赵丽妮院课题.docx
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赵丽妮院课题
项目编号:
基金类型:
青年科学研究基金
沈阳医学院科学研究项目基金
申 报 书
项目名称:
采用鸡胚绒毛尿囊膜模型筛选抑制肿瘤血管新生的中药的研究
项目主持人:
赵丽妮
主持单位:
沈阳医学院药理教研室
协作单位:
沈阳医学院机能教研室
起止时间:
2007年3月-2008年12月
沈阳医学院制
一.项目主持人的基本情况
项目主持人
赵丽妮
性别
女
出生年月
1979年8月
职称
助教
毕业学校
沈阳医学院
所学专业
临床医学
最后学历
硕士研究生
学 位
学士
目前现从事专业
药理学
二、课题组成人员情况
序号
姓名
年龄
职务
职称
学历
项目分工
本人签名
1
赵丽妮
29
教师
助教
本科
人源化肿瘤血管移植瘤模型的制备
2
王玮
33
教师
讲师
硕士
人源化肿瘤血管移植瘤模型的制备
3
余秋颖
51
教师
教授
学士
鸡胚绒毛尿囊膜模型的制备
4
王俊平
39
教师
教授
硕士
中药抑制肿瘤血管新生的活性成分提取及活性成分筛选
三、项目基本情况
项目所属领域(选择1—5项)
1、医学仪器技术,2、医学应用技术,√3、生物与制药技术,4、临床医疗技术,5、公众健康技术
项目性质
(选择1—3项)
√1、应用开发,2、科技攻关,3、科技产业化
技术来源1
(选择1—5项)
√1、自有技术,2、产学研合作开发技术,3、国内其他单位技术,4、引进技术本单位消化创新,5、国外技术
技术来源2
(选择1—7项)
1、国家攻关计划,2、国家863计划,3、国家自然科学基金计划,4、其他国家级科技计划,5、省级科技计划,6、市级科技计划;7、其他
项目所处阶段(选择1—4项)
√1、研发阶段,2、中间试验阶段,3、规模生产阶段,4、其他
项目主要优势(选择1—4项)
√1、市场前景好;√2、技术水平高;√3、经济效益显著;√4、社会效益显著
四、项目主要内容
1、项目意义和必要性
[意义]研究人员已经从活血化瘀药、滋补药、止痛解毒药、化痰软坚药、抗风湿药、止血药等传统中药中分离到对肿瘤血管生成有影响的成分。
1.活血化瘀药:
CAE-BCAE-B是苏木的有效成分。
苏木有活血化瘀,消肿止痛的作用。
恶性肿瘤特异生长因子(TSGF)是肿瘤细胞及周边毛细血管大量扩增的物质基础,在肿瘤形成早期释放到血液中,促使血管增长。
而苏木抗癌有效成分CAE-B能显著降低荷瘤鼠血清中TSGF值,说明CAE-B能阻碍肿瘤引发周围血管增生,抑制肿瘤的生长、发展。
2.姜黄素是中药姜黄的主要活性成分。
有研究人员观察姜黄素对血管生成的影响。
结果表明,姜黄素抑制肿瘤血管生成的作用机理有:
影响细胞增殖周期和诱导凋亡,直接抑制肿瘤血管内皮细胞的增殖;下调肿瘤血管内皮细胞生长因子(VEGF)基因的表达,减少细胞中VEGF的水平;抑制基质金属蛋白酶活性。
3.去甲斑蝥素(NCTD)。
NCTD是从中药斑蝥中分离提取的其有效成分,NCTD能抑制多种肿瘤细胞的体外生长。
有研究人员检测NCTD对人脐静脉内皮细胞(HUVEC)的细胞毒作用,结果表明NCTD对HUVEC有明显的生长抑制作用。
由NCTD引起的HUVEC生长抑制中,凋亡仅为其中一部分原因,并不占主导地位,而细胞坏死才是根本原因;NCTD可增加核转录因子NF-κB的抑制分子IκBa的表达,提示在肿瘤病变过程中,如能用NCTD抑制肿瘤组织周围受诱导的血管内皮细胞增殖,可控制肿瘤组织的进一步发展。
4.槲皮素。
存在于许多植物的花、叶、果实中,研究人员应用乳腺癌大鼠模型实验发现,槲皮素在抑制大鼠乳腺癌发生及生长的同时,还可显著降低乳腺癌组织微血管密度,明显减少乳腺癌组织中VEGF表达
5.人参皂苷Rg3对肿瘤诱导的新生血管形成有明显的抑制作用。
苏拉明是最早被发现的抗肿瘤新生血管形成的药物之一,其抗新生血管活性是通过抑制碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)产生而发挥作用的,有实验证实,Rg3具有与苏拉明类似的抗新生血管作用。
6.咖啡酸钠。
咖啡酸钠在蒲公英以及杜仲等常用中药中含量丰富,通过对基质金属蛋白酶作用,起到抑制肿瘤血管生成的作用。
7.乌索酸。
乌索酸是从陆英等植物中提取的,具有抗菌、抗肿瘤、抗艾滋病病毒等广泛的生物学效应,已成为国内外研究开发的热点。
国外学者研究发现,乌索酸是很强的血管生成抑制剂。
熊果酸(ursolic acid, UA)又名乌索酸
8.刺参多糖(SJAMP)。
SJAMP是刺参的主要有效成分之一。
研究发现,SJAMP同可的松合用对S180大鼠实体瘤具有抑制作用,进一步研究显示,SJAMP与可的松合用对家兔角膜移植肿瘤诱发血管生成具有明显的抑制作用。
9.蟾酥是一味古今常用抗肿瘤中药,而Bufalin是从蟾酥中提取的抗癌有效成分。
国外学者观察加入Bufalin对血管生成的影响,结果表明可显著抑制毛细血管的生成,可见血管内皮细胞阻滞于G2/M期,细胞增殖受到抑制,表明Bufalin抗肿瘤作用与其抑制肿瘤血管形成密切相关。
10.昆布多糖是褐藻中提取的葡聚糖,在人工条件下可硫酸化为昆布多糖硫酸酯(LAMS),LAMS具有多方面的生物活性。
有研究人员观察LAMS在抗肿瘤血管生成中的作用时发现,LAMS的血管抑制活性明显高于苏拉明,但毒副作用也大。
LAMS是bFGF附着的拮抗剂和bFGF依赖性细胞增殖的抑制剂。
国外学者发现LAMS的硫酸化程度越高,对bFGF的抑制作用就越强,细胞增殖也越受到抑制。
LAMS可直接与bFGF结合,其抑制bFGF增殖的机制在于使bFGF不能与其亲和位点结合,干扰其信号刺激作用。
因此研究者认为LAMS能够干扰肿瘤组织中的bFGF的血管生成信号刺激,使肿瘤血管生成受阻。
11.雷公藤是一个生物活性复杂的植物类药物,其对血管内皮细胞的增殖、迁移及小管形成的抑制作用超过90%,当达到0.5微克/毫升时,可将大部分培养的人脐静脉内皮细胞杀伤。
12.白芨是一味传统的止血中药,提取物可明显抑制ECV304内皮细胞的增殖,且抑制率与白芨的剂量成正比,研究人员推测白芨提取物可能通过影响肿瘤血管生长因子与其受体的结合而抑制血管生成。
13.薏苡仁油能明显抑制新生血管生成,加快血管进入衰退期,对血管生成的抑制作用明显,抑制作用优于维生素E。
并推测薏苡仁油抑制血管生成而抗肿瘤作用的机制可能与抑制血管内皮分裂和迁移,抑制肿瘤细胞释放血管生成正向调控因子,以抗体形式阻断血管生成正向调控因子或它的受体,干扰内皮细胞分化成完整毛细血管,防止新生血管与宿主血管间吻合等因素有关,但具体通过何种形式还需进一步研究。
14.复方丹参在角膜碱烧伤7天后能显著抑制新生血管形成,但具体是否抑制角膜烧伤后的血管形成因子如bFGF、血管内皮生长因子(VEGF)、转移生长因子(TGF)、血管抑素(angiostatin)、表皮生长因子(EGF)等还有待进一步探讨。
15.五倍子对组织有较强的收敛性,能使蛋白质凝固,血管收缩。
用五倍子和明矾、碘化油、表面活性剂Span-80,采用一定的方法制成中药乳剂,通过局部注射给药,观察对兔耳血管的作用和对CAM血管生长的影响,发现五倍子等给药1周时,对兔耳血管有明显的破坏作用,可见血管内瘀血,血栓形成,血管壁增厚,大片出血性改变。
3周时出现纤维组织增生。
对CAM血管生长影响实验表明,五倍子等对CAM血管生长有明显的抑制效应。
对接种人胃癌细胞SGC-7901裸鼠复制裸鼠人胃癌皮下模型实验,发现五倍子等抑制荷人胃癌SGC-7901细胞裸鼠肿瘤的生长,与丝裂霉素合用组的瘤体积呈动态缩小趋势,抑瘤效果高达95.47%。
中药抑制肿瘤血管生成作用的筛选模型和研究进展
中国临床药学杂志
CHINESEJOURNALOFCLINICALPHARMACY
Issue:
2004-02Volume:
13
脂质体(liposomes)最初是由英国学者Bangham和Stanˉdish发现并命名的。
磷脂分散在水中可以自然形成多层囊泡,每层均为脂质的双分子层;囊泡中央和各层之间被水相隔开,双分子层厚度约4nm,
种具有类似于生物膜结构的小囊称为脂质体。
由于它的结构类似生物膜,又称人工生物膜。
六十年代末Rahman等人首先将脂质体作为药物载体应用。
随着生物技术的不断发展,对脂质体的研究日渐广泛,已遍及了生命科学及膜工程学领域,并逐渐向临床应用发展。
1中药脂质体的制备方法
通过对近十年的文献总结,常用的中药脂质体制备方法有下列几种。
1.1薄膜分散法将磷脂和胆固醇等类脂及脂溶性药物溶于有机溶剂,然后将此溶液置于一大的圆底烧瓶中,再将烧瓶与一个旋转蒸发器相连,旋转蒸发,在真空下蒸除有机溶剂,然后将烧瓶浸入30℃的恒温水浴中,旋转使其在器壁形成一层均匀的薄膜,再将水溶性药物溶于磷酸盐缓冲溶液中,将此缓冲液加入上述的烧瓶中,再加入一些小的玻璃球以帮助分散,再次将烧瓶连于旋转蒸发器上,不断搅拌,直到器壁上的膜完全溶脱而形成均匀的乳白色分散液为止。
用这种方法制得的为多层脂质体药物。
此法操作简单,不需要特殊的设备即可
进行。
它是最原始但又是迄今为止最基本和应用最广泛的方法。
紫杉醇[1] 和人参皂甙脂质体[2] 等均用此法制得脂质体。
1.2薄膜-超声波分散法将薄膜分散法制成的大多层脂质体用超声波仪超声处理,则根据所采用超声的时间的长短而获得0.25~1μm的小单层脂质体。
将其通过葡聚糖凝胶(SephadexG-50或G-100等)进行柱层析,分离除去未包入的药物即得到脂质体混悬液。
如制备大黄素纳米脂质体[3] 和硫酸氢黄连素脂质体[4] ,以及脂质体猪苓多糖[5] 。
1.3熔融法此法是将磷脂、表面活性剂加少量水相溶解,胆固醇熔融后与之混合,然后滴入65℃左右的水相溶液中保温得制。
该法不使用有机溶剂,比较适合于工业化生产。
如制备黄芪多糖脂质体[6] 和高三尖杉酯碱(HH)多相脂质(139-5)[7] 。
1.4冻干法系将类脂高度分散在水溶液中,冷冻干燥,然后再分散到含药物的水性介质中,形成脂质体。
冻干温度、速率及时间等因素对形成脂质体的包封率和稳定性都有影响。
此法尤适于过热不稳定的药物。
如制备蓖麻毒素脂质体[8] 。
1.5冻融法此法先制备未包封药物的小单室脂质体,在冻干前将待包封的药物加入,在快速冷冻过程中,由于冰晶的形成,使形成的脂质体膜破裂,形成冰晶的片层与破碎的膜同时存在,这一状态不稳定,在缓慢融化过程中,暴露出的脂膜互相融合重新形成脂质体。
如制备骆驼蓬总碱[9] 和丹参酮脂质体[10] 。
1.6注入法此法由Peamer最早发表。
将类脂质和脂溶性药物溶于有机溶剂中(油相),然后把油相均速注射到恒温在有机溶剂沸点以上的水相(含水溶性药物)中,搅拌挥尽有机溶剂,在乳匀或超声得到脂质体。
根据溶剂的不同可分为乙醇注入法和乙醚注入法。
如制备唐松草新碱脂质体[11] 、雷公藤内酯酮多相脂质体[12] 去氢骆驼蓬碱脂质体[13] 和小檗碱脂质体[14] 。
1.7逆相蒸发法系将磷脂等膜材溶于有机溶剂如氯仿、乙醚等,加入待包封药物的水溶液进行短时超声,直至形成稳定的W/O型乳剂。
然后减压蒸发除去有机溶剂,达到胶态后滴加缓冲液,旋转帮助器壁上的凝胶脱落,然后在减压下继续蒸发,制得水性混悬液,通过凝胶色谱法或超速离心法,除去未包入的药物,即得到大单层脂质体。
如制备补骨脂素脂质体[15] 、香菇多糖脂质体[16] 、天麻素脂质体[17] 、冬虫夏草多糖脂质体[18] 和紫杉醇磁性长循环脂质体[19] 。
1.8复乳法此法第一步将类脂溶于有机溶剂(氯仿),加入待包封药物溶于150mmol/L的蔗糖溶液中,振摇形成W/O型乳剂为“子液”;另取与“子液”等量的类脂溶于乙醚,加到200mmol/L的蔗糖溶液中,振摇形成O/W型乳剂,称为“母液”。
第二步将“子液”加入“母液”中,立即振摇,形成内含滴的氯仿“微球”即W/O/W型复乳,通氮气不断轻摇,维持氯仿“微球”呈混悬状态,在37℃水气中,蒸发出去溶剂,加等量5%葡萄糖溶液,离心即得。
如制备高三尖酯醇碱脂质体[20] 。
1.9前脂质体法前脂质体为干燥、具有良好流动性能的粒状产品,一旦加水后,即可分散或溶解成等张的多层脂质体混悬液。
储茂泉[21] 等用喷雾干燥法制备丹参酮前脂质体。
1.10匀化法将卵磷脂和吐温-80加入无水乙醇中,于100℃水浴中溶解,得1液,另将胆固醇和油酸适量,加热熔融,得2液。
药物加蒸馏水,滴加盐酸不断搅拌至全溶,在60℃水浴中保温,得3液。
将1液和2液混合后,加入3液中,立即研磨成糊状,补充适量蒸馏水,经高速捣碎机高速搅拌,最后调至pH7.0左右,定容即得。
如制备汉防己甲素脂质体[22] 。
1.11其他杨时成等[23] 采用热融分散技术制备了喜树碱固体脂质体。
具体方法是按处方量称取喜树碱、豆磷脂和硬脂酸,在通氮气的条件下,加热至80℃,然后在搅拌条件下加入相同温度含甘油和Poloxamer188得水溶液制成的初乳,在80℃通氮气条件下在高压乳匀机上乳匀5次。
充氮气分装后迅速冷却即得含脂质体的混悬液。
2中药脂质体的应用
2.1抗癌药物黄芪多糖脂质体口服和注射给药的免疫增强效果均明显强于普通制剂。
补骨脂素脂质体在廓清体外对S180细胞的杀伤率较补骨脂素提高30倍,而半数有效剂量仅为补骨脂素的1/45。
长春碱和长春新碱包结成脂质体后,可显著降低其血浆廓清率,促进进入网状内皮系统,使药物的毒性降低2.5倍,提高对P388和L1210白血病的疗效。
去氢骆驼蓬碱脂质体在不增加药物毒性的情况下,可较长时间保持其有效治疗浓度,延长作用时间。
香菇多糖脂质体与小剂量IL-2联合应用,表现了较强的体内靶向扩增,激活腹腔巨噬细胞的抗癌作用,对肿瘤免疫治疗尤其是术后复发转移的防治十分有益。
紫杉醇脂质体冻干型制剂与CremophorEL以为载体的紫杉醇相比,具有更高的抗肿瘤活性而毒性降低。
紫杉醇磁性长循环脂质体具有较好的肿瘤靶向性和缓释长效作用,尤其对乳腺癌的治疗作用明显。
顾学裘等用鹤草粉、唐松草新碱及油酸等药物制成的多相脂质体具有较高的抗癌活性。
将喜树碱制成脂质体可防止其水解,增强靶相性,提高药物疗效,降低毒副作用。
此外,班蟊素脂质体用于晚期肝癌的治疗、蟾酥脂质体[24] 对人的膀胱移行细胞癌的抑制、灵芝多糖脂质体[25] 对提高肝癌
巨噬细胞的抗瘤、汉防己甲素脂质体对矽肺的治疗都有显著的作用。
2.2免疫制剂人参多糖多相脂质体[26] 可激活正常或荷瘤小鼠腹腔巨噬细胞受体,有助于改善机体的免疫功能,增强巨噬细胞对肿瘤的攻击能力。
淫羊藿复合脂质体[27] 可显著对抗“阳虚”模型小鼠体重、脾重的降低,提高动物RBC-C3b受体花环率和RBC-IC花环率及改善其调节因子的活性,增强淋巴细胞的活性。
冬虫夏草脂质体能明显的减少肝脏的胶原沉积,并能抑制1、3型前胶原基因的表达。
2.3抗菌、抗病毒药物口服硫酸氢黄连素脂质体与游离药物相比,增加吸收4倍多。
青蒿酯脂质体[28] 对鼠疟原虫的抑制率明显高于单纯的青蒿酯。
苦参碱脂质体[29] 对乙型肝炎有较好的抑制作用。
草乌甲毒脂质体[30] 可加快药物的透皮吸收,缩短时滞,对炎症和疼痛均有明显的抑制作用。
2.4其他药物小檗碱脂质体可增加吸收,并明显增强降血糖作用。
盐酸川芎嗪脂质体可使川芎嗪提高和延长疗效,缓和毒性,同时可以避免川芎嗪的耐药性。
蝎毒的多肽类成分具有较强的抗癫痫活性,但口服不易吸收,且易被胃肠酶破坏,将其制成的脂质体后,实验表明对氨基脲所致癫痫有一定疗效[31] 。
1%毛果芸香碱脂质体滴眼液[32] 具有缓慢释药,延长作用时间的特点。
天花粉蛋白脂质体能减轻天花粉的毒性和过敏反应,有望开发成为抗早孕药物新剂型。
3评价与展望
脂质体具有靶向、长效、降低毒性及保护包封药物的优点,同时还存在一些缺点,中药脂质体也不例外。
3.1脂质体的稳定性不够用常规方法制得的脂质体易于聚集和融和,有效期较短。
比较理想的药物制剂最好能够稳定1~2年。
3.2脂质体内容物的泄漏通常脂质体在保存过程中,内容物或多或少都会发生泄漏,尤其是对某些水溶性药物。
3.3脂质体的包封率和载药量对不同的药物,脂质体的包封率和载药量差别很大。
有些药物的载药量极低,这就很难发挥药物的作用。
3.4制备工艺难以工业化脂质体有些制备工艺比较复杂,不易大规模生产。
有些制备工艺则不易消毒,或者需大量使用有机溶剂而使蛋白质变性,降低了药物的活性。
一般的脂质体的靶向性主要集中于网状内皮细胞丰富的器官,若想对其他组织器官进行治疗其靶向性不明显。
通过查阅,可以看到中药脂质体的制备方法与西药相比要少,许多新的方法都未能使用,而且受到中药有效成分的制约。
在选择制备方法时,较多的选择传统的方法,如薄膜分散法和逆向蒸发法应用较多。
由于中药有效成分结构复杂,所制得的脂质体的包分率和载药量、稳定性难以达到预期的要求。
因此针对不同的成分要选择不同的方法,相同的成分也可用不同的方法制备脂质体,以期达到理想制剂的要求,使脂质体具有较高的稳定性,且制备工艺简单、操作方便、适合工业化生产。
中药脂质体的制备还处在不断的摸索研究阶段,相信随着对脂质体的研究的进一步深入,相信会有越来越多的中药脂质体产生,并对中药制剂的发展注入新的活力。
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作者单位:
430061湖北中医学院(△2003级硕士研究生)
(收稿日期:
2004-03-30)(编辑维兰)
.恶性肿瘤治疗面临的难题和发展趋势。
恶性肿瘤是严重危害人类健康的一大类疾病,生存期短,死亡率高,如何防癌和抗癌已成为当今世界医学研究的关键问题之一。
除少部分可以接受手术的早期病人外,大多数恶性肿瘤病人预后较差,以肺癌为例,目前肺癌患者的五年生存率仅为12%~15%[1],小细胞肺癌(SCLC)在确诊时约有50%-70%已经出现远处转移,非小细胞肺癌(NSCLC)尤其是肺腺癌复发及转移率也非常高,而手术患
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