16土霉素片1.docx

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16土霉素片1

土霉素片

工

艺

规

程

山西●上海信谊制药有限公司

质量保证部

二OO二年

1、产品概况

2、处方和依据

3、生产工艺流程图

4、操作过程及工艺条件

5、设备一览表及主要设备生产能力

6、工艺（环境）卫生、技术安全及劳动保护

7、原辅料消耗定额、技经指标及计算方法

8、包装要求、说明书、贮藏方法

9、原辅料、中间产品及成品的质量标准和技术参数

10、劳动组织与岗位定员

11、支持文件

12、附页

土霉素片

工艺规程

1.产品概况

1.1产品名称：

土霉素片

汉语拼音：

TumeisuPian

英文名：

OxytetracyclineTablets

1.2规格：

0.25g

1.3执行标准：

卫生部药品标准Ws1-C2-0002-89

批准文号：

国药准字H14021422

剂型：

糖衣片

1.4含量限度：

本品含土霉素应为标示量的90.0~110.0%

1.5性状：

本品为黄色糖衣片。

1.6有效期：

二年。

2.处方和依据

2.1处方：

原辅料名称用量（g）原材料处理

土霉素2500.0（相当于25亿单位）

淀粉150.0过100目筛

15%淀粉浆900.0（含淀粉135.0g）

乙醇（95%）110.0

硬脂酸镁30.0过40目筛

（外加）淀粉100.0过40目筛

制成10000片再包糖衣。

2.2每片成份及含量：

序号

成份

每30万片处方量

每60万片处方量

每片含量

1

2

3

4

5

6

7

8

土霉素

淀粉

硬脂酸镁

砂糖

滑石粉

柠檬黄

川蜡

硅油

75.0kg

11.55kg

0.9kg

13.2kg

13.2kg

0.00672kg

1.048kg

0.00048

150.0㎏

23.10㎏

1.8㎏

26.4㎏

26.4㎏

0.01344kg

1.096kg

0.00096kg

250.0mg

38.5mg

3.0mg

44.0mg

40.0mg

0.0224mg

0.16mg

0.0016

总量

113.91kg

227.81㎏

375.68mg

2.3依据：

卫生部药品标准：

WS1-C2-0002-89

2.4制粒处方：

序号

原辅料名称

20万片处方量

60万片处方量

1

2

3

4

5

6

土霉素

淀粉

15%淀粉浆（干量）

乙醇（95%）

硬脂酸镁

干淀粉

50.0kg

3.0kg

18.0kg（2.7kg）

2.2kg

0.6kg

2.0kg

150.0kg

9.0kg

54.0kg（8.1kg）

6.6kg

1.8kg

6.0kg

总量

75.8㎏

227.4kg

3.生产工艺流程图

3.1生产工艺流程总图（另附）

3.2制粒生产工艺流程图（20万片/锅）

土霉素淀粉15%淀粉浆乙醇（95%）

淀粉硬脂酸镁

3.3包衣工艺流程图：

片芯砂糖纯水柠檬黄纯水单糖浆

4.操作过程及工艺条件

4.1原辅料处理

4.1.1按前处理SOP执行。

4.1.2淀粉过100目筛、硬脂酸镁过40目筛后使用。

4.1.3淀粉浆配成15%用。

4.1.4分锅配料。

4.2配料

4.2.1按配料SOP操作。

4.2.2根据工艺处方正确计算每锅（20万片/锅）原辅料用量，双人复查，准确配料。

4.2.3配料结束，及时结算用料、余料，如有出入，停止下一步操作，尽快查出原因。

4.3粘合剂的配制

4.3.1粘合剂配比

辅料名称

用量（20万片）

备注

淀粉

2.7kg

过100目筛

纯水（煮沸）

15.3kg

配成15%淀粉浆18.0kg

4.3.2粘合剂配制

将过筛后的淀粉全量投入可倾式搅拌配料锅中，加入少许常温纯水搅匀，再加入余下的煮沸纯水，边加入边搅拌，使成15%淀粉浆。

4.4制粒

4.4.1按制粒SOP执行。

4.4.2按工艺处方将50.0kg（25亿单位）土霉素、3.0kg淀粉加入高效湿法混浊合制粒机中，搅拌干混10分钟。

4.4.3加入18.0kg15%淀粉浆，搅拌湿混15分钟。

再加入95%乙醇2.2kg，继续搅拌5分钟，即做好软材。

4.4.4起动制粒器，快速搅拌切碎、制粒，功率达12.0-14.0kw，维时约10-15分钟，停机放料。

4.4.5需要的话，湿颗粒过16目尼龙筛进行整粒。

4.4.6干燥：

将湿颗粒放入沸腾干燥器内进行干燥，控制进风温度在70℃±，物料温度达40℃±即可出料。

4.4.7制粒工艺参数及注意事项

4.4.7.1工艺参数

序数

项目

参数

备注

1

原辅料干混时间

10分钟

2

原辅料湿混时间

20分钟

3

制粒搅拌时间

10-15分钟

4

制粒搅拌功率

12.0-14.0kw

5

湿颗粒筛目

16目尼龙筛

6

干燥进风温度

70℃±

7

颗粒出料温度

40℃±

8

干颗粒筛目

16目尼龙筛

9

总混时间

30分钟

4.4.7.2注意事项：

生产中在湿润情况下，严禁与强酸、强碱和铜质器具接触，以防变质。

4.4.8整粒

将2.0kg干淀粉和0.6kg硬脂酸镁均匀加入干颗粒中，边加边过快速整粒机，进行整粒。

4.4.9总混

将整粒后的干颗粒（第一、二锅）吸入三维运动混合机中，混合30分钟，放料。

交中间站QA抽样送验。

4.4.10颗粒质量标准

含量：

82.0-87.0%;

水份：

4.0-6.0%;

外观：

黄色颗粒。

4.5压片（工艺参数及工艺要求）

4.5.1根据颗粒含量和本批颗粒总重量，计算出应压片重和应压万片数。

4.5.2冲头规格：

直径为11.0mm深凹面圆冲。

4.5.3片芯脆碎度：

符合规定。

4.5.4片芯外观：

黄色。

4.5.5崩解时限：

≤20分钟。

4.5.6平均片重：

0.292g±5%。

4.5.7片重差异：

±7%（n=20）。

4.5.8含量限度：

按土霉素计标示量应在91.0-109.0%。

4.5.9片芯符合外观质量标准通则要求。

4.5.10开机试压，按规定进行片重、片重差、外观等检查。

4.5.11符合要求后，正式开机生产，每30分钟检查一次片重及外观。

4.6包衣

4.6.1包衣配方

序号

辅料名称

30万片用量

60万片用量

1

2

3

4

5

6

7

砂糖

纯水

滑石粉

柠檬黄

纯水

川蜡

硅油

13.2kg

5.65kg

13.2kg

0.00672kg

0.12kg

0.048kg

0.00048kg

26.4㎏

13.3㎏

26.4㎏

0.01344㎏

0.24kg

0.096kg

0.00096kg

总量

32.2262kg

64.4523kg

4.6.2糖浆配制

4.6.2.1单糖浆配制：

将5.65㎏纯水和13.2㎏砂糖投入糖浆锅内，蒸汽加热，不断搅拌，至蔗糖完全沸腾后，以80目筛过滤后，倒入盛浆桶中，保温备用。

4.6.2.2色糖浆的配制：

将6.72g柠檬黄倒入适量（120.0g±）的100℃纯水中，使其完全溶解，过80目筛后逐步加入1.2kg已配好的单糖浆中搅匀，保温备用。

4.6.3包衣

4.6.3.1按包衣SOP执行。

4.6.3.2备素片30万片均分二锅（15万片/锅）。

4.6.3.3根据荸荠式糖衣锅操作规程操作。

4.6.3.4工艺参数

项目

参数

间隔时间

转数

物料温度

糖衣层（单糖浆、滑石粉）

糖衣层（单糖浆）

色糖衣层（色糖浆）

增重量

打光（川蜡、硅油）

总工时

32转/分

45~50℃

500ml/次，共10~15次

300ml/次，共8~10次

150ml/次，共10~15次

0.09g/片（±）

0.5~1.0小时

9小时±

15~25分钟

15分钟

5分钟

4.6.4操作要点

4.6.4.1素片重0.292g±5%，糖衣片重0.372~0.385g，色泽为黄色，工时大约9小时。

4.6.4.2加单糖浆撒滑石粉，包一次，热风干燥15-25分钟，至片重0.352g/片。

4.6.4.3糖衣层加单糖浆，每次热风干燥15分钟，至片重0.365g±。

4.6.4.4做包衣层加色糖浆时，由浅入深，分次进行，最后至片重0.37~0.385g。

每次热风干燥5分钟。

4.6.4.5趁热加适量川蜡、硅油在包衣锅内打光。

4.6.5土霉素糖衣片质量标准

外观：

呈黄色糖衣片；

平均片重：

0.370~0.385g/片。

崩介时限：

≤55分钟

4.7包装

4.7.1包装材料见包材卡

4.7.2按包装SOP执行

4.7.3按PVC袋热合封口机操作规程操作。

4.7.4包装规格：

12片/袋（7.0×5.7cm）。

4.7.5包装质量要求：

应符合片剂外观包装等级标准通则（附件）。

5.设备一览表及主要设备生产能力：

（见下页）

工作区域

装备名称

型号

数量

生产能力

前处理

高效粉碎机

电子台称

旋涡振动筛粉机

GF-300

RCS-60

XZS500

1

2

1

100-300kg/h

100-350kg/h

制粒

可倾式搅拌配料锅

高效湿法混合制粒机

摇摆颗粒机

沸腾干燥器

快速粉碎整粒机

三维运动混合机

QP-300

LM-250

GFG-120

FZ-300

SYH-600

1

1

1

1

1

1

300kg/批

100kg/批

100kg/批

300kg/批

300kg/批

压片

旋转式压片机

ZP-35A

1

6-15万片/h

包衣

荸荠式糖衣机

高效包衣机

BGB-150E

1

150kg/批

包装

PVC袋热合封口机

1

捆扎机

SK-1A

1

6、工艺（环境）卫生、技术安全及劳动保护

6.1工艺（环境）卫生：

6.2技术安全及劳动保护

7.原辅料消耗定额、技经指标及其计算方法：

7.1原辅料消耗定额：

（见下页）

原辅料名称

消耗定额（㎏/万片）

原辅料名称

消耗金额（kg/万件）

土霉素

2.5510

砂糖

0.4490

淀粉

0.3929

滑石粉

0.4490

95%乙醇

0.1122

柠檬黄

0.0002286

硬脂酸镁

0.0306

川蜡

0.001633

硅油

0.00001633

7.2技经指标及其计算方法:

项目

计算方法

指标

颗粒工序效率

应压片重/理论片重

≥97.0%

压片工序效率

压片总重量/颗粒总重量

≥98.5%

包装工序效率

入库数/实际万片数

≥99.3%

产品成品率

入库数/投料万片数

≥98.0%

产品优级品率

优及品数/入库数

≥50.0%

8.包装要求、说明书、贮藏方法：

8.1包装要求

8.1.1用PVC袋包装，热合封口机封口。

12片/袋（7.0×5.7cm）。

8.1.2袋面印刷字迹清晰，热合封口后，四边严密。

8.1.3每50袋装一盒，并放入相应数量的产品说明书。

8.1.4每24个盒装入一个纸箱，并放入产品合格证。

8.1.5包装箱口用印有商标和厂名的封箱带封口

8.2包装材料规格、尺寸、型号参照包装材料卡。

8.3说明书等内容应与国家药监局统一下发的一致

8.4贮藏方法：

遮光、密封，干燥处保存。

8.5有效期：

二年。

9.原辅料、中间产品及成品的质量标准及技术参数：

9.1原辅料质量标准：

原辅料名称

质量标准

产地

土霉素

淀粉

乙醇

硬脂酸镁

蔗糖

滑石粉

柠檬黄

CP—2000

CP—2000

CP—2000

CP—2000

CP—2000

CP—2000

食用标准

化北药厂

山东聊城

山东兖州

广西桂林

9.1.1辅料控制项目：

品名

控制项目

淀粉

鉴别、干燥失重≤14.0%，菌检＜50个

乙醇

测相对密度（≤0.8129）

硬脂酸镁

鉴别含量（MgO含量应为6.5~7.5%）

蔗糖

菌检

滑石粉

鉴别、铁盐、菌检

9.2中间产品质量标准

9.2.1前处理的质量标准

项目

质量标准

细度

淀粉：

100目，滑石粉：

100目，硬脂酸镁100目，单糖浆趁热过滤80目

外观

黑色≤6个（平板法）

9.2.2制粒质量标准

项目

质量标准

含量

82.0~87.0%

水份

4.0~6.0%

外观

1、无黑点异物及变色粒，细粉率均匀稳定

2、黄色颗粒，粒径分布均匀，颗粒流动性好，可压性好

9.2.3片芯的质量标准：

项目

质量标准

外观

脆碎度

平均片重

片重差异

崩解时限

含量限度

黄色片，符合片剂外观标准通则（见附见）

符合规定

0.292g±5%

±7.0%（n=20）

≤20分钟

为标示量的91.0-109.0%

9.2.4糖衣片质量标准（见下页）

目项

质量标准

平均片重

外观

1.370%~0.385%

黄色糖衣片，其他符合：

片剂外观标准通则要求（见附件）

9.3半成品的检查方法

9.3.1前处理

9.3.1.1QA在抽取原辅料样品时，目测鉴定原辅料外观质量应符合质量标准：

无异物、杂黑色符标。

9.3.1.2平板法：

称取样品20g，置白色背景下，铺成10cm2用洁净的玻璃压平，在光亮处观察，如有杂黑点就拣出，然后翻动样品再压平，如此检查三次，累计拣出的杂黑点≤6点。

9.3.1.3检查原辅料的细度，应符合标准。

9.3.2颗粒

9.3.2.1目测：

粒径分布均匀、松密度、色泽合适（包括杂黑点）

9.3.2.2QC分析：

含量、水份、理论片重、压片片重、应符合标准。

9.3.3片芯的检查方法

9.3.3.1随机抽取正常运转中的压片机左右路轨各20片。

9.3.3.2用已核对“O”点的扭力天平称量，检查片芯的重量是否在标准范围内。

9.3.3.3目测片芯的外观，应符合：

片剂外观标准通则的要求（见附件）。

9.3.3.4控制片芯的硬度≥3kg（以硬度计测试）

控制片芯的崩解时限：

≤20分钟。

9.3.4糖衣片的检查方法

目测：

取干燥后的糖衣片数百片，平摊于一不锈钢的平盘上，观察其外观质量是否符合附件“片剂外观，包装等级标准通则”要求。

9.4过程控制（附技术标准、质量标准）QA根据土霉素片的技术标准，质量标准及每道工序的SOP检查，负责生产全过程的监控。

9.4.1前处理

9.4.2配料

9.4.3制粒

9.4.4压片

9.4.5包衣

9.4.6包装（附件：

包装材料卡）。

9.4.6.1以QC化验结果合格为依据，黄牌翻绿牌。

9.4.6.2检查岗位SOP执行情况。

9.4.6.3检查清场SOP执行情况。

9.4.6.4检查工艺装备SOP执行情况。

9.4.6.5检查工艺装备清场SOP执行情况。

9.4.6.6检查复核制度，状态标志及批生产记录填写情况。

9.4.6.7包装过程检查，确认PVC袋包装质量（参照附件：

片剂外观包装等级标准通则）。

9.4.6.8正常生产

9.4.6.8.1检查包装过程中的各项有关内容。

9.4.6.8.2QA每班循环检查二次。

9.4.6.9外包装

9.4.7装箱

10.5片剂质量控制品：

工序

质量控制点

质量控制项目

前处理

原辅料

粉碎过筛

配料

异物

细度、异物

品数、数量

制粒

颗粒

粘合剂浓度、吃浆量、混合时间、物料温度，含量、水份、干得率

压片

片芯

平均片重、片重差异、脆碎度、崩解时限、含量、外观

包衣

包衣

物料温度，包衣速度、浆量、增重量、外观

PVC袋包装

装盒

装箱

装量、热合封口、印刷内容、外观、批号、生产日期、有效期。

装盒、说明书、批号、生产日期、有效期、印刷内容

数量、装箱单、批号、生产日期、有效期、产品合格证、印刷内容

9.6成品的质量标准：

此略见附件

10．劳动组织与岗位定员

11．支持文件