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帕金森病多巴胺转运体异样及药物干与研究
帕金森病多巴胺转运体异样及药物干与研究
【摘要】多巴胺转运蛋白(Dopaminetransporter,DAT)是位于多巴胺能神经元突触前膜的多巴胺能再摄取位点,调控突触间隙内多巴胺的浓度;它的多少能间接反映黑质-纹状体通路多巴胺能神经元的数量及功能,故脑DAT被以为是多巴胺能神经元的标志物。
DAT在帕金森病(parkinson′sdisease,PD)的发生进展进程中起重要作用。
文章从DAT的结构、散布、功能及其转运调剂、与PD的关系及药物干与等方面进行了综述。
【关键词】帕金森病;多巴胺转运体;综述
帕金森病(parkinson′sdisease,PD)是一种以静止性震颤、运动迟缓、肌张力增高和姿势平稳障碍为典型临床症候群的缓慢进展的中枢神经系统退行性疾病,要紧源于中脑黑质致密部多巴胺(dopamine,DA)神经元退行性变致使的DA与乙酰胆碱平稳失调。
目前,PD的发病机制尚未完全说明,最近几年来的研究说明,DA能神经毒素MPP+等物质是通过DAT进入神经元的,且单光子发射运算机断层扫描(SPECT)显示初期PD病人的DAT水平明显降低。
多巴胺转运蛋白(dopaminetransporter,DAT)位于中枢多巴胺能神经元末梢,是一种膜蛋白。
对DAT进行深切普遍的研究,将有助于PD病因的说明、初期诊断和预防药物进展。
1DAT的结构
DAT是一种膜蛋白,属于Na+/Cl-依托性转运蛋白,DAT约含620个氨基酸,分子量约70KD。
具有12个跨膜功能区,跨膜区要紧由20~24个疏水氨基酸组成,有5个细胞内氨基酸链和6个细胞外氨基酸链将这些功能区连接起来组成完整的DAT。
最近几年来,对PD的DAT结构的研究要紧集中在基因水平,在Lecouteur等[1]对高加索人群的相关分析中,发此刻PD病人中520bp的等位基因有显著升高,国内由广州王建等[2]的研究中也取得相同结论。
赵晓萍等[3]研究说明,DAT编码基因的异样与PD发生紧密相关,可能与种族等有关。
2DAT的散布、功能及其转运调剂
DAT的散布研究发觉,DAT要紧由黑质纹状体DA能神经元胞体、树突、轴突合成和表达,散布在树突和轴突的浆膜上。
DAT的功能神经递质终止的方式有两种,一种是将递质迅速代谢为无活性的物质,另一种那么通过突触前膜或胶质细胞再摄取突触间隙的递质。
多巴胺能神经元突触传递终止的方式属于后者,DAT那么为该生理功能的物质基础。
通过细胞膜上Na+-K+–ATP酶的供能,多巴胺从神经元中被释放后专门快由DAT再摄取,因此DAT能调控突触间隙中多巴胺的有效浓度,使多巴胺对突触前和突触后受体进行时刻依托性的兴奋。
DAT的转运调剂许多因素能够调剂DAT的转运:
①第二信使与蛋白激酶系统。
cAMP类似物使培育的下丘脑神经元的DAT活力产生快速反映,而花生四烯酸代谢抑制剂显著地抑制纹状体对DAT的摄取,说明DAT功能受到信号转导进程的阻碍[4,7]。
近来确认在DAT和相关的转运体中存在公认的蛋白激酶,提示不同的信号转导通路能够调剂DAT的功能。
②受体调剂。
D2受体亚型对DAT的转运功能有调剂作用,二者呈现出同向转变[5]。
③离子调剂。
Na+、K+和Cl-在DAT转运进程中发挥作用,但其在DAT识别中的作用仍不清楚[6]。
④细胞膜电压对DAT的调剂。
电生理研究说明,DAT对DA的转运具有电压依托特点,细胞膜的电压发生转变那么阻碍到DAT的功能。
⑤其它。
NO和Zn也阻碍DAT的转运进程[7,8]。
3DAT与PD
DAT与PD的病因机制研究由于分子生物学技术的应用,对DAT的作用有了深一层的熟悉,DAT已成为调剂DA神经系统功能的重要环节。
目前发觉直接与DAT彼此作用的物质要紧有两类:
一类是与DAT结合后被直接转运至突触前神经元细胞,其中除内源性神经递质DA外,还有神经毒物1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶(MPTP)的代谢产物1-甲基-4苯基吡啶(MPP+)和精神兴奋药物苯丙胺(AMP)。
DA在代谢进程中能够产生自由基等一系列毒性物质,通过DAT的介导造成了对DA能神经元的损伤[9]。
MPTP是一种化工原料,是脂溶性的化合物,在脑内经MAO-B催化,氧化为MPP+,DA能神经毒素MPP+再通过DAT进入神经元对其进行损伤,其损伤的机理可能是MPP+抑制了线粒体复合体I的活性,致使氧化应激反映,产生了大量氧自由基,从而致使神经元损伤[10,11]。
Kitayama(1992)[12]将克隆的DATcDNA转染至正常的非洲绿猴肾细胞COS中并使之表达,结果发觉这些肾细胞也具有了积存MPP+的能力,并表现出COS细胞乳酸脱氢酶释放增多、与β-肾上腺素能受体结合力下降等中毒现象。
Kitayama(1993)[13]还发觉DAT的不同跨膜功能区功能不同。
DAT跨膜功能区中第7和11疏水基的突变可增加MPP+摄取的速度和亲和力,而对多巴胺摄取的阻碍却相当轻微。
高云朝[14]研究发觉MPTP引发黑质多巴胺神经元和尾壳核DAT丧失存在明显剂量-效应关系。
另一类是与DAT结合后本身并非被摄入突触前神经元细胞,而直接发挥抑制DAT转运DA的作用,从而致使突触间隙DA浓度升高,阻碍DA神经系统信号传导,这种药物包括:
丁卡因、GBR1290九、RTI-121等[15]。
DAT与PD的诊断目前帕金森病的诊断要紧依托于临床表现、神经系统体征及对多巴制剂的疗效反映,缺乏较为客观的实验室依据,符合率仅70%~80%,且临床病症一样在基底节多巴胺耗竭到80%以上才表现[16,17]。
多数研究说明DAT在PD的初期即有转变,因此选择一种好的DAT的检测方式对初期诊断、医治PD具有重要意义[18]。
PD的初期诊断要紧借助核医学显像技术,包括突触后的多巴胺(DA)受体显像和突触前的多巴胺转运蛋白(DAT)显像,而DAT显像比DA显像能更早更及时地反馈DA能系统的转变[19]。
近些年来国内外研究要紧集中在DAT显像成效、灵敏度和病情评判等方面。
Vermeulen等[20]研究发此刻PD初期即见壳核部DAT下降,晚期尾状核及壳核部DAT均减少。
张继武等[21]以为PD的进展及严峻程度与DAT的相关性很强,有助于帕金森病的诊断及严峻程度的评估。
张璟等[22]研究发觉PD患者血淋巴细胞DAT的功能与密度明显降低,有可能作为疾病初期诊断的生物学指标。
另外,Berding等[23]应用DAT配基显像技术发觉,临床诊断为PD的患者纹状体DAT信号减弱,可能与黑质纹状体系DAT表达减少有关。
总之,就目前而言,运用SPECT技术对PD多发人群进行DAT检测有利于初期发觉PD,但二者之间的关系有待进一步研究。
西药对DAT的阻碍陈玲等[24,25]以为长期美多巴、吡贝地尔(泰舒达)医治可能会使帕金森病模型大鼠脑多巴胺转运体的数量减少。
吴冠会等[26]研究发觉大剂量依达拉奉腹腔注射使损伤侧的DAT放射性计数与对照组相较不同有显著性(均P<,提示达到必然剂量的依达拉奉对6-OHDA模型PD大鼠DAT具有爱惜作用。
钱进军等[27]研究结果显示:
单用吡呗地尔对初期PD患者的运动功能改善不明显,但延缓了纹状体DAT活性的下降。
而单用左旋多巴可显著改善初期PD患者运动功能,但纹状体的DAT活性却明显下降。
吡呗地尔联用左旋多巴不仅明显改善了患者运动功能,而且显著延缓了纹状体DAT活性的下降。
肖勤等[28]通过研究以为左旋多巴和多巴胺不仅对D8细胞有毒性损害,还能使DAT数量明显减少,DAT结合位点的减少比细胞活性的下降更明显。
必然剂量左旋多巴可增强DAT的功能。
栗超跃等[29]发觉洛贝林通过有效抑制细胞膜多巴胺转运蛋白的摄取功能增加突触间隙内多巴胺浓度,以为洛贝林是多巴胺转运蛋白的有效抑制因子。
王春燕等[30]那么发觉异丙酚以非竞争性的方式抑制了DAT的转运功能,降低了多巴胺(DA)的再摄取,致使突触间隙DA浓度升高,从而增强了中枢多巴胺能神经信息的传递。
中医药对DAT的阻碍中医中药医治PD历史悠长,前人不断实践总结了大量医治体会,但现代关于中医药医治PD时对DAT阻碍的研究还处于起步时期,相关研究数量较少。
张莉等[31]研究发觉电针可增进帕金森小鼠黑质致密部多巴胺转运体的表达,从而发挥对帕金森小鼠突触多巴胺的调剂作用。
姜雪梅等[32]通过研究显示头电针能够减少PD患者纹状体区DAT的丢失,改善纹状体区DAT的活性。
黄泳等[33]通过研究得出类似结果,显示头部电针能够减少PD患者基底节区DAT的丢失,改善基底节区DAT的活性,达到关于多巴胺神经元的爱惜作用,从而延缓PD患者的病程而且减轻临床病症。
陈建宗等[34]通过临床研究发觉平颤颗粒能够爱惜PD患者DAT。
4展望
说明PD的病因与发病机制,成立客观和靠得住的诊断手腕,寻觅超级有效而副作用少的医治药物及方式仍然是21世纪神经科学领域的研究重点之一。
DAT在PD发生进展进程中发挥了重要作用,对DAT进行深切普遍的研究,将有助于PD病因的说明、初期诊断和初期药物干与。
专门是开发既不阻碍DAT对DA再摄取功能又能阻断其介导的毒物对神经元损伤作用的药物就显得尤其重要,中医药医治PD历史悠长,医治后确实能够改善PD患者病症,但其作用机理与DAT的关系有待作进一步的研究。
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