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化学专业本科毕业论文DOC
摘要
取代芳香酰肼化合物具有抗菌、止痛、降血压、抗结核、抗肿瘤等多方面的生物活性。
本文以苯甲酸、苯并三氮唑、二氯亚砜及水合肼等为原料,经两步反应合成了目标产物取代芳香酰肼。
对合成目标产物的结构经IR,MS进行了确证。
关键词:
苯甲酸;苯并三氮唑;水合肼;合成
ABSTRACT
hydrazidecompoundsexhibitwidespreadbiologicalactivitiessuchasanalgesic,hypotensive,antibacterial,antituberculous,anti-tumorandsoon.Inthisthesis,replacethearomatichydrazidecompoundsweresynthesizedusingaromaticacid,1H-Benzotriazole,2chlorosulfoxideandhydrazinehydrateasrawmaterialsbytwo-stepsreaction.ThestructureoftitlecompoundwasconfirmedbyIR,MS.
Keywords:
replacethearomatichydrazide;aromaticacid;1H-Benzotriazole;2chlorosulfoxide;synthesis
目录
摘要i
ABSTRACTii
第一章前言-1-
1.1芳香酰肼类衍生物生物活性的研究-1-
1.1.1芳香酰肼类衍生物抗菌活性的研究-1-
1.1.2芳香酰肼类衍生物抗肿瘤活性的研究-3-
1.1.3芳香酰肼类衍生物合成绿色新农药的研究-4-
1.2芳香酰肼合成方法的研究进展-5-
1.2.1酯与水合肼反应合成酰肼-5-
1.2.2苯甲酰氯与肼溶液反应合成酰肼-5-
1.2.3氨基保护法-6-
1.3本课题的提出-7-
第二章实验部分-8-
2.1仪器与试剂-8-
2.2实验方法-9-
2.2.1实验准备-9-
2.2.2化合物苯甲酰基苯幷三氮唑的制备-9-
2.2.3取代芳香酰肼的制备-10-
2.2.4产物的表征-10-
第三章结果与讨论-11-
3.1取代芳香酰肼的合成方法的改进-11-
3.2目标产物酰肼合成条件的优化-11-
3.2.1物料比对芳香酰肼的产率的影响-11-
3.1.2反应时间对芳香酰肼产率的影响-12-
第四章结论-13-
参考文献-14-
致谢-15-
第一章前言
取代芳香酰肼是合成很多酰肼类衍生物的中间体,在杂环构筑中有着不可替代的地位,许多酰肼类衍生物被广泛应用于医药、农药、化工等领域[1]。
在医药方面,许多酰肼类衍生物被用作消炎、止痛、降血压、抗肿瘤、抗结核等,是新药研发的重要方向[2];在农药方面,它被用作除草剂、杀菌剂、和植物生长调节剂等[3];在化学合成中,取代芳香酰肼可以用于合成吲哚、吲唑、吡唑、吡唑啉等[4]重要的有机中间体;因此,酰肼类衍生物的合成以及生物活性的研究受到越来越多的科研工作者的关注。
1.1芳香酰肼类衍生物生物活性的研究
芳香酰肼类衍生物具有十分广泛的生物活性,如:
杀菌、除草、抗肿瘤、抗结核等,它常被用在医药、农药、化工等领域,因而其活性研究受到许多科研工作者的青睐。
1.1.1芳香酰肼类衍生物抗菌活性的研究
酰肼类抗菌药物具有抗真菌活性高、毒副作用小、抗菌范围更广等优点,是一类被广泛应用的杀菌剂。
研究表明这类物质通过破坏和中断细菌的脂肪酸的生物合成来实现杀菌。
同时由于酰肼类抗菌药物有较强的杀菌能力和较好的杀菌效果而受到许多科研工作者的青睐。
2009卢俊瑞等[5]合成的此类化合物1(如图1.1),进行生物活性研究表明,它对大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、枯草芽孢杆菌等有较好的抗菌活性。
1
图1.1化合物1的结构式
2010年辛春伟等[6]合成的此类化合物2(如图1.2),生物活性测试表明,它对白色念珠菌、大肠杆菌、金山葡萄球菌具有极强的抑菌活性,与现有的抗菌药物氟康唑相比化合物2的抑菌效果更好。
2
图1.2化合物2的结构式
2012年陈慧平等[7]合成的此类化合物3(如图1.3),经生物活性测试表明,对金黄葡萄球菌、白色念球菌、大肠杆菌等有较好的抗菌活性。
3
图1.3化合物3的结构式
1.1.2芳香酰肼类衍生物抗肿瘤活性的研究
癌症是引起人类死亡的主要原因之一。
据报道,近年来我国的癌症死亡率高达29%,而且还在呈现上升趋势,抗癌形势非常严峻。
因此,合成新型高效的抗癌药物对治疗癌症有着重大而深远的意义。
取代芳香酰肼类衍生物抗癌活性的研究也是许多化学工作者研究的热点。
2005年李根容等[8]报道的芳香酰肼类衍生物4(如图1.4),经生物研究测试表明,由于其对白血病细胞抑制作用强、抗肿瘤活性高、抗肿瘤范围广而成为临床治疗肿瘤的首选药物。
4
图1.4化合物4的结构式
1.1.3芳香酰肼类衍生物合成绿色新农药的研究
农作物的三害是病害、虫害和草害,经过数十年的发展,酰肼类衍生物在农药方面的应用已经由过去的杀菌剂扩展到现在的多种高效、低毒的杀虫剂、杀螨剂、除草剂、植物生长调节剂。
酰肼类杀菌剂具有高效、广谱、低毒等特性,因而酰肼类绿色农药的研究也一直受许多科研人员的关注。
20世纪80年代由美国Rohm-Haas开发的[9]绿色杀虫剂5(如图1.5)就是此类化合物,实验研究表明该类物质对杀螨虫、甜菜夜蛾、玉米螟、东方黏冲等有很好的触杀效果。
5
图1.5化合物5的结构式
1.2芳香酰肼合成方法的研究进展
芳香酰肼是合成许多药物的原料,在杂环构筑中有着不可替代的地位。
目前已有文献报道的方法中最常见的有四种:
一种以酯与水合肼发生肼解得目标产物芳香酰肼。
第二种将羧酸制成酰氯后再与水合肼反应缩合反应得到芳香酰肼。
第三种氨基保护法,以氨基保护水合肼2-位氮原子合成酰肼。
第四种是腙酸解法,用腙与酸反应合成酰肼。
1.2.1酯与水合肼反应合成酰肼
酯与水合肼发生肼解是得到酰肼的最基本、最常用的方法之一。
例如:
目前已有文献报道的2006年陈文杰、廖道华等[3]通过邻氯苯甲酸与乙醇反应合成中间产物邻氯苯甲酸乙酯,再以邻氯苯甲酸乙酯与水合肼反应,搅拌回流240min后用无水乙醇重结晶得目标产物邻氯苯甲酰肼。
酯与水合肼的合成方法(如图1.6),产率为37.8%。
酯与水合肼的肼解反应在合成酰肼类衍生物的应用中非常广泛。
该反应的优点:
后处理简单。
缺点:
反应时间长,能耗较高,产率低。
图1.6酯与水合肼合成邻氯苯甲酰肼
1.2.2苯甲酰氯与肼溶液反应合成酰肼
苯酰氯与水合肼反应是合成酰肼类衍生物的另一种常见方法。
目前已有文献报道的姜小莹,李建平,李晓波等[10]用酰氯法合成了芳基芳酰肼。
该方法首先将取代苯肼放入反应器内,然后依次加入二氯甲烷、吡啶在冰浴中搅拌均匀,后逐滴加入对甲基苯甲酰氯的溶液,滴加完毕后常温搅拌2h,抽滤,干燥,用无水乙醇重结晶后得到芳基芳酰肼(如图1.7)产率87%。
酰氯法合成芳香酰肼的优点:
产率较高,后处理简单。
缺点:
反应原料苯甲酰氯不稳定,反应不好控制。
R=CH3
图1.7酰氯法合成芳基芳酰肼
1.2.3氨基保护法
氨基保护法也是酰肼类化合物的合成方法之一,目前已有文献报道的张湘宁,倪钰萍,李玉峰等[11]用氨基保护法合成了酰肼类化合物。
该方法首先用二叔丁基二碳酸脂将烷基肼上的2-位上的氨基保护起来再和芳基甲酰氯反应,使芳基接在肼的1-位氮上,然后酸解得到1-取代酰肼(如图1.8)。
产率72%
氨基保护法合成芳香酰肼的优点是:
合成方向性可控。
缺点:
操作较繁琐。
图1.8氨基保护法合成酰肼
1.3本课题的提出
近年来随着医药、农药工业的发展,酰肼类作为一种重要药物合成的中间体已受到越来越多的关注。
寻找方便快捷、环境友好、产率较高、成本低廉的合成路线,丰富酰肼类化合物的合成方法,开辟新的产率高的酰肼生产途径对实验研究和医药工业生产有着很重要的意义。
由于常见的合成酰肼的方法存在反应原料不稳定,反应时间长,能耗高,反应不好控制,产率低等缺点本文首先以苯甲酸与苯幷三氮唑合成了苯甲酰基苯并三氮唑,然后用苯甲酰基苯并三氮唑与水合肼反应合成了取代芳香酰肼,对原有方法进行了改进,选用无毒的无水乙醇作为溶剂;缩短了反应时间;提高了产率;室温即可合成;是一种合成芳香酰肼的新方法。
第二章实验部分
2.1仪器与试剂
ZK-82A型真空干燥箱
上海路达实验仪器有限公司
HJ-3恒温磁力搅拌器
国华电器有限公司
AB204-N电子分析天平
Mettler-Toledo公司
ZF-7A三用紫外分析仪
上海康华生化仪器制造厂
WRS-1B数字式熔点仪
上海精密科学仪器有限公司
SHZ-3(III)型循环水式真空泵
巩义市英峪华中仪器厂
DF-101C型集热式恒温加热磁力搅拌器
巩义市英峪予华仪器厂
DHG-9140A电热恒温鼓风干燥箱
上海一恒科技有限公司
PE-2000型傅立叶变换红外仪
美国PE公司
RE-301D旋转蒸发器
巩义市华仪器有限责任公司
冰箱
博西华家用电器
超声波清洗机
广州邦杰电子产品有限公司
热恒温鼓风干燥箱
上海跃进医疗器械厂
薄层层析硅胶板
烟台江友硅胶开发有限公司
玻璃磨口层析柱
北京欣维尔玻璃有限公司
无水乙醇(AR)
安徽安特生物化学有限公司
苯并三氮唑(AR)
上海南翔试剂有限公司
二氯甲烷(AR)
上海甲美精细化工有限公司
二氯亚砜(AR)
广东省茂名达利化工有限公司
浓盐酸(AR)
临湘市鸿源化工有限公司
水合肼(AR)
天津市科密欧试剂有限公司
二硫化碳(AR)
上海宝曼生物科技有限公司
乙酸乙酯(AR)
国药集团化学试剂有限公司
石油醚(60-90,AR)
天津市光复材料科技发展有限公司
无水乙醚(AR)
广州化学试剂厂
苯甲酸(AR)
国药集团化学试剂有限公司
2.2实验方法
以苯甲酸和苯幷三氮唑为原料合成取代芳甲酰基苯幷三氮唑,然后与水合肼反应合成目标产物取代芳香酰肼,其合成路线如图2.1所示。
3a:
R=H;3b:
R=4-CH3;
3c:
R=3-CH3;3d:
R=4-NO2;
3e:
R=4-CH3O;3f:
R=2-OH
图2.1取代芳香酰肼的合成路线
2.2.1实验准备
化学实验所需相关化学试剂、仪器和工具。
2.2.2化合物苯甲酰基苯幷三氮唑的制备
首先苯并三氮唑1.72g(14.4mmol)放入反应器内,加入二氯甲烷36ml搅拌至苯幷三氮唑完全溶解,然后加入二氯亚砜0.29mL(3.96mmol),在室温下搅拌30min,最后加入苯甲酸0.50g(3.6mmol),反应有大量白色沉淀产生。
TLC监测反应进程,直至苯甲酸反应完全后加入二氯甲烷108ml稀释,再用6M的盐酸萃取4-5次。
旋干得到白色的苯甲酰基苯并三氮唑固体,产率97.2%,熔点110~112℃。
2.2.3取代芳香酰肼的制备
将苯甲酰基苯并三氮唑0.35g(1.57mmol)放入反应器内,加入无水乙醇60ml搅拌至完全溶解。
然后加入80%的水合肼0.23ml(4.71mmol),室温搅拌30min,用TLC监测反应进程,直至苯甲酰基苯并三氮唑反应完全。
用石油醚和乙酸乙酯过柱层析分离提纯得到目标化合物3a~3f
2.2.4产物的表征
3a:
苯甲酰肼白色固体,产率95.2%,Mp:
114.0-114.4℃(文献值[12]113~115℃);1HNMR(DMSO-d6,500MHz)δ:
4.48(s,2H,NH2),7.44~7.82(m,5H,PhH),9.75(s,1H,NH);IR(KBr)v:
3299,3198,3020,1615,1569,1446,1348.
3b:
对甲基苯甲酰肼白色固体,产率96%,Mp:
114-118℃(文献值[13]114~116℃);1HNMR(DMSO–d6,500MHz)δ:
2.33(s,3H,CH3),4.45(s,2H,NH2),7.24~7.72(m,4H,PhH),9.66(s,1H,NH);IR(KBr)v:
3304,3219,3024,2922,1661,1615,1562,1506,1461.
3c:
间甲基苯甲酰肼白色固体,产率93.5%,Mp:
115.2-116.8℃(文献值[13]116~118℃);1HNMR(DMSO-d6,500MHz)δ:
2.34(s,3H,CH3),4.46(s,2H,NH2),7.32~7.64(m,4H,PhH),9.68(s,1H,NH);IR(KBr)v:
3296,3219,3022,2914,1677,1606,1583,1523,1482,1372.
3d:
对硝基苯甲酰肼浅黄色固体,产率91.2%,Mp:
208.7.1~211.7℃;(文献值[14]209.1~212.3℃)1HNMR(DMSO-d6,500MHz)δ:
4.65(s,2H,NH2),8.04(d,J=10.0Hz,2H,PhH),8.29(d,J=10.0Hz,2H,PhH),10.11(S,1H,NH);IR(KBr)v:
3332,3271,3071,1646,1597,1525,1511,1490,1345.
3e:
对甲氧基苯甲酰肼浅黄色固体,产率94.5%,Mp:
136~140℃(文献值[12]140~142℃);1HNMR(DMSO-d6,500MHz)δ:
3.79(s,3H,OCH3),4.40(s,2H,NH2),6.97(d,J=10.0Hz,2H,PhH),7.08(d,J=10.0Hz,2H,PhH),9.59(s,1H,NH);IR(KBr)v:
3322,3055,2854,1606,1575,1534,1496,1465.
3f:
2-羟基苯甲酰肼白色固体,产率92.7%,MP:
148.3~149.6℃(文献值[13]149~150℃);1HNMR(DMSO-d6,500MHz)δ:
4.39(s,2H,NH2),7.33(s,1H,OH),7.56~7.85(m,4H,PhH),9.54(s,1H,NH);IR(KBr)v:
3600,3183,2962,1707,1621,1567,1549,1493,1447,1417,1393,1380.
第三章结果与讨论
3.1取代芳香酰肼3a~3f的结构表征
化合物苯甲酰肼3a的结构用IR、1HNMR进行了表征。
我们以苯甲酰肼3a为例来说明其结构的确定。
其分子结构如图3.1所示。
图3.1苯甲酰肼3a
从化合物3a的IR谱(图3.2)中可以看出1712cm-1处有较强的吸收峰说明分子结构中含有羰基;1450~1588cm-1处的吸收峰为苯环骨架的伸缩振动吸收峰,证明化合物中含有苯环。
3.1取代芳香酰肼的合成方法的改进
与文献报道的其它合成方法[3,10,11]相对照,本文以苯甲酸,苯幷三氮唑和水合肼等为原料合成了取代芳香酰肼,不仅简化了反应操作,减少了反应时间,降低了反应能耗,而且反应的后处理简单,目标产物产率95.0%。
本文成功的对取代芳香酰肼的合成方法进行了改进,弥补了原有合成方法的不足。
3.2目标产物酰肼合成条件的优化
我们对苯甲酰基苯幷三氮唑与水合肼肼解合成苯甲酰肼为代表,对合成条件进行了优化,分别考察了反应的物料比、反应时间对芳香酰肼产率的影响。
3.2.1物料比对芳香酰肼的产率的影响
首先,我们考察了物料比对芳香酰肼的产率的影响,我们分别设置了80%水合肼:
苯甲酰基苯幷三氮唑的物质的量之比为1:
1、1.5:
1、2:
1、2.5:
1、3:
1、3.5:
1、4:
1七个阶梯,反应溶剂为无水乙醇,在室温条件下反应30min,得到不同反应物的物料比对取代芳香酰肼的产率的影响(如表3.1),由表3.2可知:
物料比为3:
1时,反应产率最高为95.0%。
表3.1物料比对芳香酰肼产率的影响
苯甲酰基苯并三氮唑:
水合肼(n)
产率(%)
1:
1
72.0
1:
1.5
76.4
1:
2
82.6
1:
2.5
87.2
1:
3
95.0
1:
3.5
94.9
1:
4
95.0
3.1.2反应时间对芳香酰肼产率的影响
然后,我们考虑了反应时间对芳香酰肼的产率的影响,我们分别设定了20min、25min、30min、35min、40min五个反应时间,反应溶剂为无水乙醇,在室温下80%水合肼和芳甲酰基苯幷三氮唑配料比为3:
1时,得到不同反应时间对芳香酰肼的产率的影响结果(如表3.2),由表3.2可知:
反应时间为30min时,芳香酰肼的产率最高为95.0%。
表3.2反应时间对芳香酰肼产率的影响
t/min
产率/%
20
86.3
25
91.7
30
95.0
35
95.0
40
94.9
第四章结论
本文主要研究了芳香酰肼的合成方法,并且对目标产物取代芳香酰肼的合成条件进行了优化,其最优合成条件为:
溶剂无水乙醇,室温反应,投料比为80%水合肼:
苯甲酰肼基苯并三氮唑=3:
1。
已知的合成芳香酰肼的方法有很多,但是存在产率低、反应需要低温等不足。
论文成功的对芳香酰肼的合成方法进行了改进,提高了芳香酰肼的产率,开拓了新的芳香酰肼的合成途径。
在医药、农药、化学化工等领域有着重要的利用价值。
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