胡国涛开题报告.docx

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胡国涛开题报告

遵义医学院

硕士学位论文开题报告

（专业学位）

课题名称全自动视网膜图像分析系统对糖尿

病周围神经病变的临床诊断价值

学号2014515

专业内科内分泌学

研究方向糖尿病基础与临床

研究生胡国涛

指导教师王海澜

2015年7月7日

遵义医学院研究生院

开题报告总体要求

1.选题

要求广泛阅读近年文献资料，特别是选题相关文献，了解国内外在本领域的研究现状和最新研究成果，并结合经济建设、社会发展和科技进步的任务确定研究题目。

2.课题设计和研究设计

明确研究方案、具体措施、进度及预期结果、可能存在的问题集解决问题的办法、完成论文的时间。

3.开题报告

（1）重点就课题设计和研究中的以下问题说明：

①说明课题的来源;

②说明课题在国内外的研究情况;

③完成课题所具备的基本条件;

④论文的预期目标和主要创新点;

⑤拟采用的研究方案和实验条件;

⑥可能遇到的问题、困难和解决问题的办法。

（2）组成“研究生开题报告”评审小组，由二级或三级学科相关专业的副高以上的3名以上专家组成。

开题报告结束后，由评审小组对课题进行论证评价，并提出是否同意开题。

（3）开题报告由各学科组织进行，要求在第三学期结束前完成。

硕士研究生开题申请报告

已全部通过课程考试，成绩合格，完成了培养计划中的预实验，拟进行开题，经指导教师研究同意，定于月日时，举行开题报告会。

开题报告名称：

开题报告会地点：

开题报告会时间：

导师意见：

（签字）

开题报告委员会成员：

姓名单位职称

开题报告记录人：

教研室意见（负责人签字）：

二级院系研究生教育管理部门审查意见：

_______________________________________________________________________________________________________________________________年月日

硕士研究生学位论文开题报告

课题名称

全自动视网膜图像分析系统对糖尿病周围神经病变的临床诊断价值

课题来源

与人合作立项课题（国家自然科学基金项目）

1、立题依据（包括课题提出的理由、研究意义、国内外研究现状分析和主要参考文献）：

1、课题提出的理由

糖尿病周围神经病变（DiabeticPeripheralNeuropathy,DPN）是糖尿病常见的并发症。

DPN常隐匿起病，发展缓慢，发病率逐年升高，病变不易逆转，是糖尿病患者致残和死亡的重要原因，所以早期诊断、及时治疗可以减轻病情的发展，提高患者的生活质量。

目前由于缺乏针对DPN统一的诊断标准，致使患者不能得到及时、明确的诊断，并且就诊费用也相应的增加，加重了病人的身心负担。

近年来对DPN的早期筛查诊断方法有了一定的进展。

DPN的筛查和诊断方法主要有：

筛查性症状评分问卷、10g尼龙丝检查、128Hz音叉检查、足底压力测定、神经传导速度检查（NCV）、定量感觉检查（QST）、皮肤交感反应（SSR）、神经纤维活检、皮肤活检、超声检查、磁共振成像（MR）。

这些方法虽然广泛应用于临床，但是仍有其相对的局限性，如问卷的方法具有很大的主观性、NCV对鉴别小神经纤维病变与无髓鞘的神经纤维病变不敏感、检测时患者有明显不适感、费时且价格相对昂贵等等。

糖尿病微血管病变是糖尿病的特异性病变，随着人们对DPN与微血管病变相互关系研究的进展，以微循环检测来评估DPN的风险及早期诊断筛查DPN的研究引起人们重视。

视网膜血管是目前唯一可使用视网膜成像技术（如眼底照相机）直接观察到身体里的微血管系统。

视网膜血管变化可反映高血糖对全身微循环的有害影响。

视网膜血管检查是糖尿病患者常规检查之一，既往仅仅用来评估糖尿病视网膜损害。

随着血管机制的提出及影像分析工具的进步，我们设想可以利用视网膜信息评估系统性微血管损害，进而评估DPN。

2、研究意义

全自动视网膜图像分析系统（AutomaticRetinalImageAnalysisSystem，ARIAS）由香港中文大学徐仲锳教授主持研发,可以客观测量视网膜图像中的血管征，早期检测视网膜血管功能障碍。

ARIAS是一种方便、快速、非入侵性的视网膜眼底图像分析系统，临床上主要用于诊断糖尿病视网膜病变和评估中风风险。

本研究根据糖尿病周围神经病变的血管机制提出利用视网膜血管测量构建周围神经病变风险评估模型，使用全自动视网膜图像分析系统（ARIAS）检测视网膜血管改变。

为临床早期诊断筛查DPN寻找一条方便、快捷、经济、实用的方法。

3、国内外研究现状

3.1概述

糖尿病（diabetesmellitus,DM）是一组以慢性血葡萄糖水平增高为特征的代谢性疾病，由于胰岛素分泌和（或）作用缺陷所致。

糖尿病周围神经病变（DiabeticPeripheralNeuropathy,DPN）是糖尿病常见的并发症。

国际上将DPN定义为“对称的、长度依赖性的感觉运动多发性神经病变，归因于慢性高血糖暴露和心血管风险因素导致的代谢和微血管改变”[1]。

鉴于诊断标准和人口学差异，DPN发病率在17%-66%之间[2-4]，国际糖尿病联盟（InternationalDiabetesFederation,IDF）统计,2014年全球约3.87亿糖尿病患者,预计2030年将达5.92亿[5]，而DPN患病人数很可能达2.36亿。

DPN起病隐匿，不易逆转,早期诊断筛查方法少。

糖尿病微血管病变是糖尿病的特异性病变，病理表现为内皮细胞增生肥大、血管壁增厚、管腔狭窄、透明变性、毛细血管数目减少和小血管闭塞等[6]。

PittengerGL等[7]研究表明,DPN患者存在明显的微血管病变,并与DPN严重程度显著相关,微血管结构改变通过影响神经内膜微血管进一步影响神经的结构与功能；神经内膜微血管壁增厚、管腔狭窄、血管阻力增加,且血管壁增厚也使氧弥散屏障增加,因此神经缺血、缺氧。

糖尿病神经病变时也存在血液动力学改变,DM早期即可见神经内膜血流量显著减少；且神经内膜血流量调节是由局部神经主导，而局部神经受损使神经内膜血流量调节进一步受损，加重神经的缺血、缺氧[8]。

DM发生时还有血液流变性改变,血粘度增高、血细胞聚集增强、血流缓慢，进一步加重神经缺血、缺氧[9]。

3.2DPN的筛查与诊断方法研究进展

3.2.1DPN的临床评分系统

神经缺陷评分（NDS）系统用来评估神经病变的体征，是为一般神经病变设计，并非专门用于DPN。

密歇根神经病变筛查工具（MNSI）包括症状问卷和足部筛查表，可用于DPN的筛查，有研究报道，该评分诊断DPN特异性为88％，敏感性为80％[10]。

多伦多临床评分系统（TCSS）用于DPN的筛查及其严重程度的评价，研究显示，TCSS对DPN的诊断价值较高，其对神经病变分级有临床应用价值[11]。

由于问卷调查评分方法仅可半定量筛查、评估糖尿病周围神经病变的严重程度,许多患者不能准确地描述自己的症状,体征检查也存在主观性因素的干扰,因而难于准确定量评估。

3.2.2简易筛查方法

主要有单丝检查、音叉检查、40g针头刺痛觉检查、温度觉检查等。

单丝检查主要反映大神经纤维受损的情况,对小神经纤维受损易造成漏诊,因而不推荐单独使用单丝检查。

音叉检查由于其可见性及精确性不高,被定位为一种半定量的振动感觉检查方法。

针刺痛觉检测受到患者主观意志的影响，需要与其他检测方法配合使用。

温度觉检测亦受患者主观因素及环境因素的影响较大。

3.2.3DPN的临床诊断方法

包括神经传导检测（NCS）、定量感觉检查（QST）、交感皮肤反应（SSR）、交感皮肤反应（SSR）、皮肤神经活体组织检查等。

目前经典的NCV结果已经成为诊断周围神经病变的“金标准”，也是DPN重要的辅助检查手段。

但是，NCS对鉴别小神经纤维病变及无髓鞘的神经纤维病变不够敏感，且在测试过程中患者有明显不适感,费时且价格相对昂贵。

QVT主要检测振动觉的阈值，主要反映Aβ类大有髓纤维的功能。

临床研究表明，振动觉阈值>25V即可认为存在DPN[12]。

QST测试的是末梢神经至脑皮质整个感觉神经传导通路的完整性，并无定位功能，且过度依赖受试者的主观判断，缺乏客观性，目前临床上仍需与多种电生理检查联合应用。

SSR是利用人体交感神经支配的发汗反射原理，来反映交感神经节后C类小纤维的传导功能，是反映外周交感神经活性的可靠指标，其敏感性高于NCV，可以早期发现糖尿病患者周围神经中的自主神经纤维损害，但其波幅易受多种因素的影响并容易产生适应性。

皮肤神经活体组织检查是通过免疫组织化学技术标记皮肤神经纤维，直接观察表皮内神经纤维的数目和形态的一种检查方法，该技术对诊断小纤维神经病的特异性可达97％，灵敏度可达69％～82％，阳性预测值为92％，阴性预测值为90％，可用于确定临床表现及常规电生理检查无阳性发现的小纤维神经病的存在[13]。

在仅有小纤维受累的患者中，皮肤神经活检术检查异常率远远高于NCV及SSR异常者[14]。

3.2.4检查DPN的其他方法

近来研究检查DPN的新方法有角膜共聚焦显微镜（CCM）、接触性热痛诱发电位（CHEP）[15]、激光多普勒血流仪等。

另外，脊髓核磁共振成像（MRI）检查、超声检查、经皮氧张力法（TcPO2）及与DPN相关的趋化因子和细胞因子（如HIF-1α、VEGF）表达水平的检测，都为DPN的诊断提供了新的希望。

3.3视网膜微血管检测在糖尿病中的研究

视网膜血管检查是DM患者常规检查之一，既往仅仅用来评估糖尿病视网膜损害。

随着血管机制的提出及影像分析工具的进步，可以利用视网膜信息评估系统性微血管损害，进而评估DPN。

视网膜血管变化反映高血糖对全身微循环的有害影响[16，17]。

视网膜微血管改变定性分析，包括糖尿病视网膜病变（DiabeticRetinopathy，DR）体征（如微动脉瘤、出血、硬性渗出、棉絮斑、静脉环状物/串珠、视网膜内微血管异常、纤维增生、玻璃体出血、新生血管形成等）以及视网膜小动脉壁体征（如中心动脉狭窄（FAN）、动静脉压迹（AVN））。

显性的DR体征与DPN风险增加或下肢截肢有关联[17]，但是DR体征代表眼部微血管病变较晚的表现形式。

视网膜微血管结构和几何形状定量检测，如视网膜血管管径和小动脉分叉几何形状，已被证明出现在DM病理生理早期和临床前期过程[18]。

SabanayagamC等人[19]在多种族亚裔DM人群中研究发现，较大的视网膜小动脉直径与DPN相关，独立于其他主要的危险因素。

DingJ等人[20]定量和定性分析DM患者视网膜血管,发现早期视网膜小动脉异常更可能致DPN发生。

一项在丹麦以年轻的1型糖尿病人群为基础的16年的队列研究，使用半自动计算机软件分析视网膜照片上的血管直径，发现更宽的小静脉和小动脉直径更可能发展为神经病变、肾病和增殖性视网膜病变，早期视网膜血管管径变化在微血管过程中可以看作早期标志物，先于微血管并发症的发展[21]。

新生血管形成是增殖性DR的病理性标志。

基于视网膜图像的无创方法对新生血管的检测是目前研究的重点。

近年来ZeeBC等人[22]提出一种新的使用统计纹理分析（STA）、高阶频谱分析（HOS）和分形分析（FA）的综合技术检测DR新生血管的方法，能提高新生血管检测精度，而且可以自动检测，对DM患者中糖尿病视网膜病变比较严重的病例有价值。

他们在接下来的研究中开发出一种全自动视网膜图象分析系统（ARIAS），并成功应用该系统检测糖尿病视网膜病变及评估中风风险。

3.4微血管检测与ARIAS

糖尿病周围神经病变发病率高，给患者带来诸多痛苦。

DPN患者一旦出现神经形态学改变，则很难逆转，因此重在早期预防，早期发现，甚至在糖尿病早期或者前期即应开始。

于是，找出更具价值的方法筛查和诊断DPN或者早期预测DPN的发生风险成为我们今后研究的方向。

根据DPN的发病机制，我们知道微血管病变在神经病变发病全程中扮演了重要角色。

可能在神经病变还未发生时已经出现了微血管的异常。

我们之前通过研究DPN模型的大鼠，发现随着神经病变的进展，微血管病变也在同时发生改变，微血管检测的指标（如血清VEGF水平、血管通透性、血管病理检查等）与DPN病变进程相关。

于是我们设想一个通过对微血管病变的检测来评估DPN发生的风险。

接下来我们进行了糖尿病患者甲襞微循环与DPN相关性的研究，发现甲襞微循环障碍与DPN相关，甲襞微循环的检测指标在一定程度上可以预测评估DPN病变的发生。

然而这不是一个直观、定量的检测方法，并不能很好的体现微血管病变对DPN的诊断价值。

在人体微血管系统中，视网膜血管是目前唯一可使用视网膜成像技术（如眼底照相机）直接观察到身体里的微血管系统。

2014年香港中文大学徐仲锳教授主持研发出一种方便、快速、非入侵性的视网膜眼底图像分析系统，即全自动视网膜图像分析系统（AutomaticRetinalImageAnalysisSystem，ARIAS）,它通过客观测量视网膜图像中的血管征（如新生血管、血管迂曲、分支角度、分形维数、血管密度、管径大小等），能早期检测视网膜血管功能障碍，其敏感性为91%，特异性为98.45%，临床上主要用于诊断糖尿病视网膜病变和评估中风风险[23]。

ARIAS系统建立在Internet平台上，使用一般的眼底照相机采集患者视网膜图像，连接互联网，由专有的软件工具将图像传输到中央服务器平台以用于分析和报告，ARIAS系统自动分析上传的视网膜图像，报告在3分钟内被送回网站。

鉴于ARIAS系统对视网膜血管病变的高敏感性及特异性，可以设想引进该系统检测糖尿病患者的视网膜血管征，以评估视网膜微血管改变对DPN的预测和诊断价值。

这正是我们接下来要做的研究。

4、主要参考文献

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[23]ZeeBC.AutomaticRetinalImageAnalysisSystem[OL].CentreforClinicalResearchandBiostatistics（CCRB）.http:

//www.cct.cuhk.edu.hk

2、研究目标、研究内容和拟解决的关键科学问题

1、研究目标

本研究使用全自动视网膜图像分析系统（ARIAS）分析患者视网膜血管，专注于糖尿病引起的视网膜血管改变对糖尿病周围神经病变（DPN）诊断价值的评估。

2、研究内容

本课题侧重于临床病例对照研究。

拟选取200例确诊的糖尿病患者，根据患者有无合并DPN及DPN严重程度分期，将收集到的合格病例按0期DPN、1期DPN、2期DPN、3期DPN分为四组，每组入选人数由实际就诊人数确定。

采集每位受试者视网膜血管图像，使用全自动视网膜图像分析系统（ARIAS）分析视网膜血管有无改变。

同时检测患者空腹血糖、餐后2h血糖、HbA1c、血肌酐、尿酸、总胆固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）、血管内皮生长因子（VEGF）及VEGF受体Flt-1、F1t-4等生化指标。

对受试者的各项检测数据进行分析。

所选取的病例均为2015年2月到2016年12月间在深圳市龙岗中心医院内分泌科的门诊和住院病例，并征得患者知情同意，通过伦理委员会审核。

3、拟解决的关键科学问题

①首先对病例的筛选,要明确入选及排除标准；

②其次选用合适的无创的视网膜微血管病变检测方法，本课题选择香港中文大学徐仲锳教授研发的全自动视网膜图像分析系统（ARIAS）；

③最后对受试者各项观察指标及