Neulasta专利到期后竞争格局调研展望分析报告.docx

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Neulasta专利到期后竞争格局调研展望分析报告

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G-CSF：

肿瘤化疗中的升白药，衡量标准是ANC指标

肿瘤化疗引起中性粒细胞减少，继而诱发感染，严重可危及患者生命

骨髓抑制是最常见的化疗剂量限制性毒性，主要表现之一为嗜中性粒细胞（人体最多的一种白细胞）减少。

细胞毒性化疗仍然是目前治疗癌症的主要治疗手段之一。

化疗治疗肿瘤的最大弱点是这种治疗方法将快速增殖分化的正常细胞无区分地和肿瘤细胞一起杀死。

由其产生毒性的主要表现在造血系统，即嗜中性粒细胞减少（Neutropenia），在临床上称之为化疗引起的嗜中性粒细胞减少症（chemotherapy-inducedNeutropenia）。

肿瘤病人由于化疗引起的嗜中性粒细胞减少程度一般和化疗使用的剂量呈依赖关系，重复使用化疗，可以造成嗜中性粒细胞减少的累积效应。

嗜中性粒细胞减少症导致综合性感染，严重可危及患者生命。

中性粒细胞占白细胞的50%~70%，是白细胞中最重要的成分，白细胞是抵抗微生物侵入的第一道防线，具有变形与吞噬能力，在抵抗疾病、保护机体方面非常重要。

嗜中性粒细胞减少症的主要临床后果是综合性感染（infectedcomplication），大多数病人感染主要是由好氧（aerobic）细菌感染造成。

嗜中性粒细胞减少可以导致下一个治疗周期的延迟，从而直接影响化疗的治疗效果。

严重的嗜中性粒细胞减少，即嗜中性粒细胞绝对计数ANC（AbsoluteNeutrophilCount）低于0.5X10/L，可导致病人感染、器官衰竭甚至影响生命。

中性粒细胞绝对数目（ANC）是嗜中性粒细胞减少症的重要指标。

白细胞总计数（WBC）血常规项目合理范围4-10,中性粒细胞占白细胞的50%~70%。

中性粒细胞绝对数量,英文名为absoluteneutrophilcount（ANC），血常规项目为NEU#，正常范围2-7×109/L，成人低于2.0×10/L者，儿童低于1.5×10/L称为中性粒细胞减少，如粒细胞严重减少，低于0.5×10/L者，称为粒细胞缺乏。

图1：

中性粒细胞数目是血常规检测的重要指标

发热性中性粒细胞减少（FN）则是白细胞减少的极端情况。

FN对应IV级中性粒细胞减少、同时单次口腔体温>38.3℃或者两次大于38C持续1h。

FN占整个ANC减少事件的30%，在初次化疗患者中占25%~40%。

表1：

骨髓抑制的诊疗指标

图2：

中性粒细胞减少的分级和定义

G-CSF是肿瘤病人化疗后提升白细胞的标准疗法

G-CSF是肿瘤病人化疗后提升白细胞的标准疗法，三大指南推荐（NCCN、ACSO、EORTC）。

重组人促嗜中性粒细胞刺激生长因子（recombinanthumangranulocytecolony-stimulatingfactor，rhG-CSF）已经广泛应用于化疗和放疗引起的白细胞数减少症，而作为肿瘤病人化疗的标准支持疗法。

图3：

CSF升白的机制

根据美国国家综合癌症网络（NCCN）肿瘤实践指南的推荐，在中性粒细胞减少的预防和治疗、以及维持计划剂量化疗时使用CSF：

（1）明确推荐剂量：

非格司亭为每日5μg/kg，培非格司亭为每个疗程单次使用6mg；

（2）把握给药时间和给药途径：

一般选择皮下注射，应用时间都是在化疗结束后24～72h开始应用，用至低点后恢复，不推荐在化疗同一天应用CSF；

ASCO在2006年版的临床实践指南提出关键建议：

从患者、疾病、治疗相关因素考虑，当患者出现发热性嗜中性粒细胞减少症的发病风险达到20%以上时，建议在初级预防治疗的第一周期给予CSF，并在随后的化疗中持续给药。

在预防性应用CSF时，停药的指标是白细胞超过10×10/L或化疗/放疗后白9细胞一直在正常范围。

同时，在治疗性应用中，单纯发现粒细胞减低，无发热者，不推荐使用G－CSF。

表2：

CSF是肿瘤病人化疗后提升白细胞的标准疗法

图4：

非格司亭（短效CSF）升白示意图

图5：

非格司亭（短效CSF）升白示意图（与安慰剂比照）

基因重组版的CSF在90年代以后开始在临床上大规模应用。

成熟的内源性的人粒细胞集落刺激因子（G-CSF）由174个氨基酸构成，分子量为18-20kDa。

利用基因工程技术，Amgen公司在1991年上市了大肠杆菌发酵的短效版G-CSF，非格司亭，Neupogen，2001年上市了长效版G-CSF，培非格司亭（Pegfilgrastim，Neulasta）。

Neupogen和Neulasta两者的区别在于长效版使用了PEG的修饰技术，使CSF的分子量和体积变大，从而延长了半衰期，从而把化疗周期内的注射次数从7-10次减少到1次注射，增加了临床使用的便利。

表3：

G-CSF领域的两种主要产品

图6：

PEG-G-CSF示意图

图7：

PEG在蛋白质分子外形成一个水合的壳状结构

Neulasta未来替代：

两种途径竞争50亿美金市场

围绕Neulasta,主要有两种思路：

351（a）途径和351（k）途径

Neulasta在2015年专利到期，相对于短效的Neupogen的10亿美金销售额，其50亿美金的销售额替代空间更加巨大。

围绕长效Neulasta,主要有两种思路：

（1）生物类似药途径，走的351（k）途径，主要追求与原研药做到高度相似，第一个吃螃蟹的是Sandoz，后续有Apotex、CHRS；

（2）Me-too药途径，主要是按照BLA申报，走的是351（a）途径，本质上在G-CSF的修饰上采取了不同的长效技术，第一个吃螃蟹是Teva，后续是健能隆SPPI/Hanmi。

表2：

竞争Neulasta升白药市场的两种途径

351（k）途径：

目前难度较大，Sandoz等多个企业受制于FDA审批政策

目前来看，PEG修饰的生物类似药：

走351（k）途径目前比较困难，Sandoz、

Apotex均纷纷碰壁，主要原因是PEG修饰的生物类似药证明相似性复杂度较高，没有先前的案例，FDA在审批过程中比较谨慎，包括欧洲、中国在内的地区也没有按照Biosimilar途径批准Neulasta的先例。

图8：

走351（k）途径的欧美长效CSF研发管线

PEG修饰的生物类似药：

走351（k）途径目前比较困难

从Apotex和Sandoz的申请过程来看，PEG修饰的生物类似药走351（k）途径比较困难，原因主要有两条：

（1）PEG修饰产物证明相似性的复杂度。

Neulasta是通过PEG-醛基对粒细胞集落刺激因子序列中的N-端氨基定点修饰实现的，选用的是直链20kDaPEGN末端修饰，（PEG-aldehyde）totheN-terminalamino，具体专利参见CN1896103A，US5985265A。

PEG修饰的产品对均一性、纯度要求很高，工艺处理及质量控制难度很大，不太适合走强调相似性的351（k）途径；

图9：

Neulasta是Neupogen进一步PEG修饰的产物

（2）FDA在生物类似药保守。

FDA首个生物类似药、首个单抗类似药都经过了漫长曲折的过程才获批，我们认为对于首个PEG修饰的生物类似药也需要漫长的过程才能够获批，中国药监局方面新版生物类似药法规对PEG修饰物也很谨慎。

CFDA在2015年2月颁布《生物类似药研发与评价技术指导原则（试行）》，明确指出：

本指导原则适用于结构和功能明确的治疗用重组蛋白质制品。

对聚乙二醇等修饰的产品及抗体偶联药物类产品等，按生物类似药研发时应慎重考虑。

美国生物类似药审核：

351（k）通道解读

探索中前行，奥巴马总统签署《生物制品价格竞争与创新法案》，确立生物类似药简化申报途径。

2010年3月，美国《生物制品价格竞争与创新法案》简称BPCIA）生效，该法案在公共保健服务法（PHS）中增加了351（k）部分，该部分为生物类似药的上市申请确定了简化流程，称作351（k）通道。

351（k）通道确立前，生物类似药上市须申请其他生物原研药品审核通道——351（a）通道。

BPCIA法案确立后，各方法院仍争议不断，351（k）通道在争议中不断完善。

表4：

FDA各类生物制品注册途径对比

图10：

美国生物原创药与生物类似药临床开发过程对比

FDA要求申请类似药和可替代性的生物制剂满足严格的安全性和有效性标准。

在充分证明相似性时，FDA要求申请者提供以下3个方面的证据：

1.“Totality-of-Evidence”：

在质量、安全性和功效等方面，发起人需采用最先进的分析方式适当、严格地进行对比研究；FDA专门设立的“Totality-of-Evidence”途径，为生物类似药的试验和审批提供了指南。

图11：

FDA指定的“Totality-of-Evidence”途径

2.生理化学和生物学特征描述：

其关键是通过正交法指纹般精确地鉴定的质量特征；此流程要求分析不同的批次，裁决各时间点的质量属性差别。

具体方式为系统性的生理化学对比研究，即进行生物学实验，降低残存的类似程度不确定部分。

表5：

生理化学、生物学特征描述中需进行的测试/试验

3.临床评估：

审批过程中临床试验的主要目的是提供安全性、纯度及功效证据。

其类型和规模取决于：

①有效成分的复杂程度及可被清晰描述的程度，②功效评估节点的可获得程度，③安全性隐患的类型和严重程度，④功效和安全性数据外推其他适应症的可能性等。

人体安全性（包括免疫原性）试验数据是必须的，至少需要进行一次免疫原性临床对比（生物类似药与其原研药品间）试验。

表6：

351（k）通道申请的部分比对试验要求

Sandoz：

LA-EP2006以351（k）上市遇到拒绝，欧美两地均遇阻碍

Neulasta美国专利过期，FDA接受Sandoz公司申请却未予以通过。

Clinicaltrials®资料显示，Sandoz公司早在2013年已完成LA-EP2006对比Neulasta®、的临床III期有效性及安全性对比研究。

2015年10月，Neulasta®在美国的最后一项专利过期；同年11月18日，Sandoz宣布FDA接受LA-EP2006产品的351（k）通道上市申请，此次申请Sandoz公司向FDA提交的临床试验数据包括一项PK和PD研究和两项有效性和安全性临床对比研究数据。

2016年1季度向EMA提出申请。

2016年7月，Novartis公司在中期报告披露：

FDA回复完全回应函（CRL），拒绝Novartis公司旗下Sandoz公司的生物类似药上市申请。

2017年1月底，在欧盟审批上市的过程中，Sandoz的长效G-CSF也遇到阻碍，最终选择撤回申请。

Sandoz在2016年1季度向EMA提交材料后，欧洲药品管理局（EMA）人用医药产品委员会（CHMP）进行审查，发现了一些问题，回复Sandoz让其在DDL前提供能够支持相应问题的数据，DDL到的时候，Sandoz回复EMA，称自己无法提供相应证据，并将会继续收集证据，不排除之后再次申请的可能，据此EMA宣布拒绝了该药品。

截止拒绝日，EMA拒绝的原因主要有2个，分别是：

1）摄入ZioxtenzoSandoz）后患者的血药浓度与摄入Neulasta后的不一致，高度相似证据不足；2、该药品的生产工厂需要更新GMP认证。

图12：

Sandoz公司Neulasta®生物类似药LA-EP2006进展流程

Apotex公司：

Neulasta®生物类似药预计被FDA拒绝

Apotex公司的Peg-Filgrastim产品是Amgen公司Neulasta生物类似药，FDA已®受理该药品的上市申请。

Apotex的INTP5，原研是IntasBiopharmaceuticals，2014年10月17日，Apotex通过351（k）简化审批通道向FDA递交上市申请；同年12月17日，Apotex公司宣布FDA已受理其公司的Peg-Filgrastim生物类似药。

2015年2月17日，Apotex公司宣布FDA已受理其GrastofilTM产品的上市申请。

GrastofilTM产品是Amgen公司短效G-CSF类原研药Neupogen®的生物类似药，也是Apotex公司通过351（k）简化审批通道申请的第二例G-CSF类生物类似药。

2013年10月18日，EMA批准GrastofilTM产品的上市申请，目前该产品已成功登陆欧洲。

Apotex的Peg-Filgrastim迟迟未获得审批突破，疑同遭拒绝。

早在2014年10月16日，Apotex公司便已向FDA提交Peg-Filgrastim产品上市申请。

根据FDA审批流程，FDA需在10个月的审评期内向Apotex进行回复。

Apotex公司此次申请的使用者付费目标日期为2015年8月中旬，但自2014年提交上市申请至今，Apotex公司所提交的Peg-Filgrastim产品迟迟未获批，根据FDA近期对Sandoz公司LA-EP2006的回复情况，FDA疑似已向Apotex发布完全回应函——Apotex公司Peg-Filgrastim生物类似药遭到拒绝。

Coherus：

CHS-1701也走351（k）途径，但未做III期临床

Coherus公司为了节省上市时间，坚持走351（k）简化审批通道。

2014年12月，Coherus公司完成了I期PK交叉试验，对比分析了单次6mg剂量的CHS-1701和原研药Neulasta®，由于是按照351（a）途径做的试验，此次试验并未出现351（k）简化审批通道所要求的生物等效性节点。

FDA指示，Coherus公司可以根据351（a）审核通道启动III期研究，但Coherus公司坚持按照351（k）审批通道开发CHS-1701，因为这样的话可以把上市时间缩短6-12个月。

Coherus在2016年取得合格的PK/PD和免疫学试验结果，但没有做III期临床试验，目前已经提交注册申请。

2015年10月，PK/PD试验呈现出节点结果，且与Neulasta®对照：

PD节点满足、PK的Cmax满足，但PK的AUC不满足；2016年7月，Coherus公司发布后续PK/PD试验结果，此次试验结果满足左右要求，包括PD节点、PK的Cmax、PK的AUC等。

2016年11月，Coherus公司宣布FDA已接受CHS-1701的注册申请。

351（a）途径：

Lonquex®在欧洲获批，美国市场SPI-2012和F-627进度最快

351（a）途径是创新药途径，主要有三家公司，共四个药物在进行临床III期研究。

主要是Teva研发的两款长效G-CSF，包括2013年在欧洲上市的Lonquex®，和后期的Balugrastim。

此外，还有SPPI的Eflapegrastim和健能隆的Benegrastim。

从技术角度看，我们认为Lonquex®和Eflapegrastim比较接近，发酵后再做PEG修饰，技术层次比较低，而Balugrastim和Benegrastim因为可以一步发酵得到，技术更加先进。

SPI-2012和F-627有望成为在美国第一批上市的新版长效G-CSF，主要由于

Teva主动撤回自己的两款新药。

Teva的两款创新药由于整个公司调整市场战略，不再把长效CSF作为自己战略重心，撤回了在FDA的申请，这样SPI-2012和F-627就可能成为在美国第一批上市的长效G-CSF。

图13：

走351（a）途径的欧美长效CSF研发管线

表7：

351（a）途径在研长效G-CSF

Teva：

因为公司战略调整，两个长效新药均撤回在美国上市申请

Teva主要有两款Me-too/Me-better药，一个是2013年在欧盟批准的利培非格司亭，另一个是Balugrastim。

目前两个产品都没有在美国上市，也暂停了上市进程。

表8：

Teva储备的两款长效创新G-CSF

利培非格司亭在欧洲上市，在美国撤回申报。

利培非格司亭于2013年7月25日获得EMA批准上市，商品名为Lonquex®。

利培非格司亭（Lipegfilgrastim）是一种聚乙二醇化、糖基化的长效型非格司亭，被欧盟委员会批准用于降低肿瘤患者经细胞毒化疗后嗜中性白血球减少（低白细胞计数）及发热性中性粒细胞减少的持续时间。

半衰期为32-62小时，同样为每一化疗周期给予一次皮下注射剂量。

欧洲药监部门对利培非格斯亭的总结相当正面：

认为虽然有骨骼肌疼痛、间质肺炎、血小板减少、碱性磷酸酶和乳酸脱氢酶升高等明确不良反应，但总的安全谱与既往G-CSF相似。

考虑到关键试验中重度中性粒细胞减少症的持续时间缩短明显，白细胞计数、FN发生率等次要有效终点也有支持，批准该药品上市。

2014-2015年Lipegfilgrastim的销售额分别是2600万美金和1500万美金，销售额甚至低于Teva的短效药Granix，我们认为主要是因为上市地点在G-CSF药价低廉的欧洲，没有在美国上市，同时teva对Lipegfilgrastim没有积极去推广。

Balugrastim在欧美均选择撤回申报。

Balugrastim使用了蛋白融合技术，改蛋白由759个氨基酸残基组成，分子量约85千道尔顿，1-585残基对应人血清蛋白，586-759则对应人G-CSF的氨基酸序列。

两段通过多肽键键合，纯化后的蛋白纯度可超过95%。

半衰期也大大延长至37.7小时。

Teva在2013年向FDA申请Balugrastim上市，但后来在FDA要补充数据时，在2013年11月份选择撤回。

在2013年4月份向EMA提交申请，在2014年EMA已经给出正面反馈时，在2014年11月份同样选择撤回。

Teva撤回的理由是整个公司调整市场战略，不在把长效CSF作为自己战略重心，从而把优先的资源投向其它领域。

考虑到2012-2014年Teva股价陷入低谷，同时CEO变动频繁，我们认为这可能是公司战略调整的原因。

国内的江苏泰康生物医药有限公司目前正在开展GW003的I期临床，代码为NCT02725606，在FudanUniversityShanghaiCancerCenter开展，GW003就是Balugrastim的仿制版，因此我们判断Balugrastim的撤回不是质量和疗效方面的问题。

表9：

Teva管理层变更情况（2012-2014年公司管理层变动频繁）

SpectrumPharmaceuticals：

SPI-2012在2016年进入III期临床，是第三代长效CSF创新药SpectrumPharmaceuticals的SPI-2012在2015年12月份启动III期临床（此次临床与FDA签订了SPA），预计2017年完成全部入组，在2018年申请上市，预计2019年上市，跟健能隆上市进度比较接近。

SPI-2012又叫LAPS-GSCF，原研是Hanmi制药（韩美药业），代码HM10460A，技术是LAPSCOVERY®[LongActingProtein（peptide）DiscoveryTechnology]，本质是通过一小段PEG把CSF和Fc蛋白连接上，因此不是融合蛋白技术，类似T-DM1药物的ADC技术。

由于Neulasta的PEG链上每个环氧乙烷单元可紧密地与2-3水分子关联，在蛋白质分子外形成一个高度水合的壳状结构，影响了CSF配体和受体的结合，SPI的LAPS技术正好弥补了这个问题，这也意味着其具有比Neulasta具有更高的活性。

图14：

LAPSCOVERY®技术

图15：

LAPS-GCSFTechnology

Generon：

F-627在2016年进入III期临床，为第三代长效CSF创新药

Generon的F-627目前进入III期临床，预计2017年完成入组，2018年揭盲并申请在2019年上市，是第三代长效CSF创新药。

F-627是采用Fc融合蛋白技术的长效CSF，具体是hG-CSF-L-vFc融合蛋白，L是一段柔性肽接头，IgGFc突变体是几乎无裂解性的。

构建编码hG-CSF-L-vFc融合蛋白的基因融合蛋白是用数个DNA片段构建而成的，因此可以一步发酵得到，纯度高，使用CHO细胞表达体系优于原研的大肠杆菌表达体系。

F-627机理上优于原研的原因在于：

1、Fc融合蛋白立体位阻小，G-CSF作为配体与受体结合会比较充分；双分子结构，从空间结构上更容易形成G-CSF配体-受体二聚体复合物，符合机理调控。

图16：

F-627结构示意图

图17：

F-627机理示意图

临床终点分析：

F-627的II期头对头数据达到终点，III期大样本临床正在开展

“首轮化疗后对严重中性粒细胞减少的持续时间”简称DSN，是G-CSF新药最常用的临床终点。

与对照组相比，组间差异95%置信区间上限小于1天通常均可达到。

图18：

临床试验的主要终点DSN示意图

分析所有长效GCSF的III期临床试验，首轮DSN一般作为主要临床终点。

Neulasta标签中分析的关键III期试验，Teva的Balugrastim、Lipegfilgrastim和Sandoz的的LA-EP2006收录于表中作对比。

与对照组相比，组间差异95%置信区间上限小于1天通常均可达到。

以Teva的Lipegfilgrastim为例，Lipegfilgrastim关键III期临床试验有两项，一项XM22-03，以培非格斯亭为对照，选择乳腺癌病人，取得了非劣效结果；另一项XM22-04，以安慰剂为对照，取得了优效结果，详细信息如下表。

表10：

长效G-CSF主要临床试验汇总

本类药品常见的次级终点包括：

第2-4轮治疗时的DSN、绝对中性粒细胞数目、发热性中性粒细胞减少发生率、第1-4轮治疗时中性粒细胞数目恢复正常用时等。

一个临床试验常选用其中多项终点，但不一定逐一详细披露。

短效GCSF包括原研Neupogen，以及在美国上市的Granix、Zarxio基本上也是以DSN为主要临床终点。

分析F-627的II期临床试验，主要目的是剂量爬坡试验，最大剂量组有效性和安全性与原研基本一致：

F-627的II期临床试验主要终点是首轮治疗中，3/4级贫血持续时长，次级终点是4级贫血持续时长（DSN）。

最大剂量组，320μg/kg，大概是20mg/人，TC最高剂量组1.2天对对照组1.0天；TAC最高剂量组2.0天对对照组1.5天。

F-627的III期临床试验，在II期基础上做了样本数量的大幅扩充，同时采用了统计学的方法去验证临床终点，主要是两个临床试验，试验I：

固定剂量与Neulasta做头对头比较，450人左右，试验II：

固定剂量与安慰剂做头对头，120人，试验II已经在Clinicaltrial上披露。

固定剂量为II期中的最大剂量组，化疗方案为TA的化疗方案，样本数量安慰剂对照组从II的60人扩大到120人，原研药头对头组从II期的60人扩大到450人，整体实验方案跟Teva之前的XM02、XM22方案比较接近。

表11：

F-627和SPI-2012的II期临床试验汇总

表12：

F-627的II期临床爬坡数据

表13：

F-627一项正在进行III期临床设计

市场分析：

F-627在美国和中国市场潜力较大

2015年Neupogen和Neulasta分别实现了10亿和47亿美金的销售额，同比增长-1%和3%。

长效的Neulasta未来是化疗升白领域的主流用药，未来会不断替代Neupogen，但是考虑到经济因素，便宜的短效G-CSF还会保持一定的市场。

图19：

Neulasta和Neu