质量管理体系那回事之三.docx

质量管理体系那回事之三.docx

《质量管理体系那回事之三.docx》由会员分享，可在线阅读，更多相关《质量管理体系那回事之三.docx（18页珍藏版）》请在冰豆网上搜索。

质量管理体系那回事之三

质量管理体系那回事之三一一00S调查

有人说了，oos明明是发生在实验室里的东西，为什么不写在“检验那回事”系列中，而

放在“QMS那回事”中呢。

这主要是由于，虽然问题发现在实验室，但问题的根本原因

可能在实验室、生产车间、物料仓储、采购、公用工程等各个方面，所以放在这里提可能

更合适些，而且这本身也是偏差的一种特例，放在质量管理体系下也更合适。

当然我并不

是说大家公司00S调查文件必须要放在QA文件目录下，放在QC文件目录下在国内企业可能更多，这也很大程度上说明国内QA对于QC了解的程度还不太够。

但无论放在哪

里，尤其是放在QC体系下，00S调查文件必须完全覆盖整个调查的始末。

比如举个例子，前几天去一个企业看了他们的体系，发现他们00S只是调查了实验室的部分，而几

乎没有QA参与，更没有生产调查这部分内容。

I问你没有生产调查的内容，那你实验室调查完没有调查出原因怎么办？

I答——那是生产的事，生产来调查。

I问一一那生产调查的指令在哪里，他怎么调查？

I答一一那按偏差调查呗。

I问一一现在没有偏差发现呢，他怎么按偏差调查？

问题不一定出现在他们那里。

I答……

所以00S调查必须是一个完整的体系，当然其中可能会涉及到偏差或CAPA，但一方面

你可以转到相应的表格，也可以继续使用00S调查表格来说明，就像我在第二部分偏差

调查里说的一样，即使是偏差，也并不一定非得使用“偏差调查表格”来完成偏差调查，如果可能，没有必要表格转来转去。

看过我写的东西人可能都知道，我一般写东西基本上是不看什么指南的，可能有关物质那篇有点例外，那是由于当时的内容主要是用于当年的职称答辩，必须要有文献，所以可能引用的药典和指南最多；在一篇文章我也有必要引入一篇指南，因为这是一个我所接触过的我认为最接地气的指南之一，当然这也可能与我看过的指南不是太多有关，尤其是国内的，这篇指南就是FDA在2006年发布的InvestigatingOut-of-Specification（00S）

TestResultsforPharmaceuticalProduction，它基本上涵盖了00S调查的所有要素，

这在里，我大多数的概念均出自于此，但我觉得有一些程序上的顺序我会有一些调整，这

是因为我们所发生的OOS的原因的最大比例是由于实验室造成的，调整也是为了尽可能

地确保生产的顺利进行，文章中我还会举一些案例和分析来帮助大家理解。

我一向的原则就是，指南是指导你思路的，而不是给你提供标准的，所以有哪位提出“你这一段话是出自哪个指南/法规哪个章节的？

”我只能无可奉告。

为什么我写的这两个系列都“那回事”，是由于我认为法规只是告诉你需要什么，而不是告诉你怎么去做，怎么做是需要你自己理解的，条条大路通罗马，只要你理由充分合理，那就是OK的，如果你连

自己都说服不了自己，找再多指南、有再多的培训也没用，我想这也是cGMP多年都没有

变化的原因。

我写这些东西的原因，也是希望能通过看我写的东西，能把浮在你头上的概念，真正地落在地上，化为己用。

1、概念

废话少说，与之前不同的是，要说明几个概念，因为有些词语在不同环节不同人理解上可

能会有所不同，如果不事先描述清楚，那么在后面可能会造成误解。

1）第一个名词当然是OOS（OutofSpecification）了，大家说这个谁都知道，不就是检

验结果走出标准吗！

但问题是，超出哪个标准，是放行标准（国内叫做内控标准）还是货架标准（国内叫做药典标准），这可能有些人就有歧义了，其实很简单，放行时是针对放

行标准，稳定性考查是针对货架标准。

甚至在网上一直有人在问，“我的产品（放行时）走出了内控标准，能放行吗？

”，而且有相当多的人，甚至包括药监部门的一些人（这我也理解，毕竟他们对于结果是符合性检测，与我们企业是不同的），都认为如果没有超出药典标准就可以放行。

那么我想问题一下，你的内控标准（放行标准）是干什么的！

可能国内很多人即使是QA都不知道内控标准是干什么的，怎么来订，只是说GMP有要求，所以我就订了这么个标准。

甚至物料各个检验项目都还有内控标准，包括什么氯化物了、重金属了。

其实如果你近几年要是做过研发质量控制、写过CTD申报资料的人可能都知

道，在质量标准版块中分别有放行标准和货架标准两个标准，那么你就应该知道，货架标准也就是产品在产品有效期时仍需符合的标准，也就是最低标准，即申报标准（批准后在企业通称为药典标准）；而放行标准是在产品放行时所需要符合的标准，如果你没有这个放行标准，如果你放行时采用的是货架标准，而且检测结果接受限度，那么你怎么保证你的产品在有效期内还能否符合你的货架标准呢。

所以放行标准的制定首先要考虑你的稳定性变化趋势，再考虑你的生产控制能力而制定的，比如你的产品在稳定性有效期内含量会降低2%，而你生产控制能力为3%，那么对于货架标准含量下降为90.0%的，建议你的

放行标准下限最低不低于95.0%，而且即使你产品非常稳定性，你也要控制在93.0%以

上。

这就是你的放行标准，放行时不是能超过的，换句话说，超过内控标准（放行标准）就是00S，就要调查，结果确认就不能放行。

对于物料也是一样，我们一般制定一个内控标准（一般我们也可以叫做客户标准）的目的是了为确保我们的产品在生产后能力满足产品的放行，比如对于API来说，有一些老的品种没有有关物质检测，或者没有采用HPLC

方法，或者没有单杂、总杂和特定杂质的控制，而我们的制剂产品可能有这方面的需求，这时我们就要制定相应的标准了，而且入厂放行也必须按照这个标准来执行，否则你可能

很难保证制剂产品的质量。

有些API的合成，可能对于杂质和水分也会有类似的要求，这

里就不再细说了。

2）第二个概念是OOT（OutofTrend），00S理解了，00T也就好说了，00T就是

检验结果超出趋势。

但好说并不等于好做，首先要知道的是“什么是趋势”，根据词典的解释，“趋势就是事物发展的动向”，对于我们检验来说，就是我们产品的常规检测结果和方向，所以对于我们产品来说，除了放行标准和货架标准以外，还应再有一个“趋势标准”。

当然并是不所有的检验项目都需要有这个“趋势标准”（换句话说也就是不是所有检验项目都需要做00T调查），对于放行来说，00T更关注的是我们的生产能力是否能

够得到很好地控制，做调查的目的是为了最大可能地出现生产出现偏离（不是偏差哟），进而产生不良趋势。

那些本身没能统计学意义的项目和产品在放置过程中不会产生不良趋势的限量检测项目，是没有必要进行00T调查的。

由于纯化水微生物限度检测的特殊性

（周期长、生产几乎每天都得用到），因此将警戒限订为趋势限是不合适的，因为这时你

还要是花上一周的时间去调查，可能你的水早都恶化了，最好的办法是及时采取措施，把可能性消灭在萌芽中；但有必要把行动限设为趋势限，此时，调查和紧急措施可以同步实行。

当然，需要注意的是，EP中纯化水微生物限度检测是没有标准的，只有行动限是100cfu/ml，所以当你采用EP标准时，必要时可以再增加一个趋势限。

3）实验室错误（LabError），简单地说就是小的已知原因的实验室偏差，例如使用了错

误的仪器/方法/对照品/样品等等，详细内容将在后面实验室调查中说明。

4）无效数据（InvalidData）和重新检验，由于实验室错误原因而直接导致的00S结果，可以判定原检验结果无效，批准后可以使用原样重新检验。

对于系统适用性没有通

过，甚至平行对照品、平行样品没有通过的情况也可以认为是无效数据，无论检测结果通过与否，因为前者往往是由于仪器运行尚示平稳或存在故障，而后者往往是由于你在样品

制备过程中存在操作错误造成的。

当然有很多企业对于样品不平行也要调查的，这不是问

题，但也有可能是平行标准设置问题，详见“检验那回事”平行测定相关章节。

5）Reinjection，直译是再进样，但我觉得用Reanalysis更好一些，毕竟前者听起来感觉适用范围太窄了些，意思是原溶液在重新进样检测确认一下；我所说的再分析可以考虑再宽一些的范围，例如可以再考虑使用前的小瓶、进样针、重新过滤、重新稀释等操作。

但无论是Reinjection还是Reanalysis，都应该是在有一定的前提下才能够批准的，前提是

你发现什么迹象，用这种手段来确认这种怀疑的可能性，但一般不作为放行检验的结果。

比如我之前遇到过的一个例子，在一次工艺验证中发现有一个样片含量非常低，检查Vial

时发现，其瓶垫已经被扎到瓶内，垫上的孔看起来有点像没扎透，怀疑这将导致进样针吸样量不足，进而导致含量非常低，重新进样后也证实了这一点，此时如果系统适用性在没有失效的情况下，该重新进样检测数据是可以认定是有效的。

还有一个例子，是含量测定，其中一份样品含量明显低于另一份，由于同时检测的其他批次的产品都没有问题，怀疑可能是这一份样品在制备过程中忘记了摇匀，因此粗量了一下剩余母液的量，计算了一下如果预期成立的话，剩余样品的含量检测结果应该是大约多少，检测结果正好符合预期的结果，说明怀疑的可能性是成立的。

这种结果只能是确认可能性，不能用于放行检测。

虽然在FDA指南中有明确要求不能猜测00S发生的原因，更重要的是为了避免不切实际

的“猜想”可能会导致误区，但如果有明显的迹象存在某种实验室错误或问题时，对这种

“猜想”的确认是有必要的，但这种猜想不是瞎想。

6）Retesting，有的人习惯称之为复验，有的人习惯称之为原样复验，我更习惯叫它做再检验。

单纯从名字上来说，与周期性复验易于混淆，所以建议不要采用（当然国内和国外对于复验这个概念在意义上也是完全不同的，这里就不说了）；而原样复验也会让人产生是原样品还是原供试品溶液的疑问；所以用再检验一是符合直译的要求，二也是从名字上

也能看得出来不是原供试品溶液了（原供试品溶液用再分析或再检测的名字更恰当）。

所谓再检验是指从同一次取样中获得的样品，按照检验方法重新制备和检测的过程（注意不要使用处理好的样品！

）。

再检验与重新检验的区别在于前者是用于调查，后者是用于放行检测；前者一般由第二个甚至第三个具有同样资质的人员进行，而后者则不限制；前者一般需要检测多份样品（Preparation），后者只需要一份样品。

7）Resampling，这个应该不会有太大的分歧，就是指重新取样检验。

需要注意的是，你

要根据前面所得到的数据来评估是原位置/原包装取样，还是在不同位置/包装取样，甚至

是每件分别取样。

还有一个要说明的是，这不是想再取样就再取样的，这也需要几个前

提：

A、有证据表明原来取的样品有问题或者没有代表性；B、没有样品或没有足够的样品

用于再检查，例如纯化水微生物限度调查用样品不可能保留至检测结果出来；C、怀疑取

样过程、样品贮存条件和贮存时间有问题的情况下。

8）对照样品（ControlSample），是指那些经过检验证实无误的其他批次的样品，用于辅助调查。

建议采用临近时间点的留样样品。

9）边缘数据，是指那些检测结果接受标准限度，由于样品本身的差异和检测方法的不确

定度，会造成检测结果在限度上下波动。

10）吻合，指新的检测结果与原检测结果之间具有共同的趋势，二者可以认为是一致的。

2、分类

有一些企业将00S调查根据检验项目和仪器分成了很多类，我个人认为没有必要分成那

么多种，除了微生物限度/无菌和外包材由于检验的特殊性可以考虑单独分类以外，没有必要再进行分类，甚至只有一种调查表也没有问题，只要你表格设计时考虑得充分。

倒是OOS和OOT要不要分成两个表格是值得考虑的。

3、适用范围

00T调查的范围前面已经说了，这里就只说00S调查了。

00S调查至少要包括原辅料（包括制药用水）、包装材料、中间产品、成品和稳定性，以

及工艺验证的检测。

但需要注意的是，用于调节设备参数、监测反应/工序进程的中间控制

不需要执行00S调查程序；加速稳定性首次超标或不同于以往趋势的超标需要进行调查，而已经确认的超标趋势则不需要再进行调查。

有些企业把含量均匀度和溶出度检测规定直接按照第二、第三阶段进行检测，而不是进行

00S调查。

这从药典的原则来说是没有问题的，但实际上还是有必要根据实际情况来确

定，尤其是单制剂单位有明显差别时，往往出来检验问题的可能性是很高的，此时走00S

调查或至少按照00S调查程序进行实验室错误调查还是有必要的。

还有一些情况，发生在检验时，虽然可以认为是偏差，例如清洁验证采用HPLC法时，除

标的化合物外，检测到其他未知峰的情况，以及残留溶剂检测时检测出未知峰的情况，采用00S调查的方式比偏差调查更方便，更具有指导性。

或者这种类似的情况你也可以直接规定到00S调查的范围内。

比如前几年我们在检测胶囊壳氯乙醇含量量发现在样品在空白溶剂峰位置处有一个小尖（当年还是不是中国药典标准，采用的是填充柱条件），感

觉像是有个溶剂峰存在，就进行了调查，发现不是实验室问题和检验问题后，与供应商联系（印象中好像是上海一家全国排名前几名的胶囊壳生产商），对方不承认使用了任何有机溶剂，我们后来又开发了毛细管GC的方法以便把该峰分离出来，再去送检了GC-

MS，确认了该溶剂为正丙醇，再给供应商打电话时对方承认使用了正丙醇作为消泡剂并给了我们他们的用量，同时对今后的批次进行了相应的控制。

4、调查程序

微生物限度/无菌调查可以认为是简化版的00S调查程序，所以在这里不再单独说了，只

是要注意，如果没有发现实验室错误的情况下，微生物限度控制菌检查和无菌检查是不能进行再检验/再取样检验进行调查的，换句话说，只能判定不符合规定（原因我这里就不说了，相信QA、QC和搞无菌生产都知道）。

这就要求你在检测同时进行的超净台同步动态微生物限度检测是非常必要的（标准<1cfu/皿/次），这将证明你检测结果的有效性。

而外包材，尤其是印刷性包材，一般是按照缺陷项检查的要求进行的，所以相应的程序与

正常的00S调查会有所不同，我们大多数情况下可以只是进行实验室错误调查和结果复核即可。

在这里，我以通常的理化检验为例，来说明00S调查的程序。

1）实验室错误调查

当你发现了实验室错误，无论如何都要先停下来去汇报，但我觉得与FDA指南稍有不同的

地方，就是你首先要Double-Check一下你的带入计算所有的数据是否正确（有时你会发现有的人在套用之前的Excel计算表格，而又没有删除干净之前的数据，也有数据输入错误的时候，例如位数多了少了、输串行了等等），如果是一个非验证过的计算表格你还要看计算公式是否是正确的。

换句话说，如果只是计算错误，你检验员是有责任首先进行确认的，然后再报00S。

在你的00S调查和其他管理文件中应有明确规定，在检验结果没有确认和通过之前，你

所有样品（包括供试品贮备溶液和供试品溶液）、溶剂都应保留，以备00S调查；你所

用到的所有对照品、试剂、耗材等都应有唯一编号，记录在相应的检验记录中，并可追溯

到相应的最小包装单位，这些东西可能正常时不会有太多关注，但有00S或偏差调查时

就要能够追溯得到。

我的建议是，你的无论是检验记录也好、溶液配制记录也好，在设计

时都要考虑将所使用的仪器、对照品、试剂、溶液的编号和有效期位置预留出来，以备填写；溶液配制方法要详细，例如对照品溶液称多少、配多少、取多少、稀释至多少，溶出介质配制7L时需要试剂各多少、14L时是多少、20L时是多少。

尽可能消除检验员在此出现的计算错误造成的检验结果的异常，而且可能最大的成本节约。

我记得刚去上家单位时QC有个研究生，配制对照品溶液时居然使用1000ml量瓶，还要再稀释，一次就要花掉

对照品约克级！

事实上她从数学上看没有错，但检验不仅仅是数学，还有很多其他学科和学问，这里就不再扩展了。

我只是说如果你没有文件规定具体的配制方法，只是按药典的要求给出浓度，那么可能每个人的配制方法就可能会不同，产生错误的风险就会比较大。

在保留好所有证据后，你可以报告你的领导（至于是哪一层领导，你自己的文件去规定

吧，但应能够在第一时间能够传达到你实验室负责人），再去申请一份OOS调查表格，

这个表格应有一个唯一的编号，建议这个编号/表格由QA而不是QC给出，这样就相当于

将发生OOS的信息传递给了QA，必要时还要将信息及时传递给相关的生产、物料、工程部门，确保其能够及时作出必要的措施，避免一旦OOS为真而造成的损失扩大。

OOS调查负责人（一般是你的直属领导、主管或实验室负责人）首先要详细了解你检验的详细操作细节，以从中发现其中可能存在的缺陷。

比如我们有一个品种，其含量均匀度检测方法是取一片研细，加精密量取的50ml甲醇，超声使溶解，滤过……（根据检验方法实

际上我就已经想出其可能的问题所在）。

在与她沟通时发现，她在检验中用于盛装供试品母液的是三角瓶，而且有的瓶子在使用前并未干燥，而在超声时瓶口只是用PE膜封口•…

这就已经发现了问题所在，容器不足够干燥对于定容的方法可能影响并不大，超声时即使不封口对于定容的方法也影响不大；但对于定量加入溶剂的方法，由于溶剂的体积在计算时是固定的，如果你加入溶剂的瓶中本来还有一定水分，那么相当于溶剂样品被稀释了，这种影响可能还不一定有多大，毕竟脑子再有问题瓶子里面的水量也不会超过ml级（但

仍不能忽略，无论是哪种方法瓶子都应该是干燥的），最大的问题出现在瓶子不是密封的，尤其是在超声情况下，大家都知道在超声过程中溶剂的温度会升高，而且甲醇是低沸点的挥发性溶剂，你在超声过程中甲醇一般会有挥发的情况，即使不说PE膜密封的密封

度和穿透性，吸附在膜表面的溶剂也会造成溶剂量的降低，进而使样品浓度变高。

这就发现的00S可能的原因，进一步通过试验来验证甲醇的挥发性就印证了猜测的正确性。

之后使用了干燥的100ml量瓶（可以密封的）代替三角瓶，就得到了正常的检测结果。

在进行沟通的同时，还要从以下几个方面进行调查：

A、相关人员是否经过相关品种、仪器、项目的培训，必要时要确认他是否有过该品种、该项目的检验，其检测结果在统计上是否与他人是否存在较明显的差别。

B、所使用的仪器是否经过确认/校准并在有效期内，运行方法参数设计是否正确；所使用的对照品是否是规定的用途和使用方法，并在有效期内，尤其是对照品溶液和滴定液的稳定性；还要注意的是如果你的检验方法是电位滴定，而如果滴定液的标定采用的是指示剂来确定的终点，那么二者可能会产生相应的差异；所使用的耗材（例如色谱柱）、试剂、

溶液是否适用且在有效期内。

C、你所使用的供试品和批次是否正确，是否有同时检测的其他不同批次的产品，其检测

结果如何。

自动进样样品盘中样品的信息与Sequenee是否一致。

比如我有一次在北京某

区药检所复核他们的检验中就发现，他们在检测释放度时12小时的样品仍使用了8小时

的样品。

建议放置溶出度/释放度样品时样品在样品盘中不要蛇形排列，而是一个时间点/

一批样品放一排（即一排放6个而不是放10个），这样产生样品排错的风险要降低很

多。

我现在对实验室的要求是，你在进样前将Sequenee打印出来，再与样品盘中的标签

Double-Cheek一下，逐个画勾。

D、你所使用的检验方法是否正确，样品处理是否严格按照SOP执行。

好的SOP应不段

完善，明确规定关键的详细信息。

例如色谱柱和滤膜的品牌、填料/材质和规格，最小弃去

的滤液的量，超声的强度、时间和水温等信息；样品制备时也要考虑样品的溶解性和容器的精度要求；样品称量是否满足相关检测的称量精度的要求（详见检验那回事第一部分）。

必要时要注意空白的干扰。

F、对于色谱方法，你首先要查看其与典型图谱是否一致，峰形与分离情况是否可接受，色谱峰的积分参数设置是否合理（例如是否有手工积分、垂直积分和切线积分，是否有负峰干扰等情况），保留时间和峰面积是否有漂移（BracketSTD是否能够通过）。

需要注意的是，HPLC小瓶难以清洗，如果采用非一次性瓶，需要明确规定清洁方法并做必要的清

洁验证。

G、对于溶出度/释放度检验，还需要关注现象，例如崩解时间的差异，尤其是有的胶囊壳有些干扰（特别是在加速条件下胶囊壳黏连在一起不崩解）甚至样品在溶出杯中的状态

（例如位置）。

H、是否同时有其他检验项目超标或异常，这可能对你的调查有很大帮助。

比如你有关物质检测超标，但你发现你的供试品或供试品溶液的颜色与之前是不同的，这可能会暗示样品本身有问题，或样品处理中发生什么问题。

I、对于微生物限度/无菌检验，首先要关注超净台检测的结果，再要考查阴性试验的结果以及同时检测的其他样品的结果，阳性是没有必要的。

必要时还要考虑同批次配制的培养基及基灭菌情况。

调查如果发现了实验室错误，那么就需要评估该实验室错误是否对检验结果有影响/如此大

的影响，以及检测结果的有效性。

如果证明数据是无效的，可以批准进行重新检验，并以

此作为放行检验；如果实验室偏差不足以导致00S结果，或者没有发现实验室错误，那

么就应该进入下一个阶段的调查了。

本阶段调查应有时限要求，一般需在一个工作日内完成。

2）实验室扩大调查

按照FDA的指南，第二阶段调查从生产开始（当然是针对中间产品和成品而言的，物料就

没有这一步了），但我的想法与之有所不同，这话说得实验室相关人员可能也不爱听，但

实际上的调查结果基本上产生00S调查的原因可能是：

实验室原因造成的：

取样/样品保存

问题:

生产造成的：

样品本身的问题（70:

5:

10:

15）。

理由很简单，对于生产而言，每步工序规定的参数都很细，记录也很完整，发生问题的几率也就比较低；而对于检验而言，一个药典标准下来以后，很多检验中的数据企业可能都没有，比如说振摇使溶解，没有频率没有幅度没有温度，对于固体制剂而言你可能又看不到是否已经溶解，在这些东西没有固定下来之前，出现问题的可能性是比较大的。

再有就是一般实验室记录信息的详细程度也远低于生产，那么问题被发现的机率也会比较低，所以这也是OOS主要由实验室造成的主

要原因。

那么从这个角度上来讲，实验室的扩大调查的重要性要远大于生产调查，但这也并不是说一定就要哪个先哪个后，最起码可以认为有三个调查可以是同步的：

实验室扩大调查、取样调查和生产调查。

由于几者互相可能穿插其中，所以大家看的时候可以前后文互相照看。

但写的时候必须要有先后，所以就先写了实验室扩大调查。

实验室错误调查结束后，未找到导致OOS产生的根本原因时，可以申请进行再检验调

查，这时批准的人员的级别应略高一些，例如实验室负责人。

同时根据前步调查的初步结论，可以申请是否同进进行Reinjection/Reanalysis的调查（当然再分析之类的调查也

可以设计在第一阶段调查中）。

还有一个必要的申请就是同步进行的对照样品的检测，对照样品检测结果与放行检测结果的一致性可以帮助你发现是否有系统误差的存在。

再检验调查应由另一位甚至两位具有同样资质的人员进行，尤其是对于该品种或该项目更

加熟悉的人员。

二者可以是一先一后，也可以是同步。

在再检验过程中，有必要00S调

查负责人和原检验员参与其中，以及时发现原检验员在操作过程中可能出现的问题（可能

在了解过程和第一阶段调查中并不一定能够发现）。

调查的样品份数应足够，虽然多数数

据不能推翻少数，但可以提供更多的信心和信息，这个份数在英国00S调查指南中的建

议为5、7或9份