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血浆脂蛋白及其代谢紊乱
血浆脂蛋白及其代谢紊乱
第五章血浆脂蛋白及其代谢紊乱血浆脂类包括游离胆固醇(freecholesterol,FC)、胆固醇酯(cholesterolester,CE)、磷脂(Phospholipid,PL)、甘油三酯(triacylglycerol/triglyceride,TG)、糖酯、游离脂肪酸(freefattyacid,FFA)等。
无论是外源性或内源性脂类均以溶解度较大的脂蛋白复合体形式在血液循环中运输。
血浆脂类简称血脂,血脂水平可反映全身脂类代谢的状态。
血脂测定可及时地反映体内脂类代谢状况。
第一节血浆脂蛋白脂蛋白属于一类微溶于水的脂类复合物,这类脂蛋白复合物仍有许多共同的形态特征,一般都是以不溶于水的TG和CE为核心,表面覆盖有少量蛋白质和极性的PL、FFA,它们的亲水基因暴露在表面突入周围水相,从而使脂蛋白颗粒能稳定地分散在水相血浆中。
一、血浆脂蛋白的分类血浆脂蛋白目前主要依据各种脂蛋白的水化密度(hydrateddensity)及电泳迁移率(mobility)的不同,即电泳法和超速离心法进行分类。
(一)超速离心法超速离心法是根据各种脂蛋白在一定密度的介质中进行离心时,因漂浮速率不同而进行分离的方法。
通常可将血浆脂蛋白分为乳糜微粒(chylomicron,CM)、极低密度脂蛋白(verylowdensitylipoprotein,VLDL)、低密度脂蛋白(lowdensitylipoprotein,LDL)和高密度脂蛋白(highdensitylipoprotein,HDL)等四大类。
另外,除这四类脂蛋白外,还有中密度脂蛋白(intermediatedensitylipoprotein,IDL)的存在。
(二)电泳法由于血浆脂蛋白表面电荷量大小不同,在电场中,其迁移速率也不同,从而将血浆脂蛋白分为乳糜微粒、-脂蛋白、前-脂蛋白和-脂蛋白等四种。
二、血浆脂蛋白特征表5-1人血浆脂蛋白的特征VariableCMVLDLIDLLDLHDLLp(a)密度(g/ml)0.950.95~1.0061.006~1.0191.019~1.0631.063~1.2101.040~1.130电泳位置原点前-和前之间--前-分子量(daitons)0.4~301095~101063.9~4.81062.751061.8~3.61052.9~3.7106颗粒直径(nm)7025~7022~2419~234~1025~30脂质:
蛋白质比99:
199:
1085:
1580:
2050:
5075:
25~64:
36主要脂质外源性TG内源性TG内源性TG、CECEPLCE、PL主要载脂蛋白AIB48CICIICIIIB100CICIICIIIEB100EB100AIAIID(a)B100合成部位小肠粘膜细胞肝细胞血浆血浆肝、肠、血浆肝细胞功能转运外源性TG转运内源性TG转运内源性TG、CE转运内源性CE逆向转运CE未知第二节载脂蛋白脂蛋白中的蛋白部分称为载脂蛋白(apolipoprotein,apoprotein,Apo)。
载脂蛋白在脂蛋白代谢中具有重要的生理功能。
载脂蛋白构成并稳定脂蛋白的结构,修饰并影响与脂蛋白代谢有关的酶的活性。
作为脂蛋白受体的配体,参与脂蛋白与细胞表面脂蛋白受体的结合及其代谢过程。
一、载脂蛋白的蛋白组成与特征表5-2人血浆主要载脂蛋白的特征载脂蛋白分子量(daltons)氨基酸残基数脂蛋白载体功能合成部位血浆浓度(g/L)AⅠ28300243HDL,CM稳定HDL结构,LCAT辅因子,识别HDL受体肝、肠1.00~1.60AⅡ17500*772HDL激活HTGL,抑制LCAT,参与识别HDL受体肝、肠0.30~0.40AⅣ46000371CM,HDL参与脂肪吸收,胆固醇酯逆向转运,活化LCAT肠0.10~0.18B1005127234536VLDL,IDL,LDL转运TG、TC,识别LDL受体肝0.60~1.12B482640002152CM促进肠CM形成,转运外源TG肠CⅠ650057CM,VLDL,HDL激活LCAT(?
)肝0.03~0.07CⅡ880079CM,VLDL,HDLLPL辅因子肝0.03~0.05CⅢ0~2890079CM,VLDL,HDL抑制ApoCII激活LPL肝0.08~0.12D22019169HDL转运胆固醇酯肝0.02~0.04E34145299CM,VLDL,HDL促进CM残粒和IDL的摄取肝0.03~0.06H36281326CM,VLDL,IDL,HDL激活LPL,抑制内源凝血旁路激活?
J70000427HDL,VHDL溶解和转运脂质肝(a)187000~6620194529Lp(a)抑制纤维蛋白溶解酶活性肝0~0.3*:
二聚体二、载脂蛋白基因结构与表型
(一)多态性概念遗传和变异是生命的特征,生物体所具有的遗传性状称为表型或表现型。
生物体所具有的特异基因成分称为基因型(genotype)。
表型是基因型与环境因素相互作用的结果。
遗传物质的变化以及由此所引起表型的改变,称为突变(mutation)。
遗传物质突变包括染色体畸变和基因突变。
基因结构和遗传表型的研究是深入了解脂蛋白代谢缺陷症的分子生物学基础。
(二)载脂蛋白基因结构特点1.ApoAIApoAI基因定位于第l号染色体长臂2区,基因长1863bp,含有三个内含子,含有四个外显子。
2.ApoBApoB族位于2号染色体p23pter区,是由非翻译区、编码区、TAA终止密码子和一个3端的非翻译区组成。
3.ApoE人ApoE基因位于19号染色体长臀3区,含有四个外显子和三个内含子。
4.ApoC族ApoCⅡ基因有3347bp,含有4个外显子和3个内含子。
ApoCⅡ的羧基末端氨基酸序列是脂蛋白脂肪酶的活性功能区域,HDL是ApoCⅡ的储存库。
5.Apo(a)Apo(a)中的三环式(kringle)结构是Apo(a)的标志。
Apo(a)结构中有一蛋白酶区,推测其功能可能是一种酶,分子中相当于PG蛋白酶的丝氨酸被精氨酸替代,可使其丧失酶的功能。
Apo(a)生理功能可能是转运脂质到末梢细胞。
第三节脂蛋白受体脂类在血液中以脂蛋白形式进行运送,并可与细胞膜上存在的特异受体相结合,被摄取进入细胞内进行代谢。
一、低密度脂蛋白受体
(一)LDL受体结构LDL受体是一种多功能蛋白,由836个氨基酸残基组成36面体结构蛋白,分子量约115ku,由五种不同的区域构成。
从细胞膜内到细胞膜外,其功能结构区域名称依次为:
配体结合结构域、EGF小鼠上皮细胞生长因子(epidermalgrowthfactor,EGF)前体结构域、糖基结构域、跨膜结构域和胞液结构域等。
(二)LDL受体基因结构及功能1.受体亲和性含ApoB100的脂蛋白可以与LDL受体以高亲和力结合,肠道分泌的ApoB48不是LDL受体的配体,所以肝脏不能清除完整的CM。
2.基因结构人LDL受体基因长度45kD,由18个外显子和17个内含子组成。
3.LDL受体途径LDL受体广泛分布于肝、动脉壁平滑肌细胞、肾上腺皮质细胞、血管内皮细胞、淋巴细胞、单核细胞和巨噬细胞,各组织或细胞分布的LDL受体活性差别很大。
LDL或其他含ApoB100、E的脂蛋白如VLDL、-VLDL均可与LDL受体结合,内吞入细胞使其获得脂类,主要是胆固醇,这种代谢过程称为LDL受体途径(LDLreceptorpathway)。
该途径依赖于LDL受体介导的细胞膜吞饮作用完成。
细胞内游离胆固醇在调节细胞胆固醇代谢上具有重要作用,若胞内浓度升高,可能出现下述种情况:
①抑制HMGCoA还原酶,以减少自身的胆固醇合成;②抑制LDL受体基因的表达,减少LDL受体的合成,从而减少LDL的摄取,这种LDL受体减少的调节过程称为下调(downregulation);③激活内质网脂酰基CoA胆固醇酰转移酶(Acyl-CoAcholesterolacyltransferase,ACAT),使游离胆固醇在胞质内酯化成胆固醇酯贮存,以供细胞的需要。
总之,LDL受体主要功能是通过摄取胆固醇进入细胞内,用于细胞增殖和固醇类激素及胆汁酸盐的合成等。
二、极低密度脂蛋白受体
(一)结构特点VLDL受体结构与LDL受体类似。
LDL受体对含ApoB100的LDL,含ApoE的VLDL、-VLDL、VLDL残粒均有高亲和性。
VLDL受体仅对含ApoE的脂蛋白VLDL、-VLDL和VLDL残粒有高亲和性结合,对LDL则为显著的低亲和性。
VLDL受体在肝内几乎未发现,但是广泛分布在代谢活跃的心肌,骨骼肌、脂肪组织等细胞。
(二)生理功能LDL受体受细胞内胆固醇负反馈抑制,VLDL受体则不受其负反馈抑制;当VLDL受体的mRNA量成倍增加时,不受LDL乃至-VLDL的影响。
这是因为VLDL的配体关系使-VLDL的摄取不受限制。
这一点,对由单核细胞而来的巨噬细胞的泡沫化在早期动脉粥样硬化的斑块形成中有重要意义。
VLDL受体在脂肪细胞中多见,可能与肥胖成因有关。
三、清道夫受体
(一)清道夫受体结构目前研究最多的是两大类,即SR-A和SR-B。
1.A类清道夫受体A类清道夫受体(SR-A)包括SR-AⅠ、SR-AⅡ、SR-AⅢ和胶原样结构的巨噬细胞受体(macrophagereceptorwithcollagenousstructure,MARCO)。
SR-AⅠ和SR-AⅡ是最早分离纯化和克隆的SR,其基因定位于8号染色体,含11个外显子和10个内含子。
SR-A有6个结构功能区组成。
2.B类清道夫受体B类清道夫受体(SR-B)包括SR-BI、SR-BII和CD36。
SR-B和SR-A部分配体类同,可以参与修饰脂oxLDL、AcLDL,对LDL、HDL以及VLDL也有较强的亲和性,并参与脂类代谢。
(二)清道夫受体配体清道夫受体配体谱广泛,有:
①乙酰化或氧化等修饰的LDL;②多聚次黄嘌呤核昔酸,多聚鸟嘌呤核苷酸;③多糖如硫酸右旋糖酐;④某些磷脂,如丝氨酸磷脂,但卵磷脂不是配体;⑤细菌脂多糖,如内毒素等。
共同特点均为多阴离子化合物。
(三)清道夫受体功能近年来大量实验证明LDL在巨噬细胞、血管内皮细胞和平滑肌细胞可被氧化成氧化LDL,并通过清道夫受体被巨噬细胞摄取,使其恢复泡沫化成泡沫细胞,从而促进粥样斑块形成。
清道夫受体还具有清除血管过多脂质和病菌毒素等其他多方面的功能。
第四节脂代谢有关酶类与特殊蛋白质一、脂蛋白脂肪酶
(一)结构特点
(二)生理功用LPL生理功能,目前认为是分解脂蛋白核心成分的甘油三酯,也分解磷脂如卵磷脂、磷脂酰乙醇胺,并促使脂蛋白之间转移胆固醇、磷脂及载脂蛋白,其代谢产物游离脂肪酸为组织提供能量,或再酯化为TG,储存在脂肪组织中。
另外,LPL还具有增加CM残粒结合到LDL受体上的能力,促进CM残粒摄取。
二、肝脂酶
(一)结构特点
(二)生理功用HTGL主要作用于VLDL、-VLDL及VLDL残粒中的TG。
HDL中积累的未酯化胆固醇在HTGL作用下由肝摄取,在HDL3转化为HDL2的过程中可防止肝外组织过量胆固醇的积累,其中HTGL起重要作用。
HTGL属于与血液循环中内源性TG代谢有关酶之一,与LPL在功能上有相似之处,其特点是:
①HTGL活性不需要ApoCⅡ作为激活剂;②SDS可抑制HTGL活性,而不受高盐浓度及鱼精蛋白的抑制;③主要作用于小颗粒脂蛋白如VLDL残粒、CM残粒及HDL,同时又调节胆固醇从周围组织转运到肝,使肝内的VLDL转化为LDL。
三、卵磷脂胆固醇脂酰转移酶LPL、HTGL与卵磷脂胆固醇脂酰转移酶(lecithin-cholesterolacyltransferase,LCAT)是HDL代谢中的三个关键酶,对HDL的产生与转化有重要的作用。
(一)结构特点
(二)生理功用LCAT在血液循环中使HDL变成成熟的HDL球状颗粒,有大量的胆固醇从CM与VLDL中流入,并经LCAT的作用,脂化成胆固醇酯。
四、HMGCoA还原酶
(一)结构特点
(二)生理功用HMGCoA还原酶,催化合成甲基二羟戊酸(mevalonicacid),生成多种代谢产物,称之为甲基二羟戊酸途径。
五、胆固醇酯转移蛋白
(一)结构特点
(二)生理功用CETP是胆固醇逆向转运系统中的关键蛋白质。
CETP催化血浆脂蛋白之间非极性脂质特别是胆固醇酯的交换和平衡,关系到各种脂蛋白的颗粒大小和脂质组成,决定HDL和LDL质和量的变化,在胆固醇逆向转运中起关键作用,并动脉粥样硬化的发生和发展密切相关。
第五节脂蛋白代谢脂蛋白是血液中脂质的运输形式,并与细胞膜受体结合被摄入细胞内进行代谢。
脂蛋白代谢可分为外源性脂质代谢和内源性脂质代谢,均以肝脏为中心,主要有LPL和LCAT两个关键酶和CETP参与。
一、外源性脂质代谢从食物中摄取的脂质(主要是TG),在肠内被胰腺分泌的脂酶(Lipase)水解成脂肪酸(FFA)和甘油一酯(MG),由肠粘膜吸收进入细胞内,再重组成TG及磷脂。
这些新产生的TG与少量的胆固醇、磷酯、ApoB48、ApoAI构成巨大分子CM,经淋巴管再集中至胸导管进入血液循环。
CM在血液中得到从HDL转移获得ApoC和ApoE而变化成熟型CM。
血液中CM的TG被微血管上皮细胞分泌的LPL水解产生甘油一酯及脂肪酸,被细胞摄取利用或贮存。
CM经LPL作用后,剩下的残留物被称为CM残粒(CMremnant),随血液进入肝脏迅速被代谢。
CM是食物由来的外源性脂质进入末梢组织的载体。
二、内源性脂质代谢
(一)VLDL和LDL代谢肝脏是脂质代谢的主要器官,也是合成脂蛋白的起始部位。
由内源性TG(体内合成)、ApoB100、C、E等在肝脏合成大分子颗粒脂蛋白VLDL释放入血液。
VLDL是内源性脂质进入末梢组织的脂质运输载体。
血液中富含TG的脂蛋白(CM、VLDL)的代谢途径基本类同。
CM经LPL作用,其内TG被水解后变成残粒,由肝细胞的ApoE(残粒)受体结合摄取进入细胞内代谢。
同CM一样,VLDL中的TG在血液中经血管壁的LPL水解生成脂肪酸被末梢组织利用。
失去TG之后的VLDL转变成VLDL残粒(IDL)。
IDL的去向有两条代谢途径:
一是直接经肝脏ApoE受体结合摄取进入肝细胞代谢;二是再经HTGL作用转变成以ApoB100和游离胆固醇为主要成份的LDL,经末梢组织的ApoB(LDL)受体(LDLR)结合进入细胞内,进行代谢。
(二)HDL代谢HDL是含有ApoAⅠ、AⅡ、磷脂和胆固醇的小型HDL颗粒,在肝脏和小肠合成,属于未成形的HDLn(nascentHDL)。
HDL在CM、VLDL颗粒,经LDL作用分解其内部TG过程中,获取表层含有的磷脂和ApoAⅠ而产生新生HDL,再变成园盘状。
又从末梢组织细胞膜获得游离胆固醇(FC),再经结合在HDL中的LCAT作用有ApoAⅠ存在下,生成CE进入HDL内部形成成熟型HDL3,尔后接受细胞膜FC再经LCAT作用后生成的CE进入内部,变成富含CE的球型HDL2,一部分经肝受体摄取;另外,HDL2在CETP介导下,与VLDL、LDL进行CE交换,同时也转运TG,以VLDL、LDL形式经肝脏摄取,最终使末梢组织的FC输送到肝脏(胆固醇逆转运)。
HDL2中的TG经肝脏的HTGL作用,再变成HDL3,这一相互转变(HDL2HDL3),使HDL在逆转运中再利用,可防止肝外细胞摄取过多的LDL,从而防止动脉粥样硬化的发生。
第六节脂蛋白代谢紊乱脂蛋白代谢紊乱的常见现象是血中TC或TG升高,或者是各种脂蛋白水平异常增高。
高脂蛋白血症(hyperlipoproteinemia)是指血浆中CM、VLDL、LDL、HDL等脂蛋白有一种或几种浓度过高的现象。
一般根据血浆(血清)外观、血TC、TG浓度以及血清脂蛋白含量进行高脂蛋白血症分型。
一、高脂蛋白血症分型
(一)WHO分型法按1970年WHO以临床表型为基础,将原发性高脂血症分为六型,见表5-4所示。
表5-4人高脂蛋白血症分型及其特征I型Ⅱ型Ⅲ型Ⅳ型V型ⅡaⅡb增加的脂蛋白CMLDLLDLVLDLIDLVLDLCMVLDL血浆脂质Ch/TGTC正常或TG0.2TCTG正常1.6TCTG1.0TCTG~1TC正常或TG0.6~1.6TC正常或TG0.6病因LPL缺失ApoCⅡ缺失(外因性高脂血症)LDL受体异常不明ApoE异常(E2/2)等不明(内因性高脂血症)LPL缺失(杂合子,部分)(外因性和内因性混合型高脂血症)临床所见发病时期症状冠状动脉疾患合并黄色瘤糖耐量高尿酸血症儿童期肝、脾大、腹痛、胰腺炎、网膜止血症稀少丘疹正常无儿童期~成人肝、脾大、角膜环发病率最高黄色斑块、结节状、腱黄色瘤正常无成人肝、脾大(少见)、角膜环发病率高手掌条状、结节状发疹异常(多见)少见成人肥胖、腹痛、脾大中等发病率异常(多见)多见儿童期~成人肥胖、肝、脾大、腹痛、胰腺炎、网膜止血症比较稀少发疹异常(多见)多见遗传隐性遗传显性遗传隐性遗传显性遗传不明出现频率稀少多见少见最多见稀少血清静置试验上层混浊下层透明透明少有混浊混浊偶呈乳浊混浊上层乳浊下层混浊
(二)高HDL血症血浆HDL-胆固醇(HDL-C)含量超过2.6mmol/L,定义为高HDL血症。
现已查明,高HDL血症是因为有CETP和HTGL等活性异常所致。
第七节脂蛋白代谢紊乱与动脉粥样硬化在动脉粥样硬化形成的多种病因中,脂蛋白代谢紊乱是一个极其重要的因素之一。
一、动脉粥样硬化的概述动脉粥样硬化(atherosclerosis,AS)是指动脉内膜的脂质、血液成分的沉积,平滑肌细胞及胶原纤维增生,伴有坏死及钙化等不同程度病变的一类慢性进行性病理过程。
(一)病理特征损伤动脉壁的内膜,严重时累及中膜是动脉粥样硬化主要病理特征。
AS病变特征为:
①局灶性病变常发生于动脉分叉处;②病变始发于内皮细胞功能性的改变;③病变最主要的细胞为平滑肌细胞;④病灶随严重程度不同在细胞内外有不同脂质,其中主要为胆固醇。
(二)对人体的损害在人体血液循环中,由于粥样硬化斑块使通过该动脉的血流量减少,远端组织或器官发生缺血性损伤,从而相应的临床症状和体征陆续出现。
三、引起动脉粥样硬化的脂蛋白血清脂蛋白代谢异常,通常是脂蛋白的量和质的改变。
高脂蛋白血症的异常在动脉粥样硬化斑块形成中起有极其重要的作用。
(一)脂蛋白残粒富含TG的CM和VLDL经LPL水解生成脂蛋白残粒(CM残粒与IDL),并转变成富含胆固醇酯和ApoE的颗粒沉积于血管壁。
Ⅲ型高脂血症出现异常脂蛋白残粒即-VLDL。
(二)变性LDL乙酰LDL是LDL中的ApoB100赖氨酸残基被乙酰化产生修饰LDL,激活巨噬细胞,并经清道夫受体介导,使巨噬细胞摄取乙酰LDL而转变成泡沫细胞,促进AS形成。
(三)B型LDL大量的临床和病理研究表明,血中LDL-C升高,LDL被氧化是动脉粥样硬化发生的前提条件。
富含TG的小而密LDL不易通过LDL受体介导途径从循环中清除,在血浆中停留,且抗氧化性弱,更易被氧化,并被巨噬细胞摄取,促进动脉粥样硬化的发生。
(四)Lp(a)血液中Lp(a)浓度在30mg/L以上是促成AS的危险因素。
Lp(a)是公认的致动脉粥样硬化的独立危险因素,其发病机制还有待更深入的研究。
四、高密度脂蛋白的抗动脉粥样硬化功能人们公认血HDL水平与AS性心脑血管疾病的发病率呈负相关,主要通过参与体内胆固醇酯逆转运起有抗动脉粥样硬化作用,包括对LDL氧化抑制、中和修饰LDL配基活性以及抑制内皮细胞粘附分子的表达等功能。
第八节高脂蛋白血症的预防和治疗高脂血症或高脂蛋白血症是致动脉粥样硬化的主要危险因素。
动脉粥样硬化是一多危险因素所致的慢性疾病,其中最主要的致病性危险因素有高低密度脂蛋白胆固醇、低高密度脂蛋白胆固醇、高血压、吸烟和糖尿病等。
高胆固醇血症是缺血性心肌疾患等动脉粥样硬化症的独立危险因素。
近年来经过大量流行病学调查确认,通过不良生活方式的改变和降脂如HMGCoA还原酶抑制剂减少体内胆固醇合成等降脂药的使用,使急性心血管事件明显减少。
为此降低血TC、TG、LDL和升高血HDL是防治动脉粥样硬化性心脑血管疾病的重要措施。
第九节脂蛋白和脂质测定方法学评价血浆脂蛋白和脂质测定是临床生物化学检验的常规测定项目,其临床意义主要是:
早期发现与诊断高脂蛋白血症,协助诊断动脉粥样硬化症,评价动脉粥样硬化疾患如冠心病和脑梗塞等危险度,监测评价饮食与药物治疗效果等方面有重要的临床意义。
一、血浆脂质测定
(一)总脂质测定血清总脂质主要包括FC、CE、PL和TG等。
血总脂一般随年龄增加而升高,40岁以上者显著增加,65~70岁者反而降低。
测定方法不同,正常参考值有一定的差异。
测定方法分两大类:
一类是抽提法,将血清脂质通过脂质抽提剂抽提入某一介质中,再进行定量;另一类是直接测定法,即无需抽提。
(二)总胆固醇测定血清中胆固醇包括CE和FC,酯型的CE占70%,游离型FC占30%。
血清总胆固醇测定方法分为化学法和酶法两大类。
1.化学法2.酶法测定CE在胆固醇酯酶(cholesterolesterase,CHE)作用下水解成FC和FFA,FC再经胆固醇氧化酶(cholesteroloxidase,COD)氧化成△4胆缁烯酮和H2O2,再分别定量O2的消耗或者H2O2的生成量,或者△4缁烯酮生成量,以作为FC的定量依据。
该法是目前常规应用方法,快速准确,标本用量少,便于自动生物化学分析器作批量测定。
(三)甘油三酯测定血清TG测定方法一般分为物理化学法、化学法及酶法三大类。
1.化学法2.酶法测定酶法测定包括:
①TG的抽提与皂化;②加水分解生成甘油糖定量两个阶段。
目前常规检测应用的方法有甘油激酶(glycerolkinase,GK)法和甘
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