第八章抗生素福建卫生职业技术学院.docx
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第八章抗生素福建卫生职业技术学院
福建卫生职业技术学院教案№:
专业班级
课程
名称
药物化学
课型
理论
日期
课时
2
教
学
内
容
及
时
间
分
配
第八章抗生素
第一节β-内酰胺类抗生素
一、概述
二、青霉素及半合成青霉素类
(一)青霉素
(二)半合成青霉素
1.发展2.氨苄西林3.阿莫西林
(三)头孢菌素及半合成头孢菌素类
1.头孢氨苄2.头孢羟氨苄3.头孢噻肟钠
(四)β-内酰胺酶抑制剂
小结
5min
15min
5+10+5min
10+5+5min
15min
5min
目
的
要
求
1.掌握β-内酰胺类抗生素的分类,代表药物的结构特征及三个团核结构:
6-APA、7-ACA、7-ADCA
2.掌握青霉素钠、氨苄西林、阿莫西林、头孢氨苄、头孢羟氨苄、头孢噻肟钠的构性关系,稳定性,临床用途
3.了解本类药物过敏反应及作用机制
重
点
及
难
点
重点:
掌握内容
难点:
β-内酰胺类抗生素的稳定性分析
作
业
或
复
习
题
P178目标检测习题集
课
后
随
记
教案
教学内容
教学方法设想
第八章抗生素
抗生素的主要来源是生物合成(发酵),也可通过化学全合成和半合成方法制得。
1929年Fleming发现青霉素,形成第一个开发天然抗生素的高潮,并于1940年上市,为临床使用的第一个抗生素。
20世纪60年代以后是半合成抗生素的时代。
1959年从青霉素发酵液中分离得到6-氨基青霉烷酸(6-APA)以及从头孢菌素C获得7-氨基头孢烷酸(7-ACA),加之可以从6-APA合成7-ADCA,为新一代半合成青霉素及头孢菌素的研究和开发提供必要的基础,出现了一大批半合成β-内酰胺类抗生素。
与此同时,几乎所有类型的天然抗生素都有半合成品上市。
1981年氨曲南问世,是第一个用于临床的单环β-内酰胺类抗生素,它标志着β-内酰胺类抗生素的又一新发展。
抗生素种类繁多,结构复杂,有关抗生素分类多种多样,有根据抗生素的产生菌来分类,有按抗生素的抗菌谱进行分类,本教材按抗生素的化学结构特征来进行分类。
这样可以对抗生素的化学特性、理化性质有所了解,从而对其进行结构修饰,寻找新的半合成抗生素,扩大临床应用知识而服务。
第一节β-内酰胺类抗生素
β-内酰胺类抗生素是指分子中含有由四个原子组成的β-内酰胺环的抗生素。
这类抗生素可分为:
青霉素类、头孢菌素类、非经典的β–内酰胺类抗生素及β–内酰胺酶抑制剂等三类。
β-内酰胺环是该类抗生素化学性质不稳定的结构因素。
也是该类抗生素发挥生物活性的必需基团。
←抗生素概念、分类
←结构特征、分类
福建卫生职业技术学院第1页
教案
教学内容
教学方法设想
一、青霉素及半合成青霉素类
(一)天然青霉素
青霉素(苄青霉素,青霉素G)Benzylpenicillin
【性质】
①游离的青霉素是一有机酸,不溶于水,临床上常用其钾盐或钠盐以增强其水溶性。
②青霉素钾盐或钠盐水溶液在室温下,不稳定,一分解。
临床水通常用本品钠盐或钾盐的粉针剂。
③影响稳定性因素:
内因:
结构中四元β内酰胺环和吸湿性。
外因:
温度、湿度、溶液的pH值、氧化剂、醇、青霉素酶、重金属离子。
水解过程:
a、碱催化水解(β内酰胺酶、醇),生成青霉酸,此反应定量进行,可用标准酸滴定过量的碱,用于含量测定。
遇醇或胺时,发生类似反应,生成青霉酰胺和青霉酸酯,均失效。
b、酸催化水解
在酸性溶液中,质子进攻桥头状凸起的氮,发生分子内重排。
在稀酸溶液中(pH4.0)室温条件下,重排生成青霉二酸;在强酸并加热条件下,发生裂解,生成青霉胺和青霉醛酸。
←构性、稳定性分析
福建卫生职业技术学院第2页
教案
教学内容
教学方法设想
④青霉素G在碱性条件下与羟胺作用,生成羟肟酸,在稀硫酸中与铁离子生成酒红色络合物。
【鉴别】
【用途】
为治疗革兰阳性菌感染首选药物。
缺点是对某些病人易引起过敏反应,严重时会导致死亡。
因此临床应用中需严格按要求进行皮试后再用。
(二)半合成青霉素
发展:
青霉素是霉菌属的青霉菌所产生的一类抗生素的总称。
共有七种,以青霉素G和青霉素V效用好,青霉素在长期临床应用中,不断暴露出许多缺点:
对酸不稳定,不能口服;抗菌谱窄(G+),易产生耐药性;有严重的过敏反应。
为了克服青霉素的这些缺点,对青霉素G6位酰胺侧链进行改造,得到耐酸、耐酶、广谱的半合成青霉素。
1.耐酸青霉素(吸电子基)
从青霉素V的结构在其侧链酰胺的碳上多一个电负性较强的氧原子,由于吸电子诱导效应,阻碍了青霉素在酸性条件下电子转移而产生的酸分解反应得到启发,合成了一系列耐酸可口服的苄青霉素类,如非萘西林等。
2.耐酶耐酸青霉素(空间位阻)
从三苯甲基青霉素对青霉素酶稳定(空间位阻,阻碍了酶与青霉素作用保护了β内酰胺环)得到启发,合成了一系列位阻大的类似物,如氟氯西林等。
福建卫生职业技术学院第3页
教案
教学内容
教学方法设想
3.广谱青霉素(特点:
侧链上带有-NH2),从阿地西林(青霉素N含有D—氨基己二单酰胺侧链,对G+作用弱,G-菌作用较强)得到启发,发现了抗G+G-菌有效的氨苄西林,但口服效果差,为了提高口服效果,合成了羟氨苄青霉素(阿莫西林),口服有效。
4.用羧基和磺酸基代替氨基,得到了磺苄西林、替卡西林,G+G-菌有效,对绿脓杆菌和变形杆菌也有较强的作用。
替莫西林对β内酰胺酶高度稳定,对各种G-菌作用强,对G+无效,是T1/2最长的青霉素类药物。
阿莫西林(羟氨苄青霉素)Amoxicillin
【结构特点】
侧链为对羟基苯甘氨酸,有一个手性碳原子,临床用其右旋体,其构型为R-构型。
结构中含有酸性羧基、酚羟基,碱性的氨基。
【性质】
①微溶于水,几乎不溶于乙醇。
结构中有酸性的羧基,弱酸性的酚羟基,碱性的氨基为两性化合物。
②本品的水溶液在pH6时较稳定,由于含有酚-OH,所以,能与三氯化铁反应呈色。
【用途】为抗生素类药。
临床上主要用于泌尿系统、呼吸系统、胆道等的感染。
←构性、稳定性分析
(与青霉素比较)
福建卫生职业技术学院第4页
教案
教学内容
教学方法设想
二、头孢菌素类
头孢菌素类主要指半合成的广谱抗生素,由头孢菌素C用化学法或酶法裂解获得7-ACA及由青霉素G扩环获得7-ADCA,两者均为半合成头孢菌素的原料。
7-ACA和7-ADCA有二个手性碳原子,其构型为6R,7R。
头孢菌素C是由与青霉素近缘的头孢菌属真菌所产生的天然头孢菌素之一。
头孢氨苄(先锋霉素Ⅳ,头孢力新)
【性质】
1固态较稳定,水溶液在pH8.5以下较稳定;pH9.0以上则迅速被破坏,遇热,强碱,强酸和紫外线均易分解。
②头孢氨苄对酸稳定,故可口服。
③本品与茚三酮溶液呈颜色反应。
【用途】为抗生素类药。
头孢羟氨苄Cefaiexin
头孢噻肟钠CefotaximeSodium
←构性、稳定性分析
(与氨苄西林比较)
←构性、稳定性分析
(与阿莫西林比较)
←构性、稳定性分析
福建卫生职业技术学院第5页
教案
教学内容
教学方法设想
【结构特点】
1、7位侧链上,α位连有顺式的甲氧亚氨基和2-氨基噻唑基。
2、结构中C-3位上的乙酰氧基易被水解。
【性质】
①本品结构中的甲氧亚氨基为顺式构型,顺式异构体的抗菌活性是反式异构体的40~100倍。
②本品对紫外光254nm波长很敏感,感光变质产物主要是反式异构体,故本品需避光保存,做成粉针。
临用前加注射用水溶解后立即使用。
【用途】
为第三代头孢菌素的衍生物。
三、非经典的β-内酰胺类抗生素及β-内酰胺酶抑制剂
碳青霉烯、青霉烯、氧青霉烷和单环β-内酰胺类抗生素通常称为非经典的β内酰胺类抗生素,β内酰胺酶抑制剂也属于此类。
β-内酰胺酶抑制剂对β-内酰胺酶有很强的抑制作用,又具有抗菌活性。
临床上常用的β内酰胺酶抑制剂有克拉维酸(棒酸)和舒巴坦(青霉烷砜酸)氨曲南为全合成的单环β内酰胺类的典型代表。
对革兰阴性菌(包括绿脓杆菌)作用强;对革兰阳性菌作用差;对各种β内酰胺酶稳定,能透过血脑屏障,用于呼吸道、尿路软组织等感染和败血症治疗。
克拉维酸舒巴坦氨曲南
←强调分类
福建卫生职业技术学院第6页
教案
教学内容
教学方法设想
【体内代谢】
在体内除因β内酰胺酶作用使其失活外,对代谢酶均稳定,大部分以原药从尿排出
【作用机制】:
P163
【过敏反应机制】
1.常见的青霉素过敏反应
过敏性休克、荨麻疹、血管神经性水肿
2.产生过敏反应原因:
P156
外:
青霉噻唑蛋白
内:
β-内酰胺开环后形成的聚合物
3.提高青霉素用药安全途径——降低聚合物生成
←重点强调
福建卫生职业技术学院第7页
福建卫生职业技术学院教案№:
专业班级
课程
名称
药物化学
课型
理论
日期
课时
2
教
学
内
容
及
时
间
分
配
第八章抗生素
第二节大环内酯类抗生素
第三节氨基苷类抗生素
第四节四环素类抗生素
第五节氯霉素类抗生素
第六节利福霉素类抗生素
第七节其他类
小结
15min
20min
5min
15min
15min
5min
5min
目
的
要
求
1.掌握红霉素、硫酸链霉素、氯霉素、利福平的结构、名称、理化性质、临床用途
2.熟悉以上各类抗生素的结构特征
3.了解发展概述
重
点
及
难
点
红霉素、硫酸链霉素、氯霉素、利福平的结构特征,
构性,稳定性分析,配伍禁忌
作
业
或
复
习
题
P178目标检测习题集
课
后
随
记
教案
教学内容
教学方法设想
第二节大环内酯类抗生素
本类抗生素结构特征为分子中含有一个内酯结构的十四元或十六元大环。
这类药物主要有红霉素、罗红霉素、麦迪霉素、螺旋霉素等,这类抗生素对酸、碱不稳定。
在体内易被酯酶分解,内酯环开环或脱去酰基都可丧失或降低抗菌活性。
红霉素及其衍生物
【概述】
红霉素于1952年用于临床,属于十四元大环的抗生素,由红色链丝菌产生,已分离出红霉素A、B、C三种成分。
红霉素A为主要成分,红霉素C活性低,而B不仅活性低,且毒性大。
国产红霉素只含A、C。
红霉素Erythromycin
【结构特点】
红霉素A的化学结构是由红霉内酯环(Ⅰ)的C3,C5的羟基分别与红霉糖(Ⅱ)和脱氧氨基己糖(Ⅲ)缩合的碱性苷。
【性质】
①微有引湿性,乙醇中易溶,水中极微溶解。
←构性、稳定性分析
福建卫生职业技术学院第8页
教案
教学内容
教学方法设想
②饱和水溶液对石蕊试纸呈中性或弱碱性反应,与酸易成盐且左旋光性。
③红霉内酯环为十四元大环,在酸性条件下不稳定,易发生分子内的脱水环合,形成无活性的降解产物。
④本品与硫酸作用,溶液显红棕色。
【用途】
治疗耐药的金黄色葡萄球菌和溶血性链球菌感染的首选药物,只能口服。
抗菌谱与青霉素相似,主要用于对青霉素易产生耐药性及过敏性的病例。
【结构改造】
红霉素在酸中不稳定,易发解失效,口服生物利用度差。
为改善红霉素的抗菌活性和药动学性质,研究了红霉素衍生物。
如罗红霉素、克拉红霉素。
1、为了增加在水中的溶解性,用红霉素与乳糖醛酸成盐,制成注射用乳糖酸红霉素制剂供药用。
2、将5位的氨基糖2"氧原子上制成各种酯的衍生物,如红霉素的琥珀酸乙酯,即琥乙红霉素。
←强调
福建卫生职业技术学院第9页
教案
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第三节氨基苷类抗生素
氨基糖苷类抗生素是由链霉菌、小单孢菌和细菌所产生的一类抗生素。
这类抗生素的结构,都是以碱性的环己多元醇为甙元,与氨基糖缩合而成的苷类化合物。
因分子中具有碱性基团,通常制成硫酸盐供药用。
本类抗生素用于临床的有链霉素、新霉素、巴龙霉素、庆大霉素、妥布霉素、KA和沙加霉素等。
【结构特点】
以碱性多元环已醇为甙元,与氨基糖缩合而成的甙。
【缺点】易产生耐药性(受耐药菌产生的钝化酶钝化)
O——磷酰转移酶
O——腺苷转移酶
N——乙酰转移酶
【副作用】耳毒性,肾毒性
硫酸链霉素StreptomycinSulfate
【结构特点】
为链霉胍和链霉双糖胺结合而成的碱性苷
【性质】
①分子内有三个碱性中心,可与各种酸成盐,临床上常用其硫酸盐。
←构性、稳定性分析
配伍禁忌
福建卫生职业技术学院第10页
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②分子内有一醛基(为结构最不稳定因素),氧化成链霉酸即失活,与肼成腙与羟胺成肟均使活性降低;醛基还原成伯醇基毒性增大。
故不能与还原性药(VC、VE)配伍。
③苷健在酸碱催化下水解失效。
pH3~7最稳定。
④水解产生链霉糖在碱性条件下,分子重排并消去反应产生麦芽酚,在微酸性液中与Fe3+形成紫红色络合物。
(鉴别和比色测定)
【用途】
主要用于治疗结核病。
特别对结核性脑膜炎和急性浸润型结核有良效。
【副作用】
主要对第八对脑神经有损害,严重者可产生眩晕、耳聋等,对肾脏也有毒性。
【缺点】易产生耐药性。
福建卫生职业技术学院第11页
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第四节四环素类抗生素
盐酸四环素TetracyclineHydrochloride
【性质】
①有引湿性;遇光色渐变深,在碱性溶液中易破坏失效。
②溶解于水,略溶于乙醇,不溶于氯仿或乙醚。
③本品加硫酸即显深紫色,再加三氯化铁试液,溶液变为红棕色。
④本品水溶液显氯化物的鉴别反应。
←结构特征分析
福建卫生职业技术学院第12页
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第五节氯霉素类抗生素
氯霉素Chloramphenicol
D-苏式-(-)-N-[α-(羟基甲基)-β-羟基-对硝基苯乙基]-2,2-二氯乙酰胺
【结构特点】
本品化学结构中含有对硝基苯基,丙二醇,二氯乙酰胺基
【立体异构】
本品含有两个手性碳原子,有四个旋光异构体。
仅1R,2R(-)即D(-)-苏阿糖型有抗菌活性,为临床使用的氯霉素。
【性质】
①在水中微溶,易溶于乙醇。
②本品在无水乙醇中呈右旋性;在乙酸乙酯中呈左旋性。
③本品性质稳定,能耐热,干燥品保存有5年活性不变。
水溶液在中性、弱酸性(pH4.5~7.5)较稳定。
煮沸5h不致失效。
但在强碱性(pH7~9)或强酸性(pH2)溶液中,都能发生酰胺键水解而失效。
④本品分子中硝基经氯化钙和锌粉还原成羟胺衍生物,在乙酸钠存在下与苯甲酰氯反应,再在弱酸性溶液中与三氯化铁生成紫红色的络合物。
←构性、稳定性分析
福建卫生职业技术学院第13页
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⑤本品加乙醇制氢氧化钾试液,加热,溶液显氯化物的鉴别反应。
【用途】
为广谱抗生素,是治疗伤寒、副伤寒、斑疹伤寒的首选药物。
【副作用】
抑制骨髓造血,可引起再生障碍性贫血,发病率虽低,但死亡率高。
第六节利福霉素类抗生素
(一)利福平(甲哌利福霉素)Rifampicin
【性质】
①本品为鲜红色或暗红色结晶性粉末。
②不溶于水,遇光易变质。
水溶液易氧化损失效价。
③本品加盐酸溶解后,遇亚硝酸钠试液,颜色由橙色变为暗红色。
④具有1,4-萘二酚结构,在碱性条件下,易氧化成醌型化合物。
⑤C3-甲醛缩氨基哌嗪在强酸中分解(C=N键断裂)
⑥C25-乙酸酯结构易水解。
←结构特征
←构性、稳定性分析
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【代谢】
C25水解生成脱乙酰基利福平(活性为利福平的1/8~1/10)。
利福平的代谢产物具有色素基团,因而尿液、粪便、泪、痰液、汗液常呈红色。
【用途】
为抗生素类抗结核病药。
临床上主要用于肺结核及其他结核病,也可用于麻风病或厌氧菌感染。
与异烟肼、乙胺丁醇合用有协同作用,可延缓耐药性的产生。
第七节其它类抗生素
一、林可霉素(自学)
二、磷霉素(自学)
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