羧酸与胺的缩合酰化反应讲述.docx
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羧酸与胺的缩合酰化反应讲述
常见合成酰胺的方法
常见合成酰胺的方法
>竣酸与胺的缩合酰化反应
>氨或胺与酰卤的酰化反应
>氨或胺与酸酹的酰化反应
>其他缩合方法
>酯交换为酰胺
>孰基转化为酰胺
第一部分:
竣酸与胺的缩合酰化反应
竣酸和胺的直接缩合反应
竣酸与胺的反应是合成酰胺的重要方法:
这一反应是一个平衡反应,采用过量的反应物之一或除去反应中生成的水,均有利于平衡向产物方向转移。
除去水的方法通常是在反应物中加入苯或甲苯进行共沸蒸馆。
例如将a-轻基乙酸及苯胺于90°C共热,并蒸出生成的水及过量的苯胺,则生成a-径基乙酰基茉胺:
丄90°C
HOCH2COOH+PhCH2NH2aHOC^CONHCfPh
混合酸軒法(H
氯甲酸酯法:
主要应用竣酸与氯甲酸乙酯或异丁酯反应生成混合酸酹,而后再与胺反应得到相应的酰胺。
这一反应如果酸的a-位位阻大或者连有吸电子基团,有时会停留在混合酸酹这一步。
但加热可以促使其反应;这一反应也可用于无取代酰胺的合成。
CgH^NHa
BocHN
混合酸軒法
(二)
弱基二咪哩:
应用锁基二咪哩(CDI)与竣酸反应得到活性较高的酰基咪哩f许
多酰基咪瞠有一定的稳定性z有时可以分离出来。
但一般来说其不用分离,反应液直接与胺一锅反应制备相应的酰胺;文献报道拨基二咪哩与三氟甲磺酸甲酯反应得到的二甲基化的三氟甲磺酸盐(CBMIT)的缩合性能更好。
该类反应由于CDI或CBMIT会和过量的胺反应得到腺的副产物,因此其用量一定要严格控制在1
当量。
最近有人发现应用CDI合成Weinreb酰胺是一个较好的方法。
CBMIT
混合酸軒法(三)
磺酰氯:
另一类常用的方法是竣酸和磺酰氯生成竣酸-磺酸的混合酸酹z其与胺反应得到相应的酰胺。
常用的磺酰氯有甲烷磺酰氯(MsCI),对甲苯磺酰氯
(TsCI)和对硝基苯磺酰氯(NsCI),对硝基苯磺酰氯由于其吸电子性,其与酸反应生成活性更高的混合酸酹,一般二级胺和三级胺,甚至位阻很大的胺都能顺
利反应。
混合酸軒法(四)
Boc酸酹:
通过酸与Boc酸酹反应得到的混合酸酹与氨反应可得到相应的伯酰
胺。
NH2
Boc2O
CbzHN^COOH
00,
CbzHN^AoAoX
RCOOH.Py>(Boc)2O
O0
ArA0A0
NH4HGO3Y
r^nh2
BuOH十CO2
碳二亚胺类缩合剤法
(一)
缩合剂:
利用碳二亚胺类缩合剂缩合制备酰胺在药物合成中应用极为广泛,目前常用的缩合剂主要有三种:
二环己基碳二亚胺(DCC)、二异丙基碳二亚胺(DIC)和1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDCI)。
使用该类的缩合剂一般需要加入酰化催化剂或活化剂,如4-NzN-二甲基毗®(DMAP\1-轻基苯并三氮輕(HOBt)等等,其主要由于在反应的第一阶段酸对碳二亚胺的加成中间体其并不稳定若不用酰化催化剂转化为相应的活性酯或活性酰胺,其自身会通过重排成相应的稳定的腺的副产物(Pathb).
碳二亚胺类缩合剂法
(二)
缩合活化剂:
常用的缩合活化剂有以下几种,目前4-N,N-二甲基毗喘(DMAP)已被广泛应用于催化各种酰化反应。
有时在用DMAP催化效果不好时,可采用4-PPY,据相关文献报道其催化能力要比DMAP高千倍左右。
三个常用的缩合列的比较
在三个常用的缩合剂中QCC和DIC的价格较为便宜。
一般DCC和DMAP合用,使用DCC有一个最大的缺点就是反应的另一产物二环己基腺在一般的有机相溶解度很小但又都有一些微溶,因此通过一些常用的纯化方法,重结晶,柱层析等等很难将其除得很彻底;由于二环己基腺在乙醛中的溶解度相对要比其他溶剂小,因此处理这类反应一般蒸掉反应溶剂后加入乙醞,滤掉大部分的二环己基腺后再进一步处理。
DIC由于其产生的二异丙基腺在有一般的有机溶剂中溶解度较好,因此一般在组合化学的固相合成中用的较多。
目前在药物化学中用的最多的是EDCI;其一个主要的特点就是其反应后的生成的腺是水溶性的,很容易被洗掉,一般EDCI与HOBt合用(注意:
这一反应HOBt—般是缺不了的,否则有可能导致缩合产率太低X有时如果酸的"位位阻大或者连有吸电子基团,反应会停留在活性酯这一步(这一活性酯的质谱信号较强,可通过MS或LC-MS检测到\
由于HOBt也是水溶性的,其使得反应的处理和纯化相对要容易。
一般在这—缩合中要加入碱,特别当用胺或氨基酸的盐酸盐等缩合,常用的是加2-3当
的N-甲基吗啡瞅或二异丙基乙胺(DIEA,Hunigbase)#缩合时以二氯甲烷为溶剂,若底物的溶解度不好,可用DMF作反应溶剂,再使用该方法进行。
RipY
N=C0
NH
在使用该方法进行氨基酸缩合时,—般投料必须在零下20■30°C下进行,
并在此温度下搅拌近一小时后再室温搅拌,否则其会引起氨基酸的消旋化。
用DCC缩合法合成酰胺
碳錫盐类的缩合剂:
近年来,许多盐缩合剂被相继开发出来用于酰胺的缩合
反应,从盐的种类来分,主要有两类:
—类是碳踰盐,目前常用的为0-(7-氮杂苯并三氮哩-1-基)-二(二甲胺基)碳錨六氟磷酸盐(HATU\0-(苯并三氮哩-1-基)-二(二甲胺基)碳鑰六氟磷酸盐(HBTUX0-(5-氯苯并三氮哩亠基)-二(二甲胺基)碳踰六氟磷酸盐(HCTU\0-(苯并三氮醴-1-基)-二(二甲胺基)碳踰四氟硼酸盐(TBTU\0-(N-丁二酰亚胺基)-二(二甲胺基)碳錨四氟硼酸盐(TSTU1O-(N-endo-5-降菽烯-2,3-二碳二酰亚胺)-二(二甲胺基)碳錨四氟硼酸盐(TNTU)等。
这些试剂性能及应用有一些区别:
HATU是活性最高的碳鎔盐类缩合剂,但由于它价格昂贵很少用于工业化生产,而且经常是在其它缩合剂效果不好时才用到它。
HBTU相对来说要经济的多,而且可以用于大多数缩合反应,然而其利较低的收率是限制用于大量生产的主要原因。
HCTU活性较高,可以代替
HATU用于工业化生产,其高活性要归功于有更好活性的CI-HOBt中间体。
TSTU和TNTU可以用于含水溶剂的酰胺化反应。
若将HATU和HBTU的二甲
胺基变为四氢毗咯基可以得到活性比它们更高的0-(7-氮杂苯并三氮哩-1-基)-二(四氢毗咯基)碳踰六氟磷酸盐(HAPyUX0-(苯并三氮醴-1-基)-二(四
氢毗咯基)碳踰六氟磷酸盐(HBPyU),但这些试剂的价格极其昂贵。
使用碳錨盐缩合剂进行酰胺缩合,主要是通过分子内的转移得到相应
的活性酯f以下以HATU的缩合反应为例,说明其反应机理。
鑰盐类的缩合剂法
(二)
錢錨盐类的缩合剂:
另一类为錢蹿盐,最早的为苯并三氮哩-1-基氧-三(二甲胺基)錢錨六氟磷酸盐(BOP)试剂,该试剂由于产生致癌的六甲基磷酰胺
(HMPA)副产物,因而近年来被活性更好的,不产生致癌的副产物的苯并三氮
醴亠基氧-三(四氢毗咯基)錢錨六氟磷酸盐(PyBOP)所代替。
在錢蹌盐类的缩合剂中PyBOP的是一个较为强的缩合剂,—般其他缩合剂
缩合不好时常常用PyBOP可以得到更好的结果。
比如PyBOP可用于将氨基酸
与氯化披缩合得到相应的氨基酰胺。
最近有报道PyAOP的缩合剂具有更强的活性。
用BOP为缩合剂合成酰胺:
用PyBOP为缩合剂合成酰胺:
有机磷类缩合剂
多种磷酸酯和磷酰胺类缩合剂也被广泛应用于酰胺的缩合。
如二苯基磷酰氯
(DPP-CI\氨代隣酸二乙酯(DECPX證氮化磷酸二苯酯(DPPA、硫代二甲
基磷酰基藝氮(MPTAL
二(2■氧-3■哩烷基)磷酰氯(BOP-CI)等。
Synth.Commmun.1993,23,349
在这些磷酸酯和隣酰胺类缩合剂中,DECP常用于小量的多肽的合成,BOP-CI特别适合与氨基酸的合成,其收率、消旋等都较好。
但其缺点是,当胺的反应活
性低时,常常得到酰化的哩烷。
另外zBOP-CI的溶解性较差,导致反应时间较长f有时会长达四五天z常用
DMF做反应溶剂。
应用DPP-CI为缩合剂合成酰胺:
以下反应用DCC只有15%的收率,但用
DPP-CI可以得到94%收率:
Synthesis1980,385
用DPPA为缩合剂合成酰胺:
用BOP-CI为缩合剂合成酰胺:
其它缩合剂
三苯基磷-多卤代甲烷{Synth.Commun.1990,1105)、三苯基磷-六氯丙酮(TetrahedronLett.1997,6489)、三苯基磷-NBS(Tetrahedronlett.1997,5359)等也可以用于酰胺的缩合。
另外,当分子内有多个竣基存在时,有文献报道使用三(2,6-二甲氧基苯基)钮作缩合剂可选择性的将连接到伯碳原子上的
按基缩合为酰胺,而连接在仲碳和叔碳上的竣基则不反应。
用三苯基磷-多卤代甲烷合成酰胺
1
1
!
pph3+CX4A
1
1
MeOHorwater
Tetrahedron2001,
1551-1558
有报道用DMTMM为缩合剂,反应可以在醇或水中反应:
用三苯基磷-六氯丙酮合成酰胺
98%
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