他汀类药物对脓毒症血管内皮细胞的保护作用机制进展图文百度精.docx
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他汀类药物对脓毒症血管内皮细胞的保护作用机制进展图文XX精
查江医学2009年第37卷第1期
f磊臻甚飞
.t・‘t・Ilt・Ill‘‘l,
他汀类药物对脓毒症血管内皮细胞的保护作用机制进展
孙小聪综述,姚华国“,邓烈华,邵义明审校
(广东医学院附属医院危重医学科,广东湛江524001
【关键词】他汀类药物;脓毒症;机制;内皮细胞
文章编号:
1003—1383(200901~0095—03中图分类号:
R631.2文献标识码:
A脓毒症(Sepsis是感染引起令身失控的全身炎症反应综
合征(SIRS,易进展为多器官功能障碍综合征(MODS,是
危重病人死亡的主要原因,其病理过程复杂.涉及大量细胞
因子和炎症介质释放,广泛地作用于全身各个组织器官。
血
管内皮作为机体的一部分,既是细胞炎症因子的产生者,也
是细胞因子作用的靶细胞,其功能的改变对脓毒症的发展演
变起着重要的作用。
他汀类药物已应用于临床近三十余年,
并显示出非常好的安全性,近半个世纪,无数心血管病、高血
脂病、高血压病、糖尿病等患者因其使用而获益。
他汀类药
物是羟甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA还原酶的竞争性抑制
剂.具有强效的降脂作用和多种非降脂作用,在多个大样本、
随机的临床研究中显示,他汀类药物被证实具有独立于降脂
作用以外的调节免疫功能作用,包括抗炎、抗氧化,改善血管
内皮和毛细血管功能以及调节血管内皮型一氧化氮合酶
(eNOS等功能。
近年国外有学者报道他汀类药物能改善脓
毒症鼠类模型的预后u]。
他汀类药物除降血脂外,还具有抗
炎、改善内皮细胞功能、调节细胞免疫功能、增强N0的牛物
活性及减少氧化应激,从而对脓毒症时广泛的血管内皮功能
受损起一定的保护作用,现将其可能作用机制综述如下。
1.对炎症因子的作用
近年研究表明,脓毒症并非单纯由病原体所引起,与靶
细胞激活状态有关,宿主对病原性抗原的应答表现为靶细胞
(巨噬细胞、淋巴细胞、多型核粒细胞和内皮细胞等,机体针
对感染而诱发大量炎症介质和炎症因子,已知细胞因子如肿
瘤坏死因子一口(TNF—a、干扰素一7(IFN-y和一些白介素(IL-
1、II。
-6、IL一8,它们在脓毒症的形成及发展过程起着十分重
要的作用。
Giusti—PavaA等[2]对他汀类药物在感染性休克
时对炎症介质进行探讨,在实验中Wistar大鼠对照组用生理
盐水,实验组用辛伐他汀分别进行腹腔内注射,20min后再
在鼠尾静脉注射内毒素(LPS,结果对照组注射LPS后6小
时出现时间依赖性的硝酸盐脓毒增高,而辛伐他汀可使LPS
这一作用明显减弱。
Ando等【l。
报道早期应用西立伐他汀治
疗多糖诱导的败血症大鼠模型,其死亡率较未治疗组动物明
显降低,在研究中他采用LPS进行腹腔内注射,2小时后大
鼠血清中的TNF—a、白细胞介素一lp(II。
一1p上升达高峰,而事
先采用他汀类药物(西立伐他汀干预,则TNF.a、IL一18、硝酸・95・
盐及亚硝酸盐水平明显下降,且大鼠7天后生存率为73%,
较未干预组(26.7%明显提高。
在脓毒症进展时也会产生
抑制炎症的细胞因子,如白介素一10(IL一10【3J。
由单核细胞、
中性粒细胞、肥大细胞合成的II。
一10能强烈抑制活化的单核/
巨噬细胞产生多种细胞因子和炎症趋化因子.如II。
一l、IL一6、
TNF-a、集落刺激因子(GM—CSF及血小板活化因子(PAF
等。
他汀类药物能促进IL一10合成,从而能够抑制参与炎症
过程的大多数介质的生成,同时上调抑炎分子,如II。
一iRa
(IL一1受体拮抗物及可溶性TNF受体p55和p75的表达,
由此减轻致病原引起的机体炎症反应。
研究显示.他汀类药
物是通过细胞内核转移因子一kB(NF—kB系统发挥作用的[4]。
Rel/NF—kB家族包括5个成员:
p65、p50、p52、RelB、C—Rel,通
常所指的NF—kB是指p65与p50组成的异源二聚体。
细胞
处于静息状态时,NF-kB位于胞质中。
p65亚基与NF_kB的
抑制性蛋白lkB形成三聚体以失活形式存在于胞浆中。
当
机体受到外界刺激因素如炎症因子、氧化型低密度脂蛋白、
病毒等作用时,在蛋白激酶和蛋白磷酸酶的参与下,IkB发生
磷酸化,暴露出pS0蛋白核定位信号,NF—kB得以活化,并移
位进入细胞核,于DNA链上特异部位结合,启动基因转录。
研究者发现,氟伐他汀和辛伐他汀等亲脂性他汀类药物抑制
培养的人巨噬细胞分泌的组织因子,降低组织因子mRNA
水平,同时他还发现他汀类药物可减少由细菌脂多糖诱导的
C—Rel/p65异源二聚体与组织因子启动子上kB位点结合,
从而他汀类药物可在基因水平上调控炎症因子的表达,促进
单核细胞、巨噬细胞合成抑炎因子IL一10,发挥显著的抗炎作
用。
另外,辛伐他汀可以降低LPS诱导的血浆中硝酸盐浓
度,减少一氧化氮的合成,减少炎症因子的释放而恢复血管
的反应性,从而成为治疗脓毒症的一个辅助手段。
2.对一氧化氮合酶(NOS的作用
内皮功能受损导致的血管扩张和收缩、抗炎症和促炎症
及抗氧化和促氧化之间平衡失调,导致内皮功能紊乱的最主
作者简介:
孙小聪(1979一,男,广东省湛江市人,主治医师,硕
士研究生。
“通讯作者:
姚华国(1955一。
男,广东省湛江市人,主任医师,
主要从事脓毒症发病机制及治疗的研究(0759~2387445。
万方数据
・96・
要机制是内皮一氧化氮合酶(NOS的稳定性下降。
一氧化氮合酶有三个压型。
包括内皮型一氧化氮合酶(eNOS、诱导型一氧化氮合酶(iNOS和神经型一氧化氮合酶(nNOS。
eNOS是钙依赖蛋白酶,存在于血管内皮细胞.在生理状态下,催化精氨酸合成微量的NO,维持血管的生理功能如血管张力和括约肌松弛等。
eNOS催化合成的NO弥散至邻近的血管平滑肌细胞,激活鸟苷酸环化酶(GC发挥作用,GC再催化三磷酸鸟苷(GTP生成3’,5’环鸟苷一磷酸(cGMP,cGMP通过蛋白激酶G(PKG介导血管舒张【5]。
eNOS时内皮功能完整的标志之一,正常情况下,eNOS合成微量NO,起保持内皮光滑完整,防止血栓形成的作用[6]。
在脓毒症状态下,eNOS表达下降,iNOS合成NO明显增加。
高浓度的NO使全身血管舒张,N0作为主要的炎症介质激活全身炎症反应.损伤内皮细胞,致使血浆外渗.临床出现脉管炎和低血压[7]。
iNOS是通过TNF-a、IL一18等刺激细胞,由细胞内核转移因子一kB(NF-kB系统和信号转导因子通路调控合成的[B]。
WaldowT等对大鼠主动脉的研究证实他汀类药物抑制iNOS表达是通过降低NF—kB系统而发挥作用的[9],他汀类药物除了能调节eNOS与iNOS的mRNA水平外,还能在转录后修饰水平改变蛋白质表达,调节eNOS和iNOS平衡D03。
磷脂酰肌醇一3激酶(P13一K是体内产生脂类衍生物第二信使的一种酶,它参与许多细胞生理过程,与细胞生长,分化和生存有关。
P13一K转移至细胞膜的磷酸肌醇,催化三磷酸腺苷(ATP转移一个高能磷酸键到磷酸肌醇环的D-3位点,生成磷脂酰肌醇一3磷酸(P13P,进而生成磷脂酰肌醇一3,4二磷酸(P13,4P和磷脂酰肌醇一3,4,5三磷酸(P13,4,5P。
P13P广泛存在于各类细胞中,P13,4P和P13,4,5P通常不存在于一般细胞,当P13一K被激活才可生成。
P13,4P和P13,4,5P生成后可募集包括磷酸肌醇依赖性激酶-1(PDK-1等的信号分子到细胞膜。
PDK-1通过磷酸化和激活Akt,使Akt成为P13K信号转导的主要效应分子。
Akt进而磷酸化eNOS分子,使非Ca2+依赖酶激活,增加NO合成[1“。
众多的实验研究证据提示他汀类药物激活P13一K,活化的P13一K使其下游的Akt磷酸化和eNOS活化。
经氟伐他汀预处理组的LPS诱导的脓毒症大白兔模型,其血管组织的磷酸化Akt和eNOS水平分别是对照组的26和2倍[1“。
实验中选择了P13一K特异性阻滞剂渥曼青霉素作为对照组干预因素,结果抑制了他汀类药物提高磷酸化Akt和eNOS水平的作用,提示他汀类药物在脓毒症中的作用点是P13一K,主要机理是恢复P13一K膜转位水平[I“。
有研究显示:
LPS处理大白兔,其肠系膜动脉Akt的磷酸化和eNOS表达和磷酸化减少了。
这可能是因为在脓毒症时,抑制了Akt通路的上游分子P13一K向膜转移所致。
接受肓肠结扎穿孔术(CLP构建的脓毒症小鼠模型,高表达Akt组生存率提高‘”]。
因此,P13一K/Akt通路可能是他汀类药物发挥保护内皮功能的更深层次的作用机制。
另一方面,他汀类药物通过影响小窝蛋白功能增加eNOS合成[1“。
小窝蛋白是分子量为22kDa的细胞膜
内在蛋白,脓毒症时小窝蛋白可通过胞吞eNOS,抑制eNOS作用,干扰NO与钙/钙调蛋白之间的作用,抑制血管舒张,而他汀类可阻断小窝蛋白此作用[一143,使eNOS催化合成NO,从而阻止血管细胞黏附分子一l(VCAM—1表达,抑制血小板聚集,防止DIC发生[1“。
因此,他汀类药物能增加eNOS表达水平的同时抑制iNOS合成,恢复eNoS与iNOS的动态平衡,从而保护了内皮的完整功能[1“。
3.对内皮细胞凋亡的影响
内皮细胞凋亡是sepsis病程的一个重要环节。
动物实验表明,血液注射内毒素能引起微血管内皮损害和血管内皮细胞脱落[J“。
在sepsis患者外周血中也可以检测到脱落的内皮细胞,且增加程度与死亡率相关[1“。
LPS、TNF、IL一1在激活内皮细胞表达多种炎症因子及组织因子(TF同时,还能诱导细胞凋亡[1“。
不同刺激通过不同信号传导途径诱发凋亡:
LPS通过Toll样受体(TLR一4途径,而细菌脂蛋白则通过TLR一2途径[1”,抑制核转移因子(NF.kB激活后可通过降低凋亡抑制蛋白(IAP家族表达而抑制TNF诱导的凋亡发生[2…。
NiessnerA等进行一项研究.选择20例健康男性受试,对照组采用安慰剂,实验组每人每天服用80毫克辛伐他汀,4天后注射LPS,用定量RT-PCR的方法测定TLR的mRNA,发现他汀类药物对LPS注射后TLR转录增多无影响。
但是采用流式细胞仪测定单核细胞表面TLR一4和TLR-2时,发现它们被明显抑制。
研究者得出结论:
预先服用辛伐他汀可以在转录后水平阻断脓毒症模型中TLR-4和TLR一2的表达[z“。
研究表明,活化的TLR一4信号途径诱导Fas死亡凋亡分子的表达[2“。
Tracie等研究显示,配体于TLR-4结合可同时激活引发细胞凋亡的TLR一4/MYD88/JNK信号传导通路,并能阻断抑制细胞凋亡的TRIF-TRAM/IRF-3/IFNB信号传导通路,从而引发细胞凋亡[2“。
他汀类药物能够明显抑制TLR一4,从而减少内皮细胞凋亡,避免脓毒症时内皮的广泛损伤,是治疗脓毒症的一个潜在机制。
4.小结与展望
脓毒症的发病率呈逐年上升趋势,目前临床上治疗脓毒症的方法包括应用抗生素、血管收缩剂(如多巴胺、去甲肾上腺素等、补充液体和电介质、使用生命支持仪器和外科手段等。
这些疗法均有一定效果,但是脓毒症死亡率仍居高不下。
近年来应用生物技术正努力发展抗TNF_a抗体、抗内毒素抗体(E-5、PAF拮抗剂、缓激肽抑制剂等,虽对动物模型有一定作用,但迄今在临床上却裨益不大。
目前认为脓毒症的主要病理生理学变化是严重全身感染引起的炎症反应过度激活。
血管内皮细胞是血液同脏器组织接触的第一屏障,血管内皮活化和功能障碍是脓毒症发展恶化的中心环节,血管内皮细胞结构和功能的完整性在脓毒症的病理生理过程有着重要作用。
他汀类药物成为近年脓毒症研究的热点,主要通过减少内皮诱发炎症因子、调节恢复eNOS与iNOS的动态平衡・减少内皮细胞的凋亡,保护内皮结构和功能的完整,阻断脓毒症的进展。
他汀类药物对脓毒症的作用主要集
万方数据
查且医学2009年第37卷第1期
中在动物实验上,虽然目前大多数研究结果支持他汀类能改善脓毒症的预后。
但还需要大样本的前瞻性的随机临床对照实验来进~步证实。
参考文献
[1]AndoH。
Takamura
T,OtaT。
eta1.Cerivastatin
improvessurvival
of
mice
withlipopolysaccharide-inducedsepsis[J].PharmacolExp
Ther,2000,294:
1043—1046.
[2]Giuti—PaivaA,MartinezMR,FelixJV,eta1.Simvastatinedecrea—
ses
nitricoxide
overproduction
andreverts
theimpaired
vascular
responsivenessinduedby
endotoxic
shock
in
rats[J].Shock.2004,
21:
271—275.
[3]Myers
DD,Chapman
AM。
WakefieldTw,eta1.Cellular
IL-10is
more
efetrivethan
viral
IL-10
in
decreasing
venous
thrombosis
[J].JSurgRes,2003,112(2:
168—174.[43Abraham
E.NF2KB
activation[J].CritCareMed,2000,28:
N1002一N1004.
[53Vo
PA,Lad
B.TomlinsonJA,Franciss,eta1.Autoregulatoryrole
ofendothelium--derived
nitric
oxide(NOonlipopolysaccharide
——induced
vascularinducibleNO
synthase
expressionand
function
[J].BiolChem,2005,280:
7236—7243.[6]ScaliaR,StalkerTJ.Microcirculation
as
a
target
fortheantiin—
flammatoryproperties
of
statins[J].Microcirculation.2002,9:
431
—442.
[7]马明,朱晓云,王立蓉。
等.一氧化氮合酶对早期内毒素休克猕
猴肾脏的影响[J].中国危重病急救医学,2006,18(7:
421—424.[8]WagnerAH,SchwabeO,HeckerM.Atorvastatininhibitionof
eytokine--induciblenitric
oxidesynthaseexpressioninnative
en—
dothelialcells
in
situEJ].BrJPharmacol,2002,136:
143—149.
[9]WaldowT,wittW,Weber
E.et
a1.Nitricoxidedonorinduced
per一
‘sistentinhibitionofcelladhesionproteinexpressionandNFkap—
paBactivationin
endothelial
cells[J].NitricOxide,2006,15:
103
一113.
[10]BommhaidtU.ChangKG.Swanson
PE,et
a1.Aktdecreaseslym—
phocyte
apoptosis
andimprovessurvivalin
sepsis[J].Immunol,
2004。
172:
7585—7591.
[11]FultonD,GrattonJP,McCabeTJ,eta1.Regulationofendotheli—
urn-derived
mtficoxide
productionbythe
prorein
kinase
Akt[J].
Nature.1999,399:
597—601.
[12]MsstudaN,HayashiY,Takahashi
Y,eta1.Phosphorylationof
endothelialnitric——oxidesynthase
is
diminished
in
mesenteric
・97・
ateries
from
septic
rabbit
s
depending
onthealteredphosphati—
dylinositol3-kinase/Akt
pathway
reversal
effectoffluvastatin
therapy[J].Pharmacol
ExpTher.2006,319:
1348—1354.
[13]LaufsU,bFataV,PlutzkyJ,eta1.Upregulationofendothelial
nitric
oxide
synthase
byHMGCoA
reductase
inhibitors[J].Cir—
culation,1998.97:
1129—1135.
[14]PelatM,DessyC。
Massin
P.eta1.Rosuvastatinedecreases
caveo—
lin-Iandimproves
nitricoxide--dependentheart
rate
andblood
pressure
variability
in
apolioproteinE一/一mice
in
vivo[J].Cir—
culation,2003,107:
2480--2486.
[153HarrisonD.G.Endothelialmechanotransduction.nitric
oxide
and
vascular
inflammation[J].JournalofInternal
Medicine,
2006,259:
35l一363.
[16]WaymanNS,EllisBL.ThiemermannCSimvastatinreduces
in—
farce
size
in
a
modelof
acute
myocardialischaemiaand
reperfu—
sioninthe
rat[J].Med
Sci
Monit,2003,9(5:
BRl55—159.
[17]CybulskyMI.Chan
MK。
Movat
H
z.Acuteinflammationand
microthrombosis
induced
by
endotoxin,interleukin一1,andtumor
ornecrosis
faeorand
their
implication
ingramnegativein—
fection[J].Lab
Invest,1998。
58:
365--378.
[18]MutungaM,FultonBullockR.Circulatingendothelialcell
inpa—
tientswithsepticshock[J].AmJespirCrit
CareMed,2001,163:
195—200.
[19]Bannerman
D
D.GoldblumS
E.Mechanismsofbacteriallipopo—
lysaccharide-inducedendothelial
apoptosis[J].AmJPhysiol
Lung
CellMolPhysiol,2003,284(6:
L899一L914.
[20]StehlikC.DeMartinR,Kumabashiri
I,eta1.NuclearfactorNF-
kB-regulatedX—chromosome--linked
lap
gene
express--induced
apoptosis[J].JExpMed,1998.188:
211—216.[21]NiessnerA.SteinerS.SpeidlW
S,et
a1.Simvastatin
suppresses
endotoxin—inducedUpregulationoftoll——likereceptors4and2
in
vivo[J].Atherosclerosis。
2006。
189(2:
408—413.
[22]GreinerO。
GrignonL.Responseof
human
macrophage--likecell
to
stimulation
by
Fasobacteriumnueleatumssp.Nucleatum
li-
popoly--saccharide[J].OralMicrobiolImmunol,2006,21:
190--
196.
[233SeimonTA,ObstfelA.MooreKJ,eta1.Combinatorial
pattern
recognition
receptor
sigalingalters
thebalanceoflifeanddeath
in
macrophages
cell[J].Biology,2006,103,19794--19799.
(收稿日期:
2008—12—29惨回日期:
2009一02—16
(编辑:
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