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pRbE2F1及MCM2与胃癌的关系研究综述
pRbE2F-1及MCM-2与胃癌的关系研究综述
摘要:
胃癌的发病涉及幽门螺旋杆菌的感染、慢性活动性或萎缩性胃炎以及肠上皮化生等过程,胃癌在全球的发病率极高,尤其是亚洲地区,亚洲地区已经胃癌趋势的的人员数量较高,为了帮助胃癌患者更好地控制病情,需要采取科学合理的检测加速来检测胃癌的存在。
不少学者研究发现,E2F-1及MCM-2等因子可能与胃癌存在明显的关系。
为了帮助大家尽早查出胃癌,研究者认为可以将pRbE2F-1及MCM-2等因子利用起来。
本文将分别阐述pRbE2F-1与胃癌关系的研究现状和MCM2与胃癌关系的研究现状,从而在归纳总结的基础方便人们了解释这些问题,从而今早发现胃癌的存在。
关键词:
E2F-1;MCM-2;胃癌;关系
在消化道恶性肿瘤中,胃癌的发病率较高,而且侵袭转移快,治愈率较低,极大地威胁到人类的生命健康[1]。
2019年国际癌症研究机构(InternationalAgencyforResearchonCancer,IARC)在对全球185个国家36个主要癌肿的流行病学进行调查发现,当前新增胃癌病例大于100万,胃癌的致死率人数高达78.3万人,该病的死亡率位列所有癌症的第三位[2]。
可见,胃癌的发病率之高,患者一旦被诊断为胃癌,只能采取手术切除肿瘤的方式,但手术后的患者大多只有五年左右的存活期,但如果是IV期晚期胃癌患者,只有11%-40%的患者的能活到五年。
胃癌的值致死率如此之高,危害如此之大,为了减轻胃癌对身体的伤害,只能采取尽早诊断治疗的方式。
这就需要一种更为精确的检查方法来诊断胃部恶性肿瘤,并做到尽早预防或者治疗,防止胃癌产生更大的身体伤害。
本文将对现有有关胃癌诊断检查的文献资料进行整理、分析和总结出pRbE2F-1及MCM-2与胃癌的关系。
一、pRbE2F-1与胃癌关系的研究现状
多种细胞因子参与了细胞周期的调控,其中包括转录因子E2F家族,这些因子与pRb及相关蛋白等多种细胞周期依赖性蛋白及激酶作用,促进了细胞周期的变化,比如从G1期向S期变化[4]。
研究发现,肿瘤细胞的发生发展、抑制及细胞凋亡等过程的变化都有E2F的参与,其中胃癌的发生发展可能也与E2F存在关系[5],相关的研究成果可能如下所述。
(一)E2F的发现及其家族组成
E2F家族包括E2F-1、E2F-2、E2F-13、E2F-4、E2F-5、E2F-6六个成员[6],其来源如下:
1986年,Rovesdi等提取了腺病毒感染细胞核,并将其与腺病毒的E2启动子相互作用,发现了一个新的细胞因子——E2F,这一细胞因子与SP1等已确定的细胞内转录因子存在显著差异[7]。
1992年,Helin等利用E2F与pRb相结合的特性,从Nalm6和Akata两种细胞的λgtll的表达文库中筛选出一种编码E2F的cDNA克隆,称之为E2F-1,并确定其cDNA序列的几个结构域[8]。
在这些研究的基础上,E2F-2、E2F-3、E2、E2F-5和E2F-6等转录因子也被学者们陆续克隆出来,这些转录因子均存在一个中心DNA结合区域和二聚化区域,这就是E2F家族的高度同源区所在,此外,除了E2F-6外,E2F家族的其他成员还有一个羧基末端转活化区[9]。
基本上E2F家族的成员都能与DP1或DP2形成异源二聚体。
靶基因启动子的TTTSSCGC(S=C或G)序列可以与DP和E2F-1、E2F-2、E2F-3、E2F-4、E2F-5形成二聚体可以相互结合,从而发挥调控转录的作用。
已知E2F的TTTSSCGC序列还可以与E2F-6与DP形成的二聚体结合[10]。
E2F-6没有直接调节转录的作用,但与E2F其他成员结合后可以用来抑制转录活性。
当与转活化蛋白结合后,E2F的特异性较强,但E2F家族的成员与蛋白质的结合类型不同,比如只与pRb结合的为E2F-1、E2F-2和E2F-3,可以与p107或p130蛋白结合的为E2F-4和E2F-5,而pRb、p107或p130对E2F-6无法发挥调控作用[11]。
(二)E2F-1的组成与结构
E2F细胞周期转化因子家族是在1986年首次被Rovesdi实验室发现,最初被认为与腺病毒E2启动子的激活相关[12]。
E2F家族包括从E2F-1到E2F8等8个成员,其相应的基因定位于不同的染色体,具有高度的基因同源性,包括高度保守的DNA结合区域、与DP结合的区域以及富含酸性氨基酸的激活区域,是一组能够编码转录调节因子的基因,在哺乳动物细胞周期进程的调控中扮演重要角色[13]。
DP家族蛋白虽然本身无生物学活性,但是它们对E2F家族的活性的发挥非常重要,E2F与DP基因家族编码的蛋白通过形成异源二聚体来调节靶基因的转录。
根据结构与功能将E2F分为以下四个亚群[14]:
(1)E2F-1、E2F2、E2F3a为定位于细胞核的一个亚群,与DP蛋白中的视网膜母细胞瘤蛋(Retinoblastomaprotein,pRb)相结合,仅受pRb调控而不接受p107或p130(pRb家族成员)的调控,具有转录激活活性[15]。
(2)E2F3b、E2F4、E2F5能与P107以及P130相结合并受其调控,具有转录抑制活性[16]。
(3)E2F6由于没有pRb家族蛋白结合区,不能与pRb、P107或者P130结合[17]。
(4)E2F7及E2F8是近几年才研究发现的新成员,属于非典型的E2F家族因子,它们都拥有两个独特的DNA结合域,在DP蛋白缺乏的情况下也能同DNA结合[18]。
Weijts等研究发现E2F7与E2F8因子能同缺氧诱导因子(hypoxiainduciblefactor,HIF)协同作用,共同调控血管内皮生长因子的转录,能调控血管生长[19]。
E2F转录因子不仅调节控制细胞合成以及与细胞增殖有关的基因表达,同时本身的活性受到在细胞周期进程中的因子的调控[20]。
因此,调节E2F的蛋白、E2F及它们所调节的靶基因相互作用,调控细胞的增殖并在细胞分化和凋亡过程中发挥重要作用而与肿瘤密切相关[21]。
E2F转录因子的靶基因可分为以下三大类:
(1)编码着DNA合成起始以及延长阶段的因子,如核糖核苷酸还原酶、DNA聚合酶a和二氢叶酸还原酶[22];
(2)编码细胞周期的调控因子,例如CyclinE、CDK2、c-Myb等[23];(3)对错配修复和重组修复所需因子的表达进行调控,如mlh1(错配修复因子)、msh2、rpa3(切除修复因等[24]。
(三)E2F-1的生物学功能
Helin等人从E2F家族中分离出了E2F-1,该转录因子对细胞周期有重要的正向调控作用,在人体内位于人体染色体20q11上,片段大小约为11kb,包含7个外显子和6个内显子,可以编码由四百多个氨基酸组成的蛋白质[26]。
该转录因素组织特异性较强,当其在特定的靶DNA序列上与二聚体伴侣蛋白DP结合成有功能的异二聚体后,就会有特定的生理学作用[27],比如对细胞周期、凋亡、血管生成及侵袭转移等各种生物活动起到调节作用[28]。
E2F-1参与细胞凋亡的过程主要通过p53依赖与p53非依赖两种方式进行,在p53依赖途径中,E2F-1先将p14/p19活化,从而抑制p53降解,p53高表达可以进一步抑制下游CDK的活性,使得细胞周期的进行被中断,实现诱导细胞凋亡的目的[29];在p53非依赖途径中,E2F-1可以增强调节基因p73、CASP-3、CASP-7等的活性,实现诱导细胞凋亡的目的,同时,E2F-1高表达,使得TRAF2下调而抑制N-κB信号通路,也可以诱导细胞凋亡。
这种诱导细胞凋亡的方式可以很好地防止肿瘤细胞增殖。
当细胞受到放射线、DNA损伤等外界伤害时,E2F-1通过表达诱导细胞凋亡,可以在一定程度上维持组织细胞的内环境稳定[30]。
除了诱导细胞增殖和凋亡外,E2F-1转录因子还可以抑制新生血管的生成。
比如Wang等发现切除E2F-1可以显著缩小小鼠皮肤创面,提高小鼠的创面愈合率,降低其新生血管密度,创面出现缺血缺氧的问题,抑制其新血管的生成。
因此,E2F-1可以参与机体的血管生成过程[31]。
在这一过程中,E2F-1是通过调控血管生成因子VEGF的表达参与血管生成,当机体处于缺血缺氧过程时,E2F-1特异性下调VEGF表达,从而发挥血管生成抑制作用[32]。
但这一具体机制还不是很明确,深入探究E2F-1在血管方面的生理学作用,可以为血管相关性疾病提供新的治疗靶点[33]。
(四)E2F-1与胃癌的关系
近来研究表明,E2F-1在胃癌中异常表达,但是其在胃癌中的生物学功能目前尚存在争议。
Xu等利用qRT-PCR检测26例胃癌组织和相邻癌旁组织样本,发现E2F-1在胃癌组织中的表达升高,其表达水平与病理分期、肿瘤大小、预后不良呈正相关,E2F-1高表达的患者肿瘤体积较大,肿瘤分期较晚,生存期较短,E2F-1高表达的患者往往预后不良[34]。
MTT和菌落形成实验证实E2F-1可以促进胃癌细胞的生长和致瘤性,流式细胞分析显示过表达E2F-1的胃癌细胞周期缩短,抑制E2F-1的表达,细胞周期则明显阻滞于G1、S期。
同时发现细胞中TINCR表达与胃癌细胞的E2F-1mRNA表达水平呈正相关,表明E2F-1是激活TINCR转录的转录因子,E2F-1/TINCR/STAU1/CDKN2B信号轴的激活有一定的致癌潜能,E2F-1通过诱导TINCR转录激活从而加速胃癌的发生进展[35]。
Qi等研究发现胃癌细胞株中过表达E2F-1后,细胞活性增加,细胞迁移和侵袭增强。
ChIP和荧光素酶报告基因测定分析表明,E2F-1与LSINCT5启动子区域中约-1156至-1149bp结合并特异性激活LSINCT5转录。
以上实验表明E2F-1作为一种转录因子,可激活LSINCT5转录并上调其表达[36]。
Zhang等利用Qrt-CR测定45例胃癌肿瘤组织和相邻非肿瘤组织中的E2F-1水平,发现E2F-1基因在胃癌细胞中超表达,同时在细胞G1/S过渡期间发挥重要作用[37]。
进一步实验证明E2F-1mRNA的表达与胃癌患者的临床病理特征有关。
E2F-1mRNA的表达水平与胃癌侵袭深度、肿瘤分化有关。
此外,在胃癌中差异表达的miRNA能够调节E2F-1的表达,miRNA-331-3p直接靶向E2F-1,诱导人胃癌细胞的生长停滞[38]。
上述实验表明,胃癌发生发展涉及多个基因,E2F-1表达水平可以用来区分癌组织和非肿瘤组织,其表达水平为胃癌患者提供了一个显著相关的预后标志,进一步了解E2F-1表达通路的功能和临床意义,可能有助于早期胃癌诊断。
二、MCM2与胃癌关系的研究现状
(一)MCM2家族介绍
最初MCM家族是从酿酒酵母微小染色体的突变体中发现的,广泛存在于真核细胞中,参与DNA复制,与细胞增殖有关[39]。
MCM家族包括MCM1-10十个成员,MCM8、MCM9是近年来才被认作的家族成员,MCM1与MCM10也在DNA的复制过程中起一定的作用,但与MCM家族没有相关性[40]。
目前研究较多的是MCM2-7复合物,它是由六个亚单位组成的活性六聚体[41]。
各亚单位的中心结构域有相似的特征,均是由大约200个氨基酸组成的高度保守结构域,即MCM框,它包括含有P环的WalkerA和WalkerB的三磷酸腺苷酶(ATPase)共有模体。
MCM只表达在增殖活动的细胞周期内,MCM不表达则提示已成为分化成熟的细胞或者进入G0期[42]。
在MCM六聚体中,MCM4、MCM6、MCM7形成的三聚体具有DNA解螺旋酶的作用,此结构是六聚体发挥生物学功能的核心结构,然后通过MCM2和MCM3的NLS序列引导复合物进入细胞核[43]。
在G1早期的染色体某特定部位首先形成以6种亚单位组成的起始点识别复合物(ORC),然后ORC作为一个登陆点与细胞分裂周期蛋白6(Celldivisioncycle6,CDC6)和细胞周期依赖转录因子1(CDC10dependenttranscript1,CDT1)相互作用,在CDC45蛋白的参与下CDC6作为MCM蛋白复合体的登陆点使其装载到染色质上一起形成一个前复制复合物(pre-RCc,包括ORC、CDC6、CDT1、MCM),又称“复制起始点”,促进细胞周期进入S期[44]。
然后,前复制复合物被CyclinE/CDK2和CDC7/DBF4激活,结合CDC45后启动DNA复制。
复制结束后MCM从染色质上不可逆地解离出,直至M期呈游离的微小染色体,不再与pre-RCc结合,保证每个细胞周期DNA复制一次[45]。
近年来研究得最多的MCM2由MCM2基因编码,人类MCM2基因是从人胎肺的cDNA文库中分离而来,定位于7q21.3-q22.1,包含1629个核苷酸序列,编码543个氨基酸[46]。
MCM2其中央有200个氨基酸组成的高度保守结构域,ATP结合在此部位,介导双链开放。
位于MCM2的氨基末端的290个氨基酸,有染色体组蛋白H3结合位点以及细胞分裂周期基因7(celldivisioncyclegene,CDC7)和CDK磷酸化的丝氨酸苏氨酸位点。
另外在MCM2羧基末端有MCM4结合位点,起到抑制MCM4/6/7复合体解旋酶活性[47]。
MCM2与M3/4/5/6/7相互作用形成六聚体,在G1早期形成pre-RCc,然后pre-RCc被CyclinE/CDK2和CDC7/DBF4激活,结合CDC45后启动DNA复制。
复制结束后MCM从染色质不可逆地解离。
一些细胞周期相关因子通过调控MCM2影响复合体复制细胞DNA,如果MCM2复合体在G1期降解会引起复制缺陷,在S期降解则会导致细胞分裂阻滞[48]。
(二)MCM2与肿瘤的关系
MCM2基因突变可引起肿瘤细胞复制起始缺陷,从而抑制肿瘤形成,故研究MCM2显得更为重要。
已有研究证实肝癌、胃癌、食管癌、结肠癌、乳腺癌、肺癌、卵巢癌、胶质瘤中MCM2表达异常[49]。
研究表明,MCM2蛋白在贲门癌组织中的表达高达90%,MCM2蛋白是贲门癌敏感、特异、有效的标志物[50]。
另有研究表明胃癌中MCM2蛋白高表达与病人的年龄、肿瘤类型以及淋巴结的转移有密切的关系,对于病人的性别、肿瘤原发部位、肿瘤的大小以及血管浸润并没有太大的差异性,MCM2表达阴性的存活时间比MCM2表达阳性的更长[51]。
王晓琳等研究肝细胞肝癌发现MCM2的表达与患者性别、年龄、肿瘤大小和转移差异无统计学意义,而与分化程度有关,肿瘤分化越低,MCM2阳性率越高[52]。
有专家[采用免疫组化及RT-PCR方法对正常结肠粘膜组织、结肠腺瘤和结肠腺癌组织三种样本中的MCM2表达情况进行比较,结果发现MCM2蛋白在正常黏膜中仅表达在腺凹底部,而在结肠腺瘤及腺癌组织中均呈全层上皮表达,结肠腺瘤与正常结肠组织比较,MCM2mRNA表达上调,但差异无统计学意义,结肠腺癌MCM2mRNA水平上的表达量显著高于结肠腺瘤[53]。
MCM2可以作为乳腺导管癌扩散的标志物[54]。
MCM2在正常宫颈上皮中仅少数呈弱阳性表达,且局限于上皮的基底层,且宫颈组织CIN和浸润性肿瘤中MCM-2蛋白表达有显著差异[55]。
苟云久等研究发现MCM2的表达越高,肺鳞癌分化程度越低,TNM分期越高,且MCM2的表达在有淋巴结转移者高于无淋巴结转移者,MCM2高表达者的累积生存率明显低于低表达者,表明MCM2在肺鳞癌中的表达高低能判断肺麟癌的恶性程度,也为其预后提供了参考依据[56]。
还有研究证实小脑髓母细胞瘤中miR-31通过3'端非编码区抑制MCM2表达负调节DNA复制来抑制髓母细胞瘤的生长。
胶质瘤中MCM2表达越高,预后越差,可以作为胶质瘤有用的分子标志物[57]。
目前,MCM2在脑膜瘤方面的研究较少,Hurt等用免疫组化法检测脑膜瘤中MCM2的表达,虽然MCM2在脑膜瘤的组织病理类型上没有差别,但是MCM2的表达在复发性脑膜瘤组中显著增高,提示MCM2可用作预测脑膜瘤复发风险性的有效指标[58]。
以往的大部分肿瘤都通过检测PCNA和Ki-67了解细胞增殖情况,但PCNA在修复细胞中也有表达,从而降低PCNA反映细胞增殖活性的准确性,Ki-67在G1早期没有表达,不能全面反映细胞增殖活性[59]。
而MCM2只在处于增殖周期的细胞中表达,能准确全面反映细胞增殖活性[60]。
因此,MCM2蛋白能较好地区分相应的正常组织、不典型增生组织及肿瘤组织,可作为恶性肿瘤及不典型增生的重要生物学标记物,而且是优于增殖细胞核抗原(PCNA)、Ki-67的细胞增殖标志物[61]。
(三)MCM2与胃癌的关系
关于MCM2与胃癌的关系研究方面,潘峥,陈军等人以20例正常胃黏膜、30例非典型增生、80例胃癌组织患者为实验对象,分析了患者病变部位微小染色体维持蛋白2(MCM2)和视网膜母细胞瘤易感基因(Rb)的表达情况,结果发现,这三个病变部位的MCM2和Rb含量存在显著差异(P<0.05),两者的LI在胃癌组织中来表达受到临床分期、浆膜浸润、术后复发、肝转移及淋巴结转移等因素的显著影响(P<0.05),但不受肿瘤大小及组织学类型的影响(P>0.05)。
从而断言胃癌的发生及发展可能与MCM2蛋白和Rb表达有关[63]。
黄震、赵亚娟(2007)采用免疫组化S-P法检测24例胃癌及9例癌旁组织石蜡切片中MCM2表达情况,结果发现,相对癌旁组织来说,胃癌组织的MCM2表达明显更高(P<0.05);MCM2的表达受到胃癌组织分化程度的显著负向影响(P<0.05),MCM2的阳性表达率式还受到淋巴结转移的显著影响(P<0.05),因此,MCM2的阳性表达率高于无淋巴结转移组。
结论胃癌的发生与发展可以用MCM2的表达来推断[64]。
黄克楠,刘冬艳,王爱民等人为了观察胃癌组织中微小染色体维持蛋白2(MCM2)mRNA和增殖细胞核抗原(PCNA)mRNA的表达变化,采取实时定量PCR对观察组和对照组中的MCM2、PCNA、mRNA含量进行了检测,发现胃癌组织中的MCM2mRNA相对表达量为16.27
0.368,而对照组的MCM2mRNA相对表达量为5.32
0.401,胃癌组织中的MCM2mRNA相对表达量更高,相比对照组的PCNAmRNA相对表达量,胃癌组织中PCNAmRNA相对表达量明显更高(P<0.05),对不同时期肿瘤组织中MCM2,PCNAmRNA表达量进行对比发现,不同分化程度、临床分期、T分期、淋巴结转移肿瘤组织中MCM2,PCNAmRNA表达存在显著差异(P<0.05)。
如果胃癌组织中PCNAmRNA的表达量较高,MCM2mRNA的表达量也会相应增加(r=0.531,P<0.01),可见,中MCM2,PCNAmRNA的表达量在胃癌组织中明显增加,说明胃癌的出现与两个因子存在显著关系[65]。
王艳华、付华珍、傅爱荣采将95例胃癌患者分别实验组和对照组,利用免疫组化法检测所有患者癌组织以及癌旁组织MAT1,MC2M的表达情况。
结果发现,相比癌旁组织,胃癌组织表达MAT1,MCM2的阳性率明显更高(P<0.05)。
年龄、性别、体质指数、肿瘤分化程度等因素不会对MATT的表达产生影响(P>0.05),但浸润深度、淋巴结转移、远处转移等会显著影响MCM2的表达(P<0.05),该表达也不受年龄、性别、体质指数、远处转移等因素的影响(P>0.05)。
从而得出结论认为,肿瘤分化程度、浸润深度、淋巴结转移等会促进MAT1,MC2M的表达68]。
三、总结
综上所述,学术界关于的pRbE2F-1与胃癌关系、MCM2与胃癌关系的研究成果在不断丰富和完善,这些研究包括E2F的发现及其家族组成、E2F-1的组成与结构、E2F-1的生物学功能、E2F-1与胃癌的关系以及MCM2家族介绍、MCM2与肿瘤的关系、MCM2与胃癌的关系等内容。
通过对相关研究进行归纳整理,本文认为胃癌的检测可以通过pRbE2F-1、MCM2的表达来检测,这种检测的可靠性较强。
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