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HIV感染者的弓形虫感染
HIV感染者得弓形虫感染
简介——弓形虫病就是没有接受恰当治疗得获得性免疫缺陷综合征(AIDS)患者最常见得中枢神经系统感染。
[1,2]该感染呈全球分布,就是山细胞内得原虫寄生
虫(刚地弓形虫)感染所致。
免疫功能正常者最初感染弓形虫后通常无症状,其潜伏感染能在宿主体内维持终生。
在免疫抑制患者,尤其在AIDS患者中,通常在CD4计数降低至100/uL以下时,该寄生虫能再激活并引起疾病。
[1,3,4]
本次主题针对HIV感染者弓形虫感染得临床表现、诊断与治疗。
对于免疫正常宿主得弓形虫感染见别处。
(参见(Sqq"Toxoplasmosisinimmunopetenthosts"、)。
流行病学一CD4计数<100/uL得弓形虫血清学阳性得AIDS患者若不接受有
效得治疗发生弓形虫病再激活得可能性大约就是30%[5-8]O最常见得再激活部
位就是中枢神经系统(CNS)C
传播一一人类通常因通过食入弓形虫感染得包囊或卵囊而获得感染,通常来源于上壤或被猫污染得粪便,或进食了未经煮熟得感染动物得肉。
当人体摄入刚地弓形虫得卵粪或包粪后,病原体侵入小肠上皮细胞并播散至全身。
然后被包裹在任何类型得有核细胞内并寄殖于宿主组织中呈休眠状态。
有关弓形虫传播得更详细得讨论见别处。
(参见"Toxoplasmosisinimmunopetenthosts"、)。
感染得流行
弓形虫病得流行在不同得国家间各不相同,美国流行率大约就是11%,中欧、拉丁美洲与非洲国家,其流行率超过80%[9]o通常来说,在HIV感染者中刚地弓形虫抗体得血清学阳性率与总人群中得血清学阳性率相吻合,而与猫无关[10,11]。
然而,流行可能与年龄相关。
举例来说,在美国对HIV感染得妇
女进行研究发现,50岁以上者与年轻人相比其血清学阳性可能性更大(OR2、4,95%CI1、4-39)[10]c
在有效得抗病毒治疗(ART)出现以前,AIDS患者中弓形虫脑炎仃E)得发生率与人群得血清学阳性率呈正比[12]。
然而,ART得广泛使用降低了TE得发生。
举例
来说,在美国得HIV感染者中,每年弓形虫相关得住院人数在1995年达到高峰,超过10000人,2001年下降至3643人,2008年下降至2985人[23]。
惨见“ThenaturalhistoryandclinicalfeaturesofHIVinfectioninadultsandadolescents'^)。
脑外弓形虫病较中枢性疾病少见。
法国1699例HIV感染者得研究发现,116例为确诊、可疑或疑似弓形虫病[14]O颅内弓形虫病占到了89%,肺部、眼部与播
散性感染分别占6%、3、5%*j1.7%o
形成脑外弓形虫病最突出得危险因素就是进行性免疫抑制(如,CD4计数大约
为50/PL)[14,15]。
此外,与中枢神经系统疾病共同发生也很常见。
:
L99例脑外
弓形虫病患者中,同时存在CHS感染占到了患者得41%。
临床表现——在CD4计数V100/PL得HIV感染者中,通常存在着以中枢神经系统疾病症状与体征为表现得弓形虫病再激活。
(参见下述Toxoplasmic
encephalitis")。
弓形虫病无特异常规实验室表现。
然而,出现肺部疾病者,LDH可上升
[16,17]。
脑脊液(CSF)结果提示单核细胞轻度增多,蛋白升高。
弓形虫脑炎一弓形虫脑炎患者具有典型得头痛与/或其她神经系统症状。
发热常见,但不能依此诊断。
一项115例回顾性研究显示,头痛、意识模糊与发热分别占到55%、52%与47%[l]o局灶得神经缺陷或癫痫也很常见。
精神状态改变可从迟钝到木僵与昏迷,可导致全脑炎得发生与/或颅内压力得增高。
脑外弓形虫病——肺与眼就是最常见得脑外表现部位,也可发生其她播散性疾病。
肺炎一弓形虫肺炎表现为发热、呼吸困难与干咳[18]O典型得肺部影像学表
现为网状结节浸润。
临床影像学与耶氏肺抱子虫(既往称卡氏肺粪虫病)肺炎(PCP)难以区分。
参见"ClinicalpresentationanddiagnosisofPneumocystispuImonaryinfectioninHIV-infectedpatients'^)。
脉络膜视网膜炎一弓形虫脉络膜视网膜炎得患者(后葡萄膜炎)通常出现眼痛与视力减退。
弓形虫脉络膜炎就是非血管分布得多灶性黄色白色棉絮状病变(与血管周围渗出得CMV视网膜炎不同)。
山刚地弓形虫病引起得脉络膜炎很少出现类似急性视网膜坏死[10]。
其她临床表现——弓形虫病很少有其她部位得临床表现,包括胃肠道、肝脏、肌肉骨骼系统、心脏、骨箭、膀胱、脊髓与睾丸[15,20,21]。
有报道播散性疾病引起得感染性休克,并导致疾病或原发感染得再激活[22]。
在某些病例中,器官系统得累及只有通过尸体解剖才能发现[23]。
诊断
诊断路径
在大多数患者中,治疗通常开始于弓形虫脑炎仃E)假定诊断后,
而非确诊后。
(参见'Treatment')O
TE得确诊需要有共同得临床综合征(如头痛、神经系统症状,发热),通过脑
影像学检查发现一个或多个团块状损伤,活检标本检测出病原体[9]。
然而,对于大多数出现中枢神经系统(CNS)疾病得患者来说,山于脑活检得病死率与死亡率较高而无法进行脑部活检,TE得诊断多为假定诊断。
参见Approachto
HIV-infectedpatientswithcentralnervoussystemlesions",sectionon'Brainbiopsy\)。
如果患者得CD4计数VlOO/UL,而没有进行有效得预防弓形虫病得治疗,可
以给出假定诊断。
(参见,Primaryprophylaxis'K具有以下情况者:
共同得临床综合征(见Toxoplasmicencephalitis*)
刚地弓形虫抗体IgG阳性{£*Serolog/)
脑影像学(选择核磁共振)显示典型得放射学表现(如多发环形增强损伤)(参见'Imaging")。
若符合这些标准,则诊断为TE得可能性就是90%[4,24]。
对于接受腰椎穿刺
得患者,应当进行脑脊液(CSF)分析以评估刚地弓形虫可能存在得证据,也可与
CNS损伤引起得感染性与其她感染性疾病相鉴别。
若使用多聚酶链反应(PCR)来
诊断弓形虫病,那么TE诊断可能性更大Q参见'Polymerasechainreaction'o详细
得关于HIV感染者CNS系统损伤得评估讨论见别处。
参见'"Approachto
HIV-infectedpatientswithcentralnervoussystemlesions”
如果上述所有得标准全不符合,需警惕可能有其她诊断,CSF评估提示可
能有其她诊断,或患者对治疗无反应时,更需慎fi诊断©参见'Responsetotherapy'。
在这些病例中,应当进行其她诊断检测与/或脑活检。
例如,如果检测到单一得病灶,即使弓形虫血清抗体就是阳性得,也应当考虑中枢神经系统淋巴瘤得可能[25]°确诊取决于其临床表现。
(参见Differentialdiagnosis]。
脑外弓形虫病诊断得确立也取决于临床表现。
对于那些肺部疾病来说,通常表现为体液或组织中得速裂殖子(如/肺泡盥洗液中)(参见"Approachtothe
HIV-infectedpatientwithpulmonarysymptoms")。
对于那些眼部临床表现得疾病来说,诊断得确立取决于与弓形虫病相一致得临床表现。
(参见上述
^''Chorioretinitis')□
血清学一一大多数得TE患者抗弓形虫血清学IgG抗体阳性[26]。
血清弓
形虫抗体缺失时,诊断为弓形虫疾病得可能不大,但仍有TE得可能性[9]。
抗弓形虫IgM抗体通常缺失,但IgG抗体定量滴度检测无助于诊断。
影像学一核磁共振(HRI)检查,就是评佔患者就是否为TE得较好得物理影像学选择。
大多数罹患TE得AIDS患者有环形增强得脑部病变,常出现相关得脑水肿。
有一项报道,45例TE患者接受计算机断层扫描(CT)或核磁共振(MRD检査,31例(69%)出现多发病变,14例有单一病变[27]。
大多侵犯基底神经节。
[20]
MRI对于TE相关得病变得鉴别较CT更敏感[2&29]°通过一项50例AIDS
患者具有神经系统症状得MRI为CT评佔TE得前瞻性研究可说明问题[28]。
有
20例(40%)得患者CT未显示脑部病变,而MRI诊断明确。
然而,不管就是CT还就
是MRI都足以与其她中枢神经系统病变(如中枢淋巴瘤、隐球菌病)进行鉴别。
有关HIV感染者CNS病变鉴别诊断得讨论见别处。
(参见'Differentialdiagnosis)与"ApproachtoHIV-infectedpatientswithcentralnervoussystemlesions".)“
较少得检测
核扫描一一单光子发射讣算机化断层虢显像(SPECT)以及正电子成像术(PET)对于鉴别中枢神经系统淋巴瘤与TE或其她感染就是有帮助得。
SPECT对淋巴瘤具有较高得虢摄取,PET显示具有高糖摄取与高蛋氨酸代谢[30-32]O这一物理影像
学检查对于单一病灶且无法行脑部活检得患者特别有用。
病原体得视觉化——可通过开放或立体定向脑活检直接观察到脑组织得病原体而获得TE得特定诊断。
典型得病原体通常通过苏木精及衣红染色显示;而免疫过氧化酶染色可提高诊断敏感性[35]。
也可在体液标本如细胞离心脑脊液标本与肺泡盥洗液中发现速裂殖子。
脑活检敏感性高达93%[36]o多聚酶链反应一-通过PCR方法进行脑脊液中得刚地弓形虫检测山较奇得特异性(96-100%)>但敏感性变异度较大(50%-98%),取决于引物得使用[37-39]O治疗
也影响了诊断得敏感性。
因此,阳性PCR结果能确立TE得诊断,但阴性结果不能排除。
鉴别诊断中枢神经系统疾病一弓形虫脑炎(TE)得鉴别诊断包括中枢神经系统(CNS)淋巴瘤,分支杆菌感染、隐球菌病、细菌性脓肿与罕见得进行性多灶性口质脑炎。
脑脊液多聚酶链反应(PCR)对于这些病原体(如EpSte1n-Barr[EBV]病毒,JC病毒、
结核分支杆菌,新型隐球菌)得检测有助于鉴别感染得原因[36]。
有关HIV感染者中枢神经系统病变评估得讨论见别处(algorithm1)、(See"ApproachtoHIV-infectedPatientswithcentralnervoussystemlesions"、)。
脑外疾病——对于脑外弓形虫病患者,鉴别诊断取决于器官系统得累及。
例如:
对于HIV感染者肺部症状得鉴别诊断范W广泛,包括细菌、病毒、分支杆菌与
真菌病原体。
有关HIV感染者肺部症状鉴别诊断及诊断路径分别进行讨论。
(See“ClinicalpresentationanddiagnosisofPneumocystispuImonaryinfectioninHIV-infectedpatients'\sectionon'Differsntialdiagnosis'and
"ApproachtotheHIV-infectedpatientwithpulmonarysymptoms”、)
弓形虫病得眼部临床表现与HIV其她感染如视网膜炎导致得巨细胞病毒与山
水痘-带状疱疹病毒引起得急性肾坏死容易混淆。
(参见Pathogenesis,
cHnicalmanifestations,anddiagnosisofAIDS-relatedcytomegalovirusretinitis'",sectionon'Clinicalmanifestations'-^"Clinicalmanifestationsofvaricella-zostervirusinfection:
Herpeszoster";sectionon'ARNin
HIV-infectedpatients\)
治疗一一HIV感染者弓形虫病得治疗包括针对刚地弓形虫得抗病原微生物治疗及针对免疫重建得抗病毒治疗(ART)。
更多得有关ART使用得详细讨论结果见别处(参见"Selectingantiretroviralregimensforthetreatment-naiveHIV-infectedpatient"与"Whentoinitiateantiretroviraltherapy')。
针对刚地弓形虫得抗病原微生物治疗包括初期治疗急性症状,继续维持治疗降低复发风险。
脑外弓形虫病与弓形虫脑炎(TE)得治疗药物相同,但治疗反应可能不如弓形虫脑炎[15]。
对于特定得患者(如那些接受免疫重建ART治疗得患者),可以暂时中止维持治疗。
初始治疗
首选治疗方案——我们首选得药物包含磺胺咗噪与乙胺喘噪。
该药物与其她候选药物(如乙胺唯[定加克林霉素)相比更有效;然而,也有较高得皮肤超敏反应得发生率[40]。
接受磺胺咗噪治疗无需另外加用复方新诺明(TMP-SMX)以预防性治疗耶氏肺砲子虫感染(称,PCP)O(参见'"OverviewofprimarypreventionofopportunisticinfectionsinHIV-infectedpatients'\)。
最初口服给药,应遵守以下服药原则:
[9,27,40-42]O
•磺胺“密噪(体jfiW60kg,lOOOmg每天四次;体至>60kg,1500mg每天四次)。
若患者依从性不好,2000ing磺胺喘噪每天2次;某一研究记录了与lOOOmg每
天四次比较,具有相同得药代动力学参数。
【43】•乙胺卩密噪QOOmg负荷剂量,接着体重W60kg患者,每天oOmg或体060kg
患者,75ing侮天)。
•屮酰四氢叶酸(每天lOmg增加至每天25mg)°该药物用来预防乙胺陀唏诱导
得血液学毒性。
备选药物一一对于无法服用磺胺陀噪得药物,给予克林霉素(600mg静脉注射或口服每天四次)加口服乙胺咗噪QOOmg负荷剂量,随后体重W60kg患者,每天oOmg或体重>60kg患者,75mg每天)加口服甲酰四氢叶酸(每天lOmg至25mg)o
对于无磺胺类药物过敏者,复方新诺明(5mg/kg_屮氧节氨陀唏与25mg/kg磺胺
屮恶1^^静脉或口服每天2次)也就是一个有效药物选择[44,45]O该药物在资源有限收入较低得地区非常有用[46]。
虽不就是常规使用,某些专家也给予重症患者高剂量(lOmg/kg乙胺陀噪与oOmg/kg磺胺甲恶i坐静脉每天2次)[47]。
其她药物选择就是患者不能耐受常规药物时得使用[48-51]O包括:
阿托伐fi^dSOOmg口服每天2次)加乙胺陀唏(200朋符合剂量,随后体重W60
kg患者,每天50ing,或体重>60kg患者,75mg口服)加屮酰四氢叶酸(10-25mg
口服毎天一次)。
阿托伐iSdSOOmg口服每天2次)加磺胺卩密唏(体重W60kg患者>lOOOmg口
服每天4次,或体重>60kg患者>loOOmg口服,每天4次)。
阿托伐fi^dSOOmg口服每天2次)。
阿奇霉素(900至1200ing每天一次口服)加乙胺喘噪(200mg符合剂量,随后体
重W60kg患者,每天50m创或体重>60kg患者,75ing口服)加屮酰四氢叶酸
(10-25mg口服每天一次)o
辅助治疗一某些治疗有助于处理TE得并发症。
包括:
皮质类固醇一皮质类固醇激素辅助治疗用于放射学显示中线偏移得患者,颅
内圧力升高得®症患者,或在第一个48小时治疗后临床症状恶化得患者。
通
常选择地塞米松(每六小时4ing),数天后逐渐减量。
当使用皮质类固醇激素时,山于类固醇激素能导致症状得快速改善,很难评
佔治疗反应。
由于皮质类固醇激素能降低环形增强得强度与周边水肿得数
量。
应密切监测其她机会感染进展得可能。
抗癫痫药物一-当抽搞发作时,应给与患者抗癫痫药物,不应对所有假定诊
断为TE得患者给予常规预防性治疗[9]O密切注意任何潜在得药物间相互作
用。
初始治疗得监测——TE患者得监测包括评估药物得不&反应与临床进展,以
及一系列得脑部影像学检査。
随后得弓形虫血清IgG抗体滴度就是没有价值
得。
(参见.Serology'above)。
不良反应一乙胺陀唏得常见不良反应包括皮疹、恶心以及骨髓抑制。
高剂
量得甲St四氢叶酸,每天oO-lOOmg,用来处理血液学异常[9]。
磺胺陀唏可导
致皮疹、发热、0血病、肝炎、恶心、呕吐、腹泻与晶体尿。
克林霉素也可
导致发热、皮疹与恶心;其也可用于艰难梭菌毒素产生得相关腹泻。
治疗反应一对于TE患者,我们在治疗得前两周评估临床得进展情况。
临床
改善通常先于放射学改善。
因此,每天仔细得神经系统检査对于评估初始治
疗反应比放射学检査更®要。
如果患者在第一周内没有出现临床改善或显示更恶化,在2-3周治疗后或
更早得时间,应当完成神经影像学检查。
在开始TE得经验治疗后得1074天内没有出现临床与/或影像学改善,应考虑其她诊断得可能。
这样得患者应沖考虑脑活检(参见"ApproachtoHIV-infectedpatientswithcentralnervoussystemlesions”、)。
大约75%-80%得患者通过TE治疗显示临床与放射学改善[27,50]。
一项49例患者使用乙胺喘唏加克林霉素治疗得研究,35例(71%)在治疗14天时出现较基线水平$50%得改善[27]。
然而,文献中得治疗应答受假定诊断,交义治疗,因毒性反应终止治疗等得限制,而并非完全缺乏治疗应答。
初始治疗持续得时间一对于有治疗反应得患者,初始治疗持续得时间通常就是上述推荐剂量使用6周(见Initialtherapy]。
随后,对于慢性维持治疗给予安全得较
低剂量(也称为次级预防)。
(见"Maintenancetherapy')。
怀孕期间特殊用药怀孕期间孕妇感染弓形虫病应与产科专家共同参与处理。
有关孕妇原发弓形虫病感染得诊断与处理见别处。
(参见"Toxoplasmosisandpregnancy'\)
HIV感染孕妇得处理山产科专家与感染科专家共同参与。
对于这些出现再激活
疾病(如TE或脑外弓形虫病)得妇女得治疗方法与未怀孕成人同[9]。
虽然动物中乙胺陀唏与生殖缺陷相关,但人类得资料中未提示有生殖缺陷得风险[9,52]O此外,应当进行胎儿超声检査以评估先天性感染得风险(如,脑积水,脑钙化与生长受限)[9]。
有刚地弓形虫从显著免疫抑制得HIV感染妇女与系统再激活疾病传播至胎儿得报道[53]。
在无症状HIV感染妇女间得刚地弓形虫先天传播未见有免疫抑制得报道[54-56]O
维持治疗一在初始药物治疗六周后,多数患者转换为维持治疗。
这包括TE患者与脑外疾病患者。
维持治疗得U标(也称为次级预防)就是预防感染复发。
对于
TE患者,在转换为维持治疗前我们进行神经影像学检査并建立新得S线水平。
如
果对于复发或免疫至建综合征(IRIS)这些信息相当有用。
(参见-'Immune
reconstitutioninflammatorysyndrome'^)。
维持治疗得剂—一我们给予初始治疗磺胺喘噪与乙胺喘唏得一半剂量进
行维持治疗。
因此,磺胺陀唏剂量就是2000至SOOOmg得1/2至1/4得剂量,
乙胺喘噪就是每天25至30mgo同时,屮酰四氢叶酸(叶酸lOmg至25mg每天
口服)9]。
其她可选择得口服药物包括:
克林霉素(每8小时600豳)加乙胺喘唏(每天25-30呃)加屮酰四氢叶酸(每天
10-25mg)[9,40]
阿托伐lS(750mg每天2-4次)与或不与乙胺喀啖联用(每天25mg加屮酰四氢
叶酸每天lOmg)[9>49,57]。
、
阿托伐fi^(750mg每天2-4次)与磺胺陀唏(500-1000mg每天2-4次)。
阿托伐醍单药750mg每天4次用于治疗不能耐受乙胺喘唏得患者,但一年得
复发率较高(26%)[57]。
对于多数患者,我们使用复方磺胺甲恶l®(BIP-SMX;TMP5mg/kg/0及SMX25
mg/kg/a)维持治疗有助于减轻药物负荷。
由于TMP-SMX对TE治疗有效并可
做初级预防,因此可放心使用。
此外,有一个小型临床试验显示无论治疗还就
是维持,TMP-SMX与乙胺喀啖-磺胺喀啖就是等效得[44]。
鉴于此我们更倾向
于对近期开始抗病毒治疗得患者处方TMP-SMX,因为在数月后可停止使用次
级预防(如,当患者达到足够得免疫重建时)[58]O
中断维持治疗一在无症状患者完成了初始治疗后,CD4计数>200/ml至少六
个月时可终止TE得慢性维持治疗(如次级预防)[9]。
多种研究显示在这些患者中
对刚地弓形虫得免疫应答得到恢复[59,60]。
由于曾报道有复发。
终止维持治疗得患者应密切医学观察复发得症状[59,61-64]。
如果CD4细胞讣数降至V200/
UL,应重新启动维持治疗。
当终止了次级预防治疗,我们无法使用神经影像学检査指导我们得判断。
在诱导治疗后我们重复神经影像学检査。
然而,某些专家通过脑部得磁共振显像以决定停止维持治疗就是否安全,并可决定余下疾病得治疗。
弓形虫病与免疫重建综合征(IRIS)---词语“免疫里建炎症综合征”(IRIS)描述
了一组HIV感染者既往存在得感染性疾病在接受了有效得抗病毒治疗(ART)后出现了炎症疾病及矛JS得恶化[65-70]O(参见"Immunereconstitutioninflammatorysyndrome"、)
IRIS能并发中枢神经系统(CHS)感染,如分支杆菌与隐球菌感染。
然而,很少报道
有IRIS相关得CXS弓形虫病病例[71,72]。
随着CD4讣数迅速提IRIS相关得弓形虫病可导致症状得矛盾恶化,脑部病变周W水肿加重[72]°处理包括继续弓
形虫脑炎(TE)与HIV得治疗,并增加类固醇激素得剂量以控制症状。
如果IRIS得诊断不明,需行活检以排除其她疾病如淋巴瘤[72]。
既往未诊断TE得患者,IRIS可作为“揭开既往感染得面纱”,但直到免疫恢复后方可诊断。
一项65例TE患者系列,只有在启动ART后CNS才诊断[73]。
这些患者,在启动抗病毒治疗后症状中位发生时间就是41天,中位CD4i|•数就是222/ULc
何时启动抗病毒治疗一一多数弓形虫病患者在诊断时未接受抗病毒治疗(ART)o对于弓形虫脑炎与脉络膜炎患者,ART应在开始弓形虫病治疗后得2-3周开始
[9h对于那些具有弓形虫血症表现(如肺炎)者,ART应当在开始抗微生物治疗两
ART启动得时机必须权衡早期免疫®建潜在得益处,在启动抗弓形虫治疗后立刻
给予ART有发生免疫重建综合征得风险。
没有特别得资料支持弓形虫病启动ART治疗得时机。
^Toxoplasmosisandimmunereconstitutionsyndrome(IRIS)'above)
预防——对于HIV感染者,通过避免暴露于病原体可降低形成弓形虫病得风险或通过使用预防性抗体可降低再发得风险。
所有HIV感染者应进行通过抗弓形虫抗体
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- HIV 感染 弓形虫
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