区域异构体T1的产率51%。
图12
Tatsuta等人[27]通过分子间的o-QMs47或烯烃48发生环加成反应仿生合成了sideroxylonalB50,苄醇46与乙基溴化镁(图13)反应产生4748。
中间体49热异构化得到50,通过吡喃几何构型的连续开环和闭环得到所需的顺式几何构型的天然产物。
进一步氧化修饰这一关键中间体就会得到sideroxylonalB50。
图13
Etoh等人[28]在研究抗菌剂grandinal53的合成中用到了类似的环加成反应(图14)。
该方法不同于之前报道的通过DDQ-苄氧化生成grandinol43的o-QMs中间体这一过程。
在jensenone衍生物51的存在下进行[4+2]环加成得到grandinal的前体52,然后从复杂混合物中分离,产率14%(图14),然后去甲基得到grandinal53。
图14
Funk和Crawley[29]合成天然产物nomofungin57反应的核心基于一个o-QMs和吲哚的分子内环加成(图15)。
苯并二氧杂环己烷吲哚54热分解得到o-QMs55,nomofungin55在丙酮中加热得到一个
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- 关 键 词:
- 甲基 苯醌 氰酸 苯酯环 加成反应 研究