附录 药物生物信息学全文.docx

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附录药物生物信息学全文

附录

APPENDIX

药物生物信息学

PHARMACEUTICALBIOINFORMATICS

第一节治疗药物概述

Section1Introductiontotherapeuticdrugs

一、疾病和代谢途径的关系

人体内DNA、蛋白质、激素、离子等都在进行新陈代谢，但不同物质的稳态浓度（steady-statelevel）和代谢速度（metabolismrate）差异很大。

如肾上腺素作用于肝细胞后很快生成环腺苷酸（cyclicadenosinemononucleotide，cAMP），但cAMP又很快被环核苷酸磷酸二酯酶（cyclicnucleotidephosphodiesterase，PDE）水解失去活性，故胞内cAMP稳态浓度很低。

相反，脂肪组织内的脂肪含量高，其脂肪分解和合成代谢的速度变化也小得多。

cAMP对细胞生理活动有很强且快速的调节作用，需对其稳态水平进行精确控制；脂肪作为储备能源物质含量高且其含量不需精确控制。

因此，人体生理活动需有效控制各种物质的新陈代谢，其中不同作用的物质其代谢速度和控制精度也不同。

体内物质代谢都有对应的代谢途径（metabolicpathway），且常由物质转运载体、（系列）酶、所需原料等组成，每条代谢途径都有关键成分控制其进行速度。

体内任何物质的完整代谢途径不可逆，但人体物质代谢可由多组织协同完成，某个组织或细胞可只完成一部分代谢过程。

例如，很多细胞都可快速水解cAMP而精确控制胞内cAMP的稳态浓度，但cAMP彻底分解则需血液、肝脏和肾脏等参与。

尽管任何物质的合成和分解代谢都对维持其稳态水平有贡献且大部分酶催化反应可逆，但体内任何物质合成和分解的代谢途径有区分，否则其稳态水平将由反应的热力学而不是代谢速度控制。

另外，不同器官、组织、细胞功能不同，对不同物质的需求和维持其稳态的贡献也不同；随生长发育或生理节律变化，人体整体或局部对物质的需求也有变化，体内物质的局部稳态水平也应呈现对应的变化。

因此，讨论疾病相关代谢途径时，既要将体内任何物质的合成和分解代谢途径、整体和局部对特定物质的需求等分别考虑，又要将它们紧密联系为整体考虑。

所讨论物质代谢途径通常只是其完整代谢途径的一部分，有时对特殊物质的代谢途径可简单到只含一种蛋白质和一种小分子物质。

另一方面，在细胞内外都有各种物质通过相互作用传递信号调节细胞的生理活动，这些物质及其相互作用组成的系统称为信号通路（signalingpathway），启动信号传递过程的物质可来自胞外或胞内。

信号通路中的物质对细胞生理活动有很强的控制作用，故其含量及活性需精确控制。

细胞对不同信号通路响应速度相差很大。

作用于细胞后产生效应快的大部分胞外信号可诱导胞内产生新的信号分子，例如肾上腺素作用于肝细胞产生的cAMP等，即第二信使（secondarymessenger）。

信号通路中蛋白质等大分子物质的从头合成受到生物化学机制限制不可能很快，其通常通过化学修饰与其他分子相互作用，如变构效应（allostericeffect）等方式快速调节其活性。

作用于细胞后产生效应较慢的信号通路中，小分子物质仍参与对应的代谢途径但含量控制较精密，而此类信号通路中蛋白质等大分子物质的含量也类似于小分子物质主要通过合成和降解进行调节。

信号通路涉及细胞外成分时常需膜受体。

信号通路本质上仍属于代谢途径，只是其关键成分的活性控制方式更精密，且其生物学意义不是控制信号通路中物质自身的含量而是通过信号传递控制其他代谢途径中物质的含量和细胞的生理活动。

多数信号通路下游成分较多，对细胞生理活动影响广泛。

也正是因为如此，细胞、组织、器官和个体才需要精确控制信号通路中各种成分的含量和活性，以维持整体的协调性。

在疾病发生过程中有的物质启动或促进疾病发生，有的物质阻断或抑制疾病发生，人体疾病发生主要是由生命活动过程中重要物质（包括水）的整体或局部代谢失衡（其中，部分疾病是基因表达缺陷造成的对应代谢功能缺失造成），或对应的信号通路调节失衡所引起。

例如，各种原因造成炎症介质（inflammatorymediator）释放过多而引起疼痛、不同原因引起肿瘤基因活跃表达使细胞生长失控、外部物质供应不足造成营养不良、未知原因造成淀粉样蛋白质大量聚集而诱发老年性痴呆（AlzheimerDisease,AD）、胰岛功能不足导致胰岛素分泌降低造成糖尿病（diabetes）等。

尽管有些疾病诱因还不明确，但可相信它们直接或间接诱因还是某个或某些特定物质的代谢失衡。

因此，干预体内代谢途径和信号通路以维护体内环境的相对稳定是药物治疗的根本目的。

二、代谢途径与信号通路的干预和药物作用模式

药物在体内的作用主要是直接或间接地使体内引起病理现象的代谢物或信号传递分子恢复到人体健康所需的稳态，或阻断这些能诱发疾病发生与发展的代谢物或信号传递分子的作用。

最常见药物作用模式是其直接调节体内有重要病理或生理作用物质的代谢速度而控制其稳态水平。

体内物质局部或整体水平取决于其摄入、合成、生理利用、分解（转化）与排泄等的综合效应。

从外部摄入物质主要由生理活动控制；一旦物质被转化成需排泄的形式就会进入缓慢的排泄过程，且通常不能逆转为所需物质。

因此，要用药物升高体内缓解或防止疾病进程物质的局部或整体水平（活性），最简单方式是以这类物质作为药物从外部直接补充，或用其他药物升高其局部或整体的内源性合成代谢；如该物质为生理功能不必需，则还可用药物降低其局部或整体分解代谢；如其为生理功能必需而内源性合成代谢不足或缺乏，则其只能作为药物直接从外界补充，如维生素和营养必需氨基酸等。

相反，要用药物降低体内特定物质的局部或整体水平（活性），最简单方式是用药物升高局部或整体分解代谢速度，或加速其代谢转化后排泄；如该物质合成代谢不是生理活动所必需，则还可用药物降低其局部或整体合成代谢；如其合成代谢是生理活动所必需且分解代谢不足或缺乏或排泄受限，则只能用其他来源（如微生物）的关键成分作为药物直接从外界补充而辅助完成这类物质的转化（如尿酸和毒品）。

另一类药物作用模式是其调节信号通路中所需成分的活性。

体内信号通路的作用取决于其必需物质间的相互作用及对被调节代谢通路的作用。

要增强某个信号通路的作用，可用药物选择性增加启动信号传递物质的稳态水平，升高第二信使的稳态浓度，促进蛋白质等关键成分的化学修饰调节，或升高其激动物质的稳态水平。

要降低某个信号通路的作用，可用药物选择性清除信号传递启动物质，加速第二信使的分解失活，阻止蛋白质等关键成分的必须化学修饰，或促进其激动物质分解与转化。

信号通路下游成分比较发散，故药物适宜作用于信号通路的最后环节。

另外，人体天生具有免疫系统应对外源或不应暴露的抗原，故疫苗可看作是药物用于启动体内免疫应答的信号传递通路形成记忆，从而升高对应抗体的水平或效应细胞的活力以快速应对抗原的再刺激。

显然，用药物控制物质代谢速度可直接调节对应代谢途径关键成分的活性，也可调节对应信号通路而间接调节代谢途径关键成分的活性，但通常直接调节代谢途径的效应常弱于调节对应信号通路的效应。

人体器官、组织及细胞（器）中的特殊代谢途径或信号通路是这些器官、组织及细胞分化的基础，药物干预目的是调节这些代谢途径或信号通路中关键成分的量或活性。

药物主要选择性作用于特定代谢途径或信号通路的关键成分。

这些关键成分包括人体蛋白质、核酸、细胞膜或特殊小分子物质（如尿酸、精氨酸）等，也包括病原微生物的特定关键成分。

药物与体内特定代谢途径的某个关键成分发生直接的相互作用而产生所需治疗作用，则这些关键成分称为药物作用靶点（target）。

基于这种直接相互作用定义的靶点包括大分子物质和特殊小分子物质。

用不同定义标准，相同药物的作用靶点会不同。

药物与靶点之间相互作用的高选择性是决定药物安全性的关键基础，这种相互作用的高亲和力是决定药物有效性的重要特征。

大多数药物在体内只有一个（类）作用靶点，部分药物有多个（类）作用靶点，也有些临床药物至今未确定其作用靶点。

三、小分子化学药物和生物技术药物

据药物生物化学性质可分成大分子药物和小分子药物；小分子药物即传统化学药物，分子量多在800Da以内；大分子药物主要为生物技术药物，包括蛋白质、核酸和多糖等。

大分子药物又分为人源成分如人胰岛素，外源成分如精氨酸脱亚氨酶，及基因治疗所用载体。

临床药物目前主要是小分子化合物，其制备成本较低，基本无免疫原性（immunogenicity），但外源小分子药物在体内代谢和排泄过程是影响其成药性的主要环节。

蛋白质等大分子药物代谢分解产物为体内既有物质，其分解和代谢副作用很少，但如何消除其免疫原性和延长体内代谢半衰期是严峻的挑战。

哺乳动物可产生针对抗原（antigen）的高选择性抗体（antibody），针对体内特定靶点的治疗性单抗（therapeuticmonoclonalantibody）是当前生物技术药物发展的重要方向之一。

生物大分子靶点有特殊的空间构象，其表面通常有特殊的裂隙状活性中心，可通过多位点相互作用与特殊的小分子化合物或大分子形状互补的特定位点结合。

可与大分子靶点的特定活性中心通过多位点相互作用结合成复合物的这些物质称为配体（ligand）。

配体类药物同靶点的作用有很高的特异性和亲和力。

针对大分子靶点的药物主要是小分子配体，也有治疗性单抗等大分子药物。

小分子靶点相对较少，代表性有内源性物质尿酸、外源性物质如可卡因或重金属离子等。

当小分子靶点有非常特殊的化学反应活性，可与小分子药物高选择性直接相互作用而被消除原有活性时，其对应药物也可以是小分子，如1,3-二巯基丙酸络合重金属离子。

针对小分子靶点的大分子药物（酶）更常见，因为这种相互作用容易保障高选择性。

药物发现是生物医药科学的重要任务之一，在此过程中药物设计和成药性（pharmaceuticalproperties）预测的关键技术来自生物信息学。

调节人体代谢途径的信号通路有复杂网络结构，需从系统生物学角度更全面理解代谢调控和信号通路的网络系统。

第二节药物相关信息资源

Section2BioinformaticsResourcesofPharmaceuticals

一、综合性药物信息资源

DrugBank（http:

//www.drugbank.ca/）为免费药物数据库，覆盖大量药物及其靶标相关信息，有近4800种已上市或在研究中的药物。

其中，FDA批准小分子药物约1300种、蛋白质和多肽类生物技术药物123种，营养制品71种，处于实验研究阶段的药物约3200种。

每种药物提供近100项信息，包括药物作用靶点及其单核苷酸多态性、药物副反应和文献的网上链接等。

DrugBank的特色是其支持多种搜索模式并提供可视化软件，便于检索药物及其靶标的相关信息，并可按每种生理系统疾病治疗药物进行浏览（图17-1）。

图17-1Drugbank检索界面

治疗靶点数据库（TherapeuticTargetDatabase,TTD）http:

//bidd.nus.edu.sg/group/cjttd/ttd.asp，也是免费数据库，覆盖1894个药物靶点及靶点相关疾病和信号通路，其中已证实靶点348个，试验阶段靶点292个及研究靶点1254个；TTD包含药物和配体5028个，FDA批准药物1514种，临床试验阶段药物1212种，实验研究阶段药物2302种，小分子药物3382种，反义核酸类药物649种。

通过TTD中的链接可以方便地检索蛋白功能、氨基酸序列、三维结构信息、配体结合特性、药物结构、治疗应用等信息。

可见，TTD也是关于药物的综合性数据库。

国内刚建成部分基础条件平台，其中包含医药卫生领域的药学中心数据库，也是关于药物、药物靶点、药物作用等的综合性数据库（

二、治疗靶点信息资源

NRD