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IL33在急性呼吸窘迫综合征中的研究进展全文
IL-33在急性呼吸窘迫综合征中的研究进展(全文)
摘要
白细胞介素-33(IL-33)作为一种多功能细胞因子,在炎症、感染、自身免疫性疾病等多种疾病中发挥重要"警报素"作用。
研究表明,IL-33在急性呼吸窘迫综合征中可促进机体的炎症反应,加重肺部损伤。
本文就IL-33在急性呼吸窘迫综合征中的研究进展作一综述。
ARDS是临床常见的危重急症,是由非心源性肺水肿导致的急性弥漫性肺部炎症性疾病,其病理生理特点主要为肺容积减少、肺顺应性降低及通气/血流比值异常;临床特点为顽固性低氧血症及进行性加重的呼吸窘迫[1,2]。
ARDS因高发病率、高病死率及发病机制复杂等特点,一直是临床面临的难题。
IL-33作为多功能细胞因子,在ARDS发病机制中发挥了重要作用。
本文就IL-33在ARDS中的作用展开综述。
1IL-33及其受体的分子生物学特性
1.1 IL-33的结构
1999年,IL-33最初作为一种"高内皮静脉细胞核因子"被发现。
2005年,Schmitz等[3]发现"高内皮静脉细胞核因子"的基因序列和结构与IL-1家族成员IL-1β和IL-18类似,均由12个β三叶草结构折叠而成,因此将其归入IL-1家族,并命名为IL-33。
人类il-33基因位于9号染色体(9p24.1),IL-33蛋白由270个氨基酸组成,相对分子质量约30000[4];而小鼠il-33基因定位于19号染色体(19qc1),由266个氨基酸构成,两者蛋白序列相似度为50%。
il-33基因由7个外显子编码组成[5],其中外显子1~3编码IL-33核定位所需的N末端域,而外显子4~7编码C末端IL-1家族共有的细胞因子域。
IL-33蛋白基因经转录后翻译形成前体蛋白IL-33FL,IL-33的N末端具有螺旋-转角-螺旋结构,是决定IL-33与细胞核内异源染色质结合的关键序列;其C末端具有与IL-1家族同源的β三叶草细胞因子结构域。
IL-33FL最终经蛋白酶切割后形成IL-33。
IL-33位于IL-33FL序列中的112~270位氨基酸,相对分子质量约18000,包含核结构域、激活结构域和IL-1样细胞因子结构域等3个主要结构域。
IL-33通过与核小体H2A-H2B组成的酸性袋状区域与染色体结合,参与转录调控过程。
作为一种"双重功能蛋白",IL-33既可在细胞核内发挥转录调控特性,又可在细胞核外以分泌形态发挥细胞因子活性。
1.2 IL-33的受体
IL-33的特异性受体为肿瘤发生抑制蛋白2(suppressionoftumorigenicity2,ST2),其在高内皮静脉细胞及数种先天免疫细胞中表达。
Tominaga[6]在1989年从BALF/c-3T3细胞系中分离出st2基因,发现其结构与其他IL-1受体(IL-1receptor,IL-1R)相似:
均由位于中央的5个α-螺旋和5个β-片层组成的Toll/IL-1受体结构域(Toll/Interleukin-1receptordomain,TIR)构成。
根据TIR结构域的细胞外结构域将其分为IL-1R样亚家族、Toll样受体亚家族和由衔接蛋白组成的亚家族。
St2基因产物可分为4个亚型:
可溶型ST2(solubleST2,sST2)、跨模受体型ST2(transmembraneST2,ST2L)、多变型ST2(variantST2,ST2V)和ST2LV,人ST2主要由ST2L和sST2两种亚型构成。
ST2L为全长蛋白,由细胞外免疫球蛋白结构域(主要作用为识别配体的3个IgG-样结构域)、跨膜结构域及细胞内TIR胞内结构域构成[5]。
sST2由免疫球蛋白结构域及氨基酸序列组成,因无跨膜域和胞内域,可分泌至细胞外、竞争性拮抗IL-33与ST2L结合发挥诱饵受体作用。
ST2V和ST2LV是ST2L的两个剪接体,ST2L去掉第3个免疫球蛋白模序,并在羧基末端经选择性剪切形成的独特疏水尾即为ST2V,当选择性剪切ST2L的跨膜结构域时则形成ST2LV。
总而言之,IL-33既可定位于细胞核内发挥转录因子作用,又可通过其特异性受体ST2激活肥大细胞、淋巴细胞、嗜酸粒细胞、呼吸道上皮细胞及平滑肌细胞等免疫细胞[7],在机体的炎症及免疫反应中发挥重要作用。
1.3 IL-33/ST2的分布
IL-33/ST2主要表达于屏障组织(如肺、皮肤、胃肠道)的内皮细胞和上皮细胞[3],其在支气管、淋巴组织、脑、脊髓、心脏、脾脏、胰腺、肾脏等组织的上皮细胞、内皮细胞、巨噬细胞、树突状细胞、自然杀伤T细胞、平滑肌细胞及成纤维细胞、脂肪细胞内呈现出不同的表达水平。
1.4 IL-33/ST2信号作用通路
与IL-1家族成员类似,IL-33缺乏通过内质网和高尔基体分泌的信号肽序列,不能通过经典分泌途径分泌。
当细胞坏死或炎症刺激时,IL-33作为一种"警报素"从细胞核内被释放到细胞外,与特异性受体ST2结合后在体内外发挥生物学效应。
IL-33受体复合物由ST2和IL-1受体辅助蛋白(IL-1receptoraccessoryprotein,IL-1RAcP)组成,IL-1RAcP通过配体依赖方式与IL-33相连并提高IL33与ST2的亲和力[7],关于IL-33/ST2信号通路的研究尚未完全阐明,但多数学者认为IL-33通过与IL-33受体结合促进经典核因子κB(nuclearfactorkappaB,NF-κB)信号通路及丝裂原活化蛋白激酶(mitogenactivatedproteinkinase,MAPK)信号通路的激活,从而启动炎症反应[8]。
IL-33主要通过与ST2L和IL-1RAcP组成异源二聚体复合物[3,9]而发挥生物学作用,并将信号由胞外传至胞内,伴随IL-1R相关激酶1、IL-1R相关激酶4、肿瘤坏死因子受体相关因子6和髓样分化因子88的募集,随后激活下游MAPK家族成员[如:
细胞外调节蛋白激酶、c-jun氨基末端的激酶(JNK)、p38等],MAPK可反作用于JNK激活蛋白1。
肿瘤坏死因子受体相关因子6可激活NF-κB抑制蛋白激酶复合物,导致NF-κB从复合物中释出,最终促进Th2型细胞因子IL-4、IL-5及IL-13的分泌[10]。
IL-33作用过程包括IL-1R相关激酶、转化生长因子激酶1结合蛋白2和转化生长因子激酶1结合蛋白3及转化生长因子激酶1等泛素化[11]。
一方面,这些蛋白酶活化后刺激NF-κB诱导激酶,当其活化后再激活NF-κB抑制蛋白激酶复合物;随后NF-κB抑制蛋白磷酸化,在NF-κB抑制蛋白磷酸化后即与NF-κB分离,经由蛋白酶体降解途径降解,同时释放NF-κB入核,调节相关基因的表达、完成信号转导。
另一方面,转化生长因子激酶1引起MAP2K活化可激活JNK和p38,进而激活MAPK通路。
此外,IL-33还可以促进肥大细胞、巨噬细胞、树突状细胞等免疫细胞产生大量炎症和趋化因子[12]。
不同于IL-1β和IL-18,IL-33释放后无需加工修饰,直接以全长蛋白的形式发挥作用。
2 IL-33/ST2在ARDS中的研究
2.1 IL-33/ST2在ARDS中的表达及作用
由基质金属蛋白酶(matrixmetalloproteinases,MMP)引起的ARDS的特点为肺部炎症反应及内皮屏障通透性增加。
Liang等[13]通过脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)诱导ARDS大鼠模型、收集支气管肺泡灌洗液(bronchoalveolarlavagefluid,BALF)发现,伴随着肺泡巨噬细胞内IL-33/STAT3/MMP-2/MMP-9信号通路的调控途径激活,肺部炎症加重。
BALF内IL-33和MMP-2/MMP-9在LPS处理后分别在12h及12h后达峰值。
LPS诱导的IL-33通过自分泌激活STAT3以上调MMP-2和MMP-9的表达。
特异性抗体中和IL-33后,肺泡巨噬细胞中MMP-2和MMP-9的分泌和表达被抑制。
同时,消除IL-33可以降低BALF中MMP-2和MMP-9的水平,并逆转大鼠的肺损伤。
自噬是清除受损蛋白质和细胞器的重要过程,与炎性疾病和器官功能障碍密切相关,过度自噬可致ARDS患者死亡率增加。
IL-33在ARDS中具有促炎作用,多项研究表明IL-33与自噬间存在相互作用。
为探索ARDS中自噬与IL-33促炎作用之间的关系,Lei等[14]通过LPS构建肺损伤小鼠模型。
在LPS处理前,分别用雷帕霉素(rapamycin,RAPA;自噬启动子)和3-甲基腺嘌呤(3-methyladenine,3-MA;自噬抑制剂)预处理。
LPS处理后血清及BALF中IL-33、Th1趋化因子表达水平升高;LPS注射后RAPA组血清及BALF中的IL-33水平显著升高。
然而,LPS处理后3-MA组的血清和BALF中的IL-33水平显著降低,且3-MA预处理后小鼠肺损伤明显改善,具体表现为内皮细胞功能障碍减轻;3-MA组的血清和BALF中的Th1趋化因子表达均降低。
此外,经LPS处理后,RAPA组NF-κB的核转移显著增加,3-MA组NF-κB的转移减少。
总之,分别使用RAPA和3-MA预处理ARDS鼠后,自噬状态和IL-33表达相应变化。
而过度自噬会加剧因激活NF-κB信号通路所致的IL-33高表达相关的肺部损伤和炎症失调程度。
高迁移率族蛋白B1(highmobilitygroupbox-1protein,HMGB1)作为一种警报素,在多种细胞中组成性表达,可从坏死细胞中主动释放,引起炎性细胞因子大量释出,是造成炎症级联扩增的重要因素之一。
细胞外HMGB1作为促炎细胞因子,可与靶细胞内晚期糖基化终产物和/或TLR4结合,促进ARDS进程。
此外,将重组HMGB1注入小鼠气管会引发肺部炎性反应加剧,而抑制HMGB1表达可减轻肺部炎症反应。
Fu等[15]发现,当LPS处理24h后,小鼠血清、BALF及肺中的IL-33、HMGB1及多种Th1趋化因子水平表达水平均显著上升。
为进一步研究IL-33与HMGB1表达之间的关系,在给予LPS前,用甘草甜素(HMGB1抑制剂)对小鼠预处理,结果表明甘草甜素组IL-33和HMGB1的表达明显低于LPS组,并且肺损伤程度明显缓解,因此HMGB1可能诱导ARDS中IL-33高表达。
Zhang等[16]发现IL-33主要通过加剧炎症反应、增加毛细血管通透性以增强LPS诱导的急性肺损伤,该过程还涉及MAPK家族蛋白的活化,IL-33可降低ARDS小鼠的生存率。
在评估过表达sST2的人脂肪组织来源的间充质干细胞(sST2-overexpressinghumanadiposetissue-derivedMSC,hASC-sST2)在肺损伤中的免疫调节和抗炎特性研究中发现,hASC-sST2所致sST2过表达使IL-33、TLR4、IL-1β和干扰素γ(interferonγ,IFN-γ)表达减少[17],但IL-10表达增加。
此外,BALF中蛋白质含量、中性粒细胞计数和促炎细胞因子(肿瘤坏死因子α、IL-6、人巨噬细胞炎性蛋白2)表达水平也显著下降,经hASC-sST2处理的小鼠肺部炎症明显缓解。
2.2 IL-33/ST2在ARDS中的临床研究现状
在关于IL-33在肺内、肺外ARDS中的作用研究中,Lin等[18]发现肺内ARDS组患者血清IL-33水平显著高于正常组及肺外ARDS组,且IL-33与促炎细胞因子(如IFN-γ、IL-2)的水平呈正相关;而肺外ARDS组血清IL-33水平未见明显升高。
在多发伤患者发生组织损伤后,血清中当即大量释放大量IL-33,因此同时实质性肺损伤后合并ARDS患者血清中初始IL-33显著高表达,初始IL-33水平与死亡率呈正相关,发生不良预后的概率增加,入院时血清中初始IL-33水平可作评估实质性肺损伤
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