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视网膜母细胞瘤
视网膜母细胞瘤
概述:
概述:
视网膜母细胞瘤(retinoblastoma,RB)是婴幼儿最常见的眼内恶性肿瘤,对视力和生命有严重的威胁和危害。
1597年荷兰PetrasPawius最早对本病作了病理描述,1767年英国Hayes最早报告1例双眼视网膜母细胞瘤,并第1次观察到“黑矇性猫眼”。
1809年苏格兰医生JamesWardrop开创手术治疗的先例。
1884年vonGraefe首次指出切除尽可能长的视神经是手术治疗的关键。
1921年美国Verhoeff开创放射治疗成功的先例。
1926年美国眼科学会正式采用Verhoeff对本病的命名即视网膜母细胞瘤(retinoblastoma)。
我国的首例是在1921年报告的。
200多年来,国内外对视网膜母细胞瘤进行了大量的临床、病理、遗传和流行病学研究,取得了大量的成果。
特别是近20年来,第1个人类肿瘤抑制基因——视网膜母细胞瘤基因(Rb基因)的发现更成为人类肿瘤学研究和细胞分裂研究的里程碑之一。
视网膜母细胞瘤作为代表由于肿瘤抑制基因失活而导致细胞恶变的一大类恶性肿瘤的典型,也迅速成为眼科学、肿瘤学、医学遗传学、细胞遗传学和分子生物学等多个生物学领域共同关注的热点。
流行病学:
流行病学:
1.发病率 视网膜母细胞瘤的发病无种族差异。
据发病率调查报告估计视网膜母细胞瘤的发病率在活产儿中为1∶28000~1∶15000。
我国在上海的调查报告为1∶23160。
如果从整个人群来看,视网膜母细胞瘤的发病率约为5.8/100万,由此推算中国每年新增视网膜母细胞瘤病例6000人左右。
在0~4岁年龄组为10.9/100万,在≥5岁年龄组为0.6/100万。
近年视网膜母细胞瘤的发病率有增高的趋势。
发病率增高的原因,可能一方面由于诊断登记的完善,减少了漏诊病例;另一方面由于早期诊断与合理的治疗提高了治愈率,存活者有较高机会将病理基因遗传给后代。
也可能与环境污染导致基因突变率增加有关。
2.患病眼别 视网膜母细胞瘤单眼病例居多,占60%~82%;双眼病例占18%~40%。
3.性别 男女患病无性别差异。
4.患病年龄 部分患儿出生后即已患病。
平均诊断年龄,双眼患者为13个月龄(3岁以上少见),单眼患者为24个月龄(7岁以上少见)。
一般说来,发病年龄双眼早于单眼患者,有家族史者早于单独发生的病例。
也有少数病例在5~67岁诊断为本病,可能由良性的视网膜细胞瘤(retinocytoma)恶性转变而来。
病因:
病因:
遗传学类型及Rb基因的定位:
90%的视网膜母细胞瘤(包括单眼和双眼病例)表现为散发发病,10%的病例为家族性发病。
视网膜母细胞瘤可分为遗传型和非遗传型2大类,其发生有3种情况:
①约40%的病例属于遗传型,是由患病或基因携带者父母遗传所致,或正常父母生殖细胞突变所致,为常染色体显性遗传。
这类患者发病早,约85%为双眼发病,有多个病灶,易发生第2恶性肿瘤。
约15%为单眼发病,其原因可能是视网膜母细胞瘤基因外显不全。
一般公认本病外显率为90%左右。
临床上将双眼视网膜母细胞瘤、有家族史的单眼视网膜母细胞瘤或多病灶的单眼视网膜母细胞瘤归入遗传型。
②约60%的病例属于非遗传型,其发病系患者视网膜母细胞发生突变所致,不遗传,发病较迟,多为单眼发病,单个病灶,不易发生第2恶性肿瘤。
③少数遗传型病例(约5%)有体细胞染色体畸变。
主要表现为周围血淋巴细胞中存在13号染色体长臂中间缺失。
不同的病例缺失节段长短不同,但均累及13号染色体长臂1区4带(13q14),经高分辨染色体显带确定最小的缺失节段为13q14.2。
这类患者除视网膜母细胞瘤外,依其染色体缺失节段大小不同,常伴有轻重不等的全身异常。
主要表现为智力低下和发育迟滞,还可出现小头畸形、多指畸形及先天性心脏病。
发病机制:
发病机制:
1.Rb基因突变 Rb基因是人类发现的第1个肿瘤抑制基因,Rb基因的发现被公认为人类肿瘤学研究、细胞周期研究的一个重要里程碑。
Rb基因定位于13q14,全长约180kb,共27个外显子,转录成1条长4.7kb的mRNA,编码具有928个氨基酸残基的Rb蛋白。
大约80%的视网膜母细胞瘤可发现Rb基因突变,主要有4种类型:
无功能(null)突变、阅读框架内(inframe)突变、启动子突变(点突变和甲基化)和LOH。
阅读框架内突变的Rb基因仍有部分正常功能。
早期Rb基因突变的检测主要靠Southern杂交,目前主要用定量PCR及直接DNA测序。
通过对比患者肿瘤及外周血白细胞的Rb基因突变状态可以较准确的预测该视网膜母细胞瘤是否会遗传。
Rb基因突变也被发现广泛地存在于其他多种恶性肿瘤中。
2.Rb蛋白及Rb通路 Rb蛋白目前被认为是人体所有组织细胞生长、发育、癌变的主要调控者,它抑制细胞生长、癌变,促进发育及分化。
Rb蛋白定位在细胞核,分子量约为110kDa。
人体所有组织均可表达Rb蛋白,但在不同的发育阶段表达特征也不同。
大多数视网膜母细胞瘤以及多种其他恶性肿瘤中Rb蛋白表达缺失或降低。
Rb蛋白有多个结构域,最重要的是A/B结合袋(pocket)。
通过A/B结合袋Rb蛋白可和多种蛋白质结合,如病毒癌基因蛋白(SV40大T抗原、腺病毒E1A蛋白、乳头状病毒E7蛋白)、E2F蛋白。
Rb蛋白因和E7蛋白结合而失活可能是乳头状病毒致癌(如人类宫颈癌)的发病机制。
Rb蛋白通过和E2F蛋白结合来抑制多种和细胞周期进程有关的基因的转录活性,从而抑制细胞周期的进程。
人体细胞尚有2个结构及功能与Rb蛋白相似的蛋白P107和P130,它们共同组成了Rb蛋白家族。
Rb蛋白的蛋白结合功能受其磷酸化状态的影响,只有非磷酸化或低磷酸化的Rb蛋白才能和其他蛋白质结合。
其磷酸化状态由细胞周期素和细胞周期相关的蛋白激酶(cyclindependentkinase,CDK)决定;CDK的活性又由蛋白激酶抑酶(cyclindependentkinaseinhibitor,CKI)控制,主要的CKI有P16、P19、P21、P27、P57等;CKI的活性又由各种细胞内或细胞外的信号控制(如创伤、缺血等)。
这样由细胞信号、CKI、CDK和细胞周期素、Rb蛋白家族、E2F蛋白、细胞周期相关基因共同组成了一个将细胞信号逐级传递给细胞周期相关基因的调节通路,即Rb通路。
目前已证实人类所有肿瘤均存在Rb通路的异常。
3.视网膜母细胞瘤发生的多阶段性
(1)启动阶段:
Rb基因经2次突变而失活,启动整个恶变过程,首先形成良性的视网膜细胞瘤。
若无进一步的突变,肿瘤细胞可因进一步的分化而停止分裂,肿瘤静止。
第1突变10%是由父母遗传而来,而大部分却是在胚胎发育过程的不同阶段新形成的。
这个时期的多种因素均可导致Rb基因的突变,如欧洲报告体外受精(IVF)的婴儿中视网膜母细胞瘤发病率显著提高,可能与IVF中大量使用的促排卵剂对Rb基因的诱变作用有关。
(2)恶变阶段:
经过第3次突变(M3)良性的视网膜细胞瘤恶变成视网膜母细胞瘤。
M3很可能与视网膜母细胞瘤中存在的染色体异常如i(6p)有关,可以阻止细胞凋亡和细胞分化的发生。
另外具有Rb基因突变的个体发生视网膜母细胞瘤的几率比其他肿瘤高2000倍,而Rb基因突变广泛存在于其他肿瘤。
视网膜对Rb基因突变如此敏感,很可能也与M3有关。
(3)进展阶段:
视网膜母细胞瘤积累更多突变如1q+、16q-等,病变进一步恶化。
临床表现:
临床表现:
1.根据视网膜母细胞瘤一般的发展过程,临床可分为4期,即眼内生长期、眼压增高期(青光眼期)、眼外扩展期及全身转移期。
由于肿瘤生长部位、生长速度和分化程度不同,临床表现也不尽一致。
例如生长在视盘附近或视网膜周边部的肿瘤,可早期侵犯视神经或睫状体向眼外转移,并不经过青光眼期而直接进入眼外扩展期;又如临床上诊断为青光眼期者,病理学检查已可能有眼外扩展。
(1)眼内生长期:
其早期症状和体征是视力障碍和眼底改变。
早期病变可发生于眼底任何部位,但以后极部偏下方为多。
若肿瘤发生于视网膜内核层,易向玻璃体内生长,称为内生型。
眼底检查可见肿瘤呈圆形或椭圆形,边界不清,呈白色或黄白色的结节,表面有新生血管或出血。
结节大小不一,1/2~4个视盘直径或更大。
可单独发生,也可同时发生数个结节。
由于肿瘤组织脆弱,肿瘤团块可散播于玻璃体及前房,造成玻璃体混浊、假性前房积脓、角膜后沉着或在虹膜表面形成灰白色肿瘤结节。
若肿瘤发生于视网膜外核层,则易向脉络膜生长,称为外生型,常引起视网膜脱离,脱离的视网膜上血管怒张弯曲。
视力的改变与肿瘤发生的部位有关。
若肿瘤小、位于眼底周边,常不影响中心视力;若肿瘤位于后极部,体积虽小,仍可较早的引起视力减退,并可产生斜视或眼球震颤;若肿瘤充满眼内或视网膜广泛脱离,则视力丧失。
由于视力丧失,瞳孔开大,经瞳孔可见黄白色反光,称为“黑矇性猫眼”。
目前据国内外文献报告,临床仍以“猫眼”为本病最易发现的早期症状。
事实上瞳孔出现黄白色反光时,病情已发展到相当程度。
因此,临床上可以婴幼儿斜视为早期发现本病的线索,并充分散瞳检查眼底,以诊断或排除本病。
(2)眼压增高期:
眼内肿瘤生长增大,特别是影响脉络膜和前房时,可导致眼压升高,引起明显的头痛、眼痛、结膜充血、角膜水肿等青光眼症状。
增大的肿瘤也可导致眼球后节缺血,引起虹膜新生血管,从而形成新生血管性青光眼。
由于儿童眼球壁弹性较大,在高眼压作用下,眼球膨大,角膜变大,形成“牛眼”或巩膜葡萄肿。
(3)眼外扩展期:
肿瘤向眼外蔓延的途径如下:
穿破角膜或巩膜形成突出于睑裂的肿块,表面常有出血坏死;穿破巩膜或沿巩膜上的导管(如涡状静脉、睫状血管等)蔓延至眶内形成肿块,使眼球突出;沿巩膜筛板、视神经或视网膜中央血管向眶内或颅内蔓延。
后者为最常见的扩展途径。
(4)全身转移期:
晚期瘤细胞可经视神经向颅内转移;经淋巴管向淋巴结、软组织转移;或经血循环向骨骼、肝、脾、肾及其他组织器官转移。
最终导致死亡。
2.除上述典型的临床表现和经过,部分病例还有以下特殊表现:
(1)视网膜母细胞瘤的自发消退(spontaneousregression)和视网膜细胞瘤(retinocytoma):
少数视网膜母细胞瘤不经处理,可发生自发消退,主要表现为眼球萎缩。
可能是由于增大的肿瘤致视网膜中央血管堵塞,引起肿瘤及整个眼球缺血,肿瘤坏死,眼球萎缩塌陷,表现为临床“自愈”;也可能是与肿瘤的凋亡有关,因为研究表明Rb基因失活既可导致视网膜细胞的异常增生,也可导致视网膜细胞的大量凋亡。
大约50%自发消退的视网膜母细胞瘤可以复发。
视网膜母细胞瘤的自发消退应与“视网膜细胞瘤(retinocytoma)”相区别。
视网膜细胞瘤在1982年被认识以前一直被认为是视网膜母细胞瘤的自发消退的一种主要形式,但目前被认为是一独立病种,是Rb基因失活导致的一种视网膜的良性肿瘤。
没有证据表明视网膜母细胞瘤可以不经治疗而“自发消退”为视网膜细胞瘤。
视网膜细胞瘤表现为视网膜非进行性灰白色半透明包块,常伴有钙化、色素紊乱、脉络膜视网膜萎缩。
视网膜细胞瘤占所有视网膜母细胞瘤中的1.8%。
和视网膜母细胞瘤一样视网膜细胞瘤可以为单眼或双眼性,可以单灶或多灶性。
常在6岁以后发现,平均诊断年龄为15岁。
这类患者可以有视网膜母细胞瘤家族史,可另眼或同眼同时患视网膜母细胞瘤。
视网膜细胞瘤预后良好,但有4%的可能恶变为视网膜母细胞瘤,表现为肿瘤增大及玻璃体播散。
视网膜细胞瘤的发生机制有两种可能:
一是Rb基因突变发生在相对分化而未最后成熟的视网膜母细胞所致;一是Rb基因突变为“相对良性”,突变的Rb蛋白仍有部分正常功能,是低外显率(lowpenetrance)视网膜母细胞瘤的一种表现形式。
(2)三侧性视网膜母细胞瘤(trilateralretinoblastoma,TRB):
某些视网膜母细胞瘤患者可伴发颅内肿瘤如松果体瘤及蝶鞍上或蝶鞍旁的原发性神经母细胞瘤。
这些颅内肿瘤组织学上类似视网膜母细胞瘤,但不是视网膜母细胞瘤的颅内转移。
因多出现于双眼视网膜母细胞瘤患者,而且松果体与视网膜光感受器细胞有种系发生和个体发生的关系,所以这类颅内肿瘤被称为“三侧性视网膜母细胞瘤”。
TRB在双眼视网膜母细胞瘤患者中的发生率为5%~15%。
在所有视网膜母细胞瘤患者中的发生率约为3%。
化学治疗可明显降低TRB的发生率。
神经影像学筛查可提前发现TRB,最大直径<15mm的颅内肿瘤预后较好。
1971~2003年全世界共报告120例TRB,40%有家族史,88%为双眼视网膜母细胞瘤,12%为单眼视网膜母细胞瘤。
颅内肿瘤83%位于松果体,17%位于蝶鞍上。
眼部肿瘤诊断时的平均年龄为5个月,颅内肿瘤诊断时的平均年龄为26个月。
颅内肿瘤诊断后平均存活9个月。
在视网膜母细胞瘤患儿中若发现有一独立的颅内中线部位肿瘤时,无论它是与双侧视网膜母细胞瘤同时出现,或是成功地治疗了的双侧视网膜母细胞瘤一段时间后才出现,都应考虑TRB的可能性。
临床应与视网膜母细胞瘤颅内转移相鉴别。
(3)视网膜母细胞瘤存活者的第2恶性肿瘤(secondmalignantneoplasm,SMN):
由于诊断和治疗水平的提高,视网膜母细胞瘤的治愈率和存活率也大有提高。
对长期存活者随访观察,发现部分患者若干年后又发生其他恶性肿瘤,称之为第2恶性肿瘤。
其组织学类型至少在23种以上,如成骨肉瘤、纤维肉瘤、网状肉瘤、恶性黑色素瘤、神经母细胞瘤、肾母细胞瘤、急性淋巴性白血病、霍奇金病、皮脂腺癌、表皮样癌、甲状腺癌等。
其中最常见的是成骨肉瘤。
就股骨成骨肉瘤而言,视网膜母细胞瘤存活者的患病率为一般人群的500倍。
最初认为第2恶性肿瘤的发生是视网膜母细胞瘤的放射治疗引起的,但大宗病案分析发现不少患者发生在远离放射部位,如股骨;并且一些未做过放射治疗的患者也发生第2恶性肿瘤,说明部分第2恶性肿瘤的发生与放射无关。
另一方面,绝大部分第2恶性肿瘤(88.2%~97.5%)发生于遗传型视网膜母细胞瘤患者(双眼患者,或有家族史的单眼患者),有些患者还可发生第3、第4甚至第5恶性肿瘤。
故第2恶性肿瘤的发生被认为主要与遗传有关。
利用分子生物学技术,发现在视网膜母细胞瘤患者的第2恶性肿瘤组织(如成骨肉瘤、纤维肉瘤、恶性网状细胞瘤等)中,有视网膜母细胞瘤基因(Rb基因)缺失或表达异常,有力地证实了第2恶性肿瘤的发生与Rb基因改变有关。
目前一般认为第2恶性肿瘤的发生与Rb基因改变有关,但对遗传型视网膜母细胞瘤患者进行的早期(小于12个月龄)外放射治疗可以显著增加第2恶性肿瘤的发生率。
一旦发生第2恶性肿瘤,预后很差。
并发症:
并发症:
肿瘤发展的不同时期可产生多种不同的并发症。
包括玻璃体混浊、视网膜脱离、新生血管性青光眼等。
实验室检查:
实验室检查:
1.尿液检查 尿液中香草基苦杏仁酸(vanilmandelicacid)和高香草基酸(homovanillicacid)排出量增加。
阳性者有助诊断。
但阴性者亦不能排除Rb。
2.在血-房水屏障完整时,房水中乳酸脱氢酶(LDH)浓度高于血清值。
当两者之比值大于1.5时,提示Rb存在的可能。
3.房水酶的测定 视网膜母细胞瘤患者房水及血浆的乳酸脱氢酶(LDH)增高,房水与血浆的磷酸异构酶(PGI)亦增高,但是在Coats病晚期,视网膜破坏较广时,房水和血浆的乳酸脱氢酶及磷酸异构酶亦增高。
4.细胞学检查 抽取房水或玻璃体进行细胞学检查,对于本病的诊断和鉴别诊断有一定的帮助,但有促进肿瘤通过眼球壁穿刺孔向球外扩展的危险,故不应轻易采用。
腰椎穿刺抽取脑脊液进行细胞学检查及骨髓穿刺涂片检查对判断肿瘤是否转移极有参考价值。
5.遗传学检查 了解染色体情况。
6.组织病理学检查
(1)光镜检查:
下较多见肿瘤坏死,坏死区内常可见到钙化灶。
血管壁上常可见到嗜碱物质沉着,一般认为是死亡的肿瘤细胞释放出来的DNA。
根据显微镜下瘤细胞的改变可将视网膜母细胞瘤分为未分化型和分化型:
①未分化型:
瘤细胞排列不规则;细胞形态差异很大,可为圆形、椭圆形、多角形或不规则形;胞质少,核大而深染,分裂像多见,恶性程度较高。
由于肿瘤生长迅速,血液供应不足,在远离血管处的瘤组织可大片坏死,而围绕血管外围的存活瘤细胞可成珊瑚样或指套样排列,称为假菊花形排列。
②分化型:
主要标志为有菊花样结构。
一是Flexner-Wintersteiner菊花:
瘤细胞呈方形或低柱状,围绕1个中央腔隙形成菊花形排列。
细胞核位于远离中央腔的一端,相对较小,细胞质较多,核分裂象少,恶性程度较低。
该型菊花为视网膜母细胞瘤所特有。
二是Homer-Wright菊花:
细胞围绕1团神经纤维成放射状排列,该型菊花尚可见于神经母细胞瘤和神经管母细胞瘤。
三是小花(fleurettes):
类似光感受器的成分呈花瓣样突起伸向中央腔内,见于分化更好的病例,恶性程度更低。
(2)超微结构:
未分化的视网膜母细胞瘤瘤细胞排列紧密,无间质组织,偶尔可见中间连接方式。
细胞形态差异大,核大,具有多形性,有多核及多核仁现象,细胞质少并富有游离核糖体。
有光感受器分化成分的瘤细胞呈环形排列,中央为含抗玻璃酸酶的酸性黏多糖腔隙,相邻的细胞以中间连接方式相连。
瘤细胞为柱状,核较小,位于远离中央腔的一端,每个细胞只有1个核,核内1个核仁。
细胞质较多,主要细胞器为线粒体、微管、粗面内质网及高尔基体。
一些细胞突顶端有纤毛伸向中央腔内,其横切面为9+0型,有的纤毛顶端有球形膨大结构,其内有少量平行排列的膜结构。
以上结构与正常视网膜光感受器细胞有相似的特点,因此可以认为视网膜母细胞瘤是起源于视网膜胚胎细胞。
(3)免疫组化:
关于视网膜母细胞瘤起源于神经元还是神经胶质细胞,是一个长期的争论问题,至今未有定论。
免疫组织化学染色显示多数肿瘤细胞具有神经元分化的特点(如NSE染色阳性),也有神经胶质细胞分化的特征(如GFAP染色阳性)。
转基因的视网膜母细胞瘤小鼠模型中,肿瘤都来自内颗粒层,常有无长突细胞的特征。
比较合理的解释是视网膜母细胞瘤可能起源于一个能分化成神经元和神经胶质细胞的更原始的视网膜细胞-视网膜母细胞。
其他辅助检查:
其他辅助检查:
1.眼眶X线相片 视网膜母细胞瘤在眼眶X相片上可显示出不正常的钙化。
2.超声探查 当患儿因斜视或“猫眼”就诊时,瘤体一般较大,超声检查有典型的表现,对诊断有重要的意义。
肿瘤常有钙化,表现为高反射伴声影。
少数肿瘤因生长过快,出现液化、坏死而无钙化,为低反射。
眼球可正常或增大,测量眼轴可鉴别眼轴短的白瞳症(原始玻璃体组织增生症)。
肿瘤可单个或多灶。
弥漫型者较少,表面轮廓不规则,无钙化。
检查时因患儿不合作,常使用镇静剂。
应双眼检查,必要时需重复检查。
视网膜母细胞瘤(有钙化)的超声诊断依据(图1,2):
A型:
①极高的反射(坏死液化区为超低的反射);②单个回声源;③有声影。
B型:
①视网膜组织破坏;②形状不规则的肿块;③有声影。
3.电子计算机体层扫描(CT扫描)及磁共振(MRI扫描) CT和MRI扫描不仅可发现和描画出肿瘤的位置、形状和大小,而且可查出肿瘤向眼球外蔓延引起的视神经粗大、眶内包块及颅内转移等情况。
CT扫描也可显示肿瘤内的钙化,对诊断极有参考价值。
4.眼底图像采集 定期对眼底肿瘤进行照相、摄像,有助于诊断及病情判断,可很好地指导治疗。
目前被广泛应用的是一种眼底广角摄像机RETCAM,可在术中应用。
5.肉眼分型 一般肉眼下即可见到视网膜内黄白色的肿瘤,常常可见到致密的钙化灶。
根据肉眼观察,视网膜母细胞瘤有3种类型:
①内生型:
肿瘤起源于视网膜内核层,向玻璃体内生长,早期易为眼底检查所发现;②外生型:
肿瘤起源于视网膜外核层,沿视网膜下间隙及脉络膜方向生长,造成视网膜脱离,检眼镜早期不易发现肿瘤团块。
③浸润型:
肿瘤弥散性的浸润视网膜全层,无明显包块。
占全部视网膜母细胞瘤的1.5%,多见于非遗传型视网膜母细胞瘤。
诊断:
诊断:
根据临床表现并结合辅助检查结果,容易确定诊断。
鉴别诊断:
鉴别诊断:
典型的病例可通过病史和临床检查作出诊断,但不典型的病例,特别是当视网膜脱离掩盖肿瘤或因出血、炎症反应造成玻璃体混浊时,诊断较为困难,常误诊为其他眼病。
其他眼病也可误诊为视网膜母细胞瘤。
临床上有许多以瞳孔内有黄白色反光为主要特点的眼病应与本病鉴别。
1.转移性眼内炎及葡萄膜炎 小儿高热急性传染病后,病原体(细菌、病毒等)引起视网膜血管阻塞,形成局限性黄白色病灶,进而导致玻璃体脓肿,则呈黄白色瞳孔。
此外小儿肉芽肿性葡萄膜炎、周边性葡萄膜炎有时亦呈白瞳。
病史、超声波、X线照相及前房穿刺细胞学检查可资鉴别。
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