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药源性疾病
药源性疾病
一、概述
药源性疾病(drug-induceddisease)又称药物诱发生疾病,是医源性疾病(iatrogenicdisease)的最主要组成部分。
它是指由于药物作为致病因子,引起人体功能或组织结构损害,并具有相应临床经过的疾病;一般不包括药物逾量导致的急性中毒辣。
事实上,药源性疾病就是药物不良反应的一定条件下产生后果。
近年来,药源性疾病有明显增多趋势,因此,医务人员一定要重视各类药物可能产生的药源性疾病,合理使用药物,争取把药源性疾病的发生减少到最低限度。
(一)药源性疾病的危害人们对药源性疾病的认识了经历了一个漫长的过程。
早在1870年-1890年人们成立委员会调查氯仿麻醉赞成猝死的原因,经了解才弄清楚了氯仿麻醉猝死的原因是氯仿增强心肌以茶酚胺敏感性,造成心律不齐而死。
1922件有人报道因用砷凡钠明(606)治疗梅毒时而造成黄疸。
1937年美国有107例死于磺胺酏剂,后来发现酏剂的溶液里含有二乙烯乙二醇,因制药工人不了解这个化合物的毒性,错误的使用了,进而促进了美国FDA对新药批和药上市后的管理。
实际上,人们对药物的了出现和随后广泛应用,发生变态反应药物性皮疹。
40年代以青霉为代表的多种抗生素研制成功与广泛应用,出现过敏性休克、第8对脑神经损害、肾损害肾、肾损害和骨髓抑制等。
60年代后肾上腺皮质激素在临床上广泛应用,药源性疾病又进一步展扩大。
特别是60年代的反应停()事件,即在欧洲发生了8000多例畸形婴儿的“药害”灾难;70年代心得宁上市4年左右,发现它能引起奇特而严重的“眼一粘膜一皮肝”综合征,有的患者失明,有的因腹膜纤维化导致肠梗阻而死亡。
以上两起突出事件引起极大的震惊,人们对药源性疾病的严重性有进一步的认识和警惕。
1946-1956年10年间有4000种化学俣成药,到1959年1年内就有400种化学药品。
1961-1973年6个国家上市新药有152种,目前国外上市的料药约3600多种。
无疑,药源性疾病的发生、发展与化学药物的目溢增多密切相关。
近年来由于应用化学药物比较广泛,因药物不良反应而住院的病人占住病人的3-5%,有10-20%的住院病人容易患药源性疾病,约有0.24-2.9%的住院病人密切关系,加上临床上大剂量用药、长期用药,多药治疗的情况愈来愈多药,源笥疾病有明显增多的趋势。
诱发不良反应的药物国内外的情况多有相似之处,比较多见的有以抗生素为主的抗菌药、解热镇痛抗炎药、皮质激素类、心血管药、抗癌药等。
(二)研究药源性疾病的意义药物性疾病的发生率不断增加,对人民的健康带来了很大的危害。
现在许多国家已将药源性疾病与其他主要疾病一样,提到了得要的议事日和上来,建立了相应法规和药政管理机构,近年,国内监督药源性疾病的专著和杂志不断涌现,反映了人们对药源性疾病的重视程度,研究药源性疾病是临床药学的重要内容之一,对于保证临床的整理用药具有重要的理论意义和实际意义。
临床上不合理的用药包抱药物的滥用、选药不当和误用。
作为医生在选药前。
首先应全面考虑用药物治疗的利和弊,不应只看到药物治疗的有利一面,还应认真地考虑到病人的机体状态、年龄和性别,特别要全面分析病人的心血管功能,肝和肾脏功能以及神经系统功能状态等病理生理基础。
还要充分了解所采用药物是否能造成心、肝、肾和神经系统等重要器官的良反应。
一般认为用药的目的必须是对病人益多于害,如氯霉素治疗伤寒极其有效,尽管它可引起再生障碍性贫血,但发生率低,其危害性比伤寒本身为小,故可采用。
选药时还须考虑合并用药问题,合并用药的原则是为了获得疗效的协同或对副反应的拮抗,不合理的用药往往增加多药并用所致新药源性疾病。
实践证明疗效的协同多见于抗生素、抗癌药和抗高血压药等合并用药,在少数情况下,合并用药的目的是拮抗副反应的发生。
此外,在选药时还有一个剂型选择的问题,特别是口服剂型一定要对被选择的药物的一物利用度有充分子解。
如苯妥英钠用乳糖作赋形剂,若医生不了解不同剂型对药物生物利用度的影响,就容易发生苯妥英钠的中毒。
(三)药源性疾病的一般规律
药源性疾病分类就病因学而言,药源性疾病可分为两种基本类型:
(1)A型药物不良反应:
由药物本身或/和其代谢物引起,是由药物的固有作用增强和持续发展的结果。
其特点是剂量依赖性、能够预测,发生率较高但死亡率较低。
(2)B型药物不良反应:
即与药物固有作用无关的异常反应,主要是人体的特异体质有关。
其特是与用量剂无关,难以预测,常规的毒理学筛选不能发现,发生率低但死亡率高。
就病理表现而言,药源性疾病又分:
(1)功能性改变:
如抗胆碱和神经节阻断药可引起无力性肠梗阻,利血平引起心动过缓等。
(2)器质性改变:
与非药源性病无明显差别,也无特异性,因此,鉴别诊断不能根据病理榆,主要依靠药源笥疾病诊断要点。
包括有炎症型(如各型药物性皮炎)。
增生型(如苯妥英钠引起皮肝萎缩、皮肤变薄。
表皮乳突消失)、血管型(如药物变态反应发生的血管神经性水肿)、血管栓塞型(如血管造影剂引起的血管栓塞)、赘生型(如药物致癌变)等。
关于药源性疾病分类,目前尚未见到守全合理的分类法,综合各家观点,根据临床用药的实际情况,大致可分四类。
1)量效关系密切型(A型)。
2)量效关系不密切型(即B型)。
3)长期用药致病型。
4)药后效应型。
这样的分类是符合药理学和毒理学的量效关系这一基本概念的,同时又考虑到药物对机体的影响和机体的对药物的处理过程及传毒理学的问题,因此这种分类法是比较合理的,见表38-1。
表38-1药性疾病的分类
量效关系密切型
长期用药致病型
1.药物类型的差异
1.机体的适应性
2.影响药代动力学的因素
2.反跳现象
(1)遗传药理学的因素
3.其它
(2)重要器官的病理变化,如心、肝肾和甲状腺
药后效应型
3.影响药学效学的因素
1.药物的致癌性
(1)肝脏疾病
2.药物的生殖毒性
(2)水和电解质平衡失调
(1)抗生育
量效关系不密切型
(2)致畸性
1.免疫反应
(3)乳汁中药物的不良反应
(1)机体免疫功能的差异
(2)药物的免疫因素
2.遗传药理学因素的影响
二、药源性疾病的流行病学
我国从解放后1949-1985年,36年生产原料药26类1000多种,制剂3000多种。
以药物引起的皮疹和皮炎为例,上海市1949-1958年药物性皮炎占14.3%贵阳市1956-1963年药物性皮炎占30%呼和浩特市1956-1963年药物性皮炎占6.8%。
1955-1958年上海市28万疹病人中,药物性皮疹占1.2%。
有资料表明,急性肾功能衰竭中约5-20%系药物或化学物品引起。
北京某医院统计,50年代感觉神经性耳聋中,因链霉素引起者仅占5%,而60年代上升至14.8%,70年代增至20-25。
世界卫生组织资料报告,药源性的血液疾病占全部药源性疾病患者的10%。
据报道,50或60年代住院闰人药源性疾病发生约1%,到70年代增至10%-20%。
药源性疾病除了发生在肝脏、肾脏、心脏、肺等重要脏器外,还可引起血液病。
胃损伤、眼损害、耳损害、药疹、神经损害、致畸和性功能损害。
本节按照药源性疾病分类和重要脏器的药源性疾病介绍有关药疾病的流行病学。
(一)量效关系密切型药源性疾病人们用药物治疗疾病总量是希望能得到预期效果,但有时由于药效学和药代动力学的差异而改变了药物应该发挥的药理作用,造成药源性疾病。
如用胰岛素治疗糖尿病,有时产生低血糖症,所以临床上常备葡萄糖以防止低血糖的发生。
再如用掮量碱能三环抗郁药容易发生口干和尿潴留现象。
由于某些药源性疾病与用药剂量密切相关,所以人们常用治疗指数这个概念来评价药物的效价和安全性,即用毒性量/疗效量的比来衡量药效,比值越大越好。
例如,一个病人青霉不过敏,则该病人的青霉素效比值大。
但也有毒效比值小的药物。
应用时要特别谨慎。
此外可以用个体血药浓度来监督临床用药。
如抗凝剂肝素和华法令,降糖用的胰岛抗心律失常利多卡因,强心药的洋地黄,抗菌药的庆大霉素。
口服避孕药,抗癌药和免疫抑制剂以及抗高血压药物等等。
造成上述结果的原因与用药剂量密切相关,同时与下列因素之间的关系也非常密切,如药物制剂,药物的药效学和药代动力学特点,还有病人所处病理生理状态。
1.药物制剂学的差异由于药物制剂的不同,生物抻用度也就各异,1960年澳大利亚一癫痫病人发生苯妥英钠中毒事故,其原因是改变了原来的赋剂,即将硫将酸钙改为乳糖,增加了苯妥英钠的生物利用度而引起中毒。
有时亦可因环境的污染而造成药物制剂的污染。
这对静脉注射剂特别重要,还有过期的药物产生分解产物,如四环素等。
2.药代动力学的因素由于人体代谢差异,特别是肝脏的代谢,肾脏的排泄功能对药物在体内代谢过程有影响,加外,还有其他因素如遗传因素,环境污染也对药源性疾病的发生有影响。
(1)关于遗传的差异:
慢乙酰化病人服用异烟肼容易产生周围神经炎。
在假胆碱酯酶有遗传缺陷的病人,应用同样剂量肌松药琥珀碱之后,有窒息的危险。
(2)肝脏病:
肝脏病是药物代谢的中心器官,因此肝功能不全一定会影响药物代谢,影响药物在体内行为,同时也影响药物的排泄。
由于肝病而影响药物的代谢和排泄,常见严重的肝炎,肝硬变会降低肝脏的清除率,如苯妥英钠,茶碱和华法令。
肝硬化能造成门脉循环障碍产生门脉高压,结果肝清除吗啡类药物的能力降低。
有时因心力衰竭以致肝血流量降低,也影响肝清除率。
由于大多数的药物与蛋白结合,所以在肝硬化时,肝脏合成白蛋白能力低,药物与白蛋白的结合量也低,这一点对临床合理用药关系很大。
另外,某些药物有肝毒性,所以有肝病的人用药时应特别谨慎,如果以往有肝病史,则肝脏清除率也低。
(3)肾脏疾病:
药物或某些生物活性的物质经过体内代谢后,从肾小球滤或肾小球排泄,如储存在肾功能不全的条件下,将产生毒性。
下列药物容易在肾功能不全时产生毒性:
青霉素、连霉素、庆霉、甲基多巴、普鲁卡因胺、地高辛、哇巴因等,因此应减少用药剂量下列药物中肾功能不全时,应禁用:
对氨水杨酸、氯丙嗪、呋喃妥因、四环素、羧苯磺胺、万古霉素等。
关于在肾功能不全时减少用药剂量,应根据某些药代动力学的原则。
1)因肾功能不全而药物在体内分布明显改变者,应高速用药理。
地高辛在肾功能不全的闰人心脏的分布减少1/3。
2)多次给药而药物达到血药浓度稳态时间太长,药物半衰竭期也长,所以应减量。
3)单位时间内药物被清除的少,维持剂量减少或给药次数减少。
4)在来生肾功能损伤时,血浆的蛋白量低,所以药物与白蛋白结合的量少,用药量应减小。
(4)心脏疾病;这里特指充血性心力衰竭影响药物的体内代谢。
充血性心力衰竭赞成内肘循环不良,粘膜水肿影响口服利尿剂的吸收;也影响肝脏的血液循环,药物代谢障碍,如利多卡因;也影响口服利尿剂的吸收;敢影响肝脏的血循环,药物代谢障碍,如利多卡因;也影响肾脏血流量,降低药物从肾脏排泄,如普鲁卡因胺。
(5)甲状腺疾病:
在甲状腺功能亢进时,肝脏代谢药物的能力增强,甲状腺功能低下时,则肝肘代谢药物的能力下降。
这种现象并对所有的药物都如此。
但对下列药物产生是明显影响,如甲亢平、普萘洛尔、甲苯磺丁脲和氢化可的松等。
甲状腺功能亢进时增加血浆地高辛浓度,反之则血药浓度低,其原因之一是药物分布容称改变,二是清除率变化,此外强心甙在甲亢效应低,反之则效应高。
3.药效学因素药代动务固然对药物疗效和毒性有重要的影响,从临床用药看,大量的药效学的差异在影响着药物的疗效和毒性,而某些器官的疾病又促成药效学差异的复杂化。
(1)肝肘疾病:
肝脏疾病影响某些药物的效学有多种方式。
1)延缓血凝时间:
许多凝血因子产生于肝脏,当肝硬化或急性肝炎时凝血因子的产生受到破坏,病人发出血。
肝硬化病人由于门脉压升高容易发生胃和食管出血,因此凡是能破坏血凝,影响凝血机制或引起胃溃的药物,都应避免、如抗凝剂、非甾体抗炎药阿斯匹林,消炎痛,保泰松,扑热息痛等,但常用剂量安全的。
2)脑病:
病人如处在
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