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肿瘤标志物在健康体检人群中的应用
肿瘤标志物在健康体检人群中的应用
【摘要】肿瘤标志物检测因其采样便捷、经济有效,在肿瘤筛查中具有独到应用价值。
除了少数标志物适合在无症状、一般风险的表现健康人群进行筛查外,绝大多数肿瘤标志物主要针对特定肿瘤的高危人群筛查。
未来应用于健康体检的肿瘤标志物种类将不断丰富,有助于筛选出肿瘤高危人群,为肿瘤发病风险的预测和评估提供帮助。
我国健康体检应用的肿瘤标志物在检测技术、适用指征、结果解读、医学伦理等方面需进一步完善。
【关键词】肿瘤;生物学标记;筛查
TumormarkersforcancerscreeningingeneralhealthexaminationZhouYunlan,ShenLisong.DepartmentofClinicalLaboratory,XinHuaHospital,ShanghaiJiaoTongUniversitySchoolofMedicine,Shanghai200092,China
Correspondingauthor:
SgenLisong,Email:
lisongshen@
【Abstract】Giventheireasysamplingandcost-effectiveness,tumormarkershaveuniquevaluesincancerscreening.However,screeningshouldbecarriedoutinhigh-riskpopulationsforspecificcancers;mostofthetumormarkersarenotrecommendedformassscreeninginpopulationsataveragerisk,exceptforthosehavegoodperformancesinearlydetectionofcancersinasymptomaticindividualsataveragerisk.Inthefuture,awidevarietyoftumormarkerswillbeappliedtogeneralexamination,whichwillfacilitatefindingthehigh-riskgroupsofcancers,providingthemwithpredictionandevaluation.Improvementsinmajorissuesoftechnology,indication,interpretation,regulations,andmedicalethicsareneededfortherationaluseoftumormarkersforcancerscreeninginChina.
【Keywords】Cancer;Biomarkers;Screening
随着我国城市化进程的加快,人群生活方式的改变,我国肿瘤的发病率居高不下,且发病年龄有年轻化的趋势。
恶性肿瘤的死亡率高,严重危害健康。
最新发布的《中国疾病负担研究》调查比较了1990~2010年我国231种疾病发病情况,结果显示,肝癌的年死亡人数由238600人上升至369700人,肺癌的年死亡人数由260200人上升至513300人,乳腺癌的年死亡人数由29200上升至52500人。
前25项疾病死亡原因中,肺癌由第13位升高至第5位[1]。
对于发病率较高的特定肿瘤进行筛查和早期诊断,将有助于改善患者预后,降低死亡率。
长期以来,肿瘤标志物(tumormarker,TM)检测因其采样便捷、方便复查,在肿瘤筛查中具有独到的价值。
传统意义的TM是指在恶性肿瘤发生和发展过程中,由肿瘤细胞合成分泌或由机体对肿瘤细胞反应而产生和/或升高的、可预示肿瘤存在的一类物质。
随着对肿瘤研究的不断深入,以及新检测技术的问世,传统TM的内涵和外延不断拓展,其所反映的肿瘤相关信息也日益丰富。
本文就TM在健康体检人群中的应用情况进行概述。
一、肿瘤标志物在体检肿瘤筛查中的应用
适用于筛查和早期诊断的良好标志物应满足以下要求:
(1)对早期肿瘤的发现有较高敏感性,有助于减少死亡率,提高生存率;
(2)具有足够特异性,尽可能避免假阳性,因为在大规模人群筛查中即使很低的假阳性率也会造成大量误诊;(3)具有较好性价比,筛查费用经济合理;(4)同时应注意选择具有较高发病率的肿瘤进行筛查,同时要具备现有的医疗技术能为筛查结果阳性的患者提供进一步诊断和治疗措施。
有鉴于此,虽然肿瘤标志物种类繁多,新兴标志物不断涌现,但在大规模、长期随访的临床研究中,许多标志物在肿瘤筛查中的价值受到质疑。
由于健康体检主要面向无症状、一般风险的表现健康人群,而非特定肿瘤的高危人群,因此,对健康体检中筛查肿瘤的标志物提出更高的要求。
1.肝癌:
肝癌是我国发病率较高的肿瘤类型,死亡人数占肿瘤中的第二位[1]。
甲胎蛋白(a-fetoprotein,AFP)是目前临床常用的肝癌诊断和监测的标志物,但并不适用于普通体检人群的肝癌筛查。
大部分直径小于3cm的肝癌产生的AFP不足以达到诊断浓度,而AFP水平在早期肝癌和慢性肝病患者中也有重叠[2]。
当AFP截断值为20ng/ml时,对5crn以下小肝癌的诊断敏感度为41%~65%,特异度为80%~94%,当截断值为200ng/ml时,特异度提高,但敏感度降低至20%[3]。
即使对慢性病毒性肝炎、肝硬化的高危人群,AFP作为筛查标志物也需结合超声等影像学检查。
去饱和γ羧基凝血酶原(des-γ-carboxy-prothrombin,DCP)、AFP-L3异质体、磷脂酰肌醇蛋白聚糖-3(glypican-3,GPC-3)对肝癌诊断的特异度优于AFP,但它们同样不适用于肝癌筛查[4]。
2.结直肠癌:
我国结直肠癌的死亡人数在肿瘤中占第五位[1]。
癌胚抗原(carcinoembryonicantigen,CEA)、糖类抗原242及724,在早期无症状普通人群中对结直肠癌的检出率较低,敏感性度和特异度均欠佳,故不适用于结直肠癌的筛查[5]。
粪便标志物取材方便,在结直肠癌的筛查中具有独到的优势。
粪便隐血测试(fecaloccultbloodtest,FOBT)和粪便免疫化学测试(fecalimmunochemicaltest,FIT)对早期结直肠癌筛查具有较好的敏感性度,尤以后者更优佳。
明尼苏达结直肠癌研究中入组46551名年龄为50~80岁的受试者,在1976~1982年间以及1986~1992年间,每年一次或两年一次进行FOBT筛查,这些受试者随访30年,结果显示,FOBT筛查可降低结直肠癌长期(30年)死亡率[6]。
荟萃分析显示,FIT测试对早期结直肠癌筛查具有较好的诊断效率,敏感度0.79,特异度0.94,总体诊断准确性达95%[7]。
近年来,粪便DNA检测在结直肠癌筛查中表现出良好的应用前景,对9989名无症状一般风险人群检测基因KRAS突变、NDRG4异常和BMP3甲基化,对结直肠癌筛查的敏感度高达92.3%,特异度为86.6%,优于FIT测试[8]。
美国癌症学会(AmericanCancerSociety,ACS)指南推荐50岁以上人群每年进行一次FOBT、FIT或粪便DNA检测,开展结直肠癌早期筛查[9]。
3.胃癌:
胃癌在我国及日本等亚洲国家具有较高发病率。
临床常用的胃癌血清学TM包括CEA、CA199、CA724、CYFRA21-1、β-人促绒毛膜性腺激素(β-humanchorionicgbnadotrophin,β-HCG)等。
这些标志物对早期胃癌检出的敏感度均小于35%,限制了它们在胃癌筛查和早期诊断中的应用。
血清胃蛋白酶原(pepsinogen,PG)水平反映了胃泌酸腺细胞功能,PGI/II比值升高与胃底腺管萎缩、胃上皮化生或假幽门腺化生、异型增殖有关。
严格来说,PG本身并不是胃癌的直接标志物,而是胃癌癌前病变萎缩性胃炎的指征,对体检中PGI/II比值升高的人群,应进一步通过内镜检查确诊早期胃癌.一项荟萃分析纳入了42个研究超过30万人的数据,结果显示PG用于早期胃癌筛查的敏感度为77%,特异度为73%[10]。
PG对胃癌筛查及早期诊断具有潜在应用价值。
4.肺癌:
肺癌居于我国癌症死亡原因的第一位,其发病率呈逐年上升趋势[1]。
神经元特异性烯醇酶(neuronspecific-enolaseiNSE)、CEA、细胞角蛋白19的片段(cytokeratin19fragment21-1,CYFRA21-1)、鳞状上皮细胞癌抗原(squamouscellcarcinomaantigen,SCC)、胃泌素释放肽前体(pro-gastrinreleasingpeptide,ProGRP)等标志物缺乏组织特异性和敏感性,不适合用于无症状健康体检人群的肺癌筛查。
目前肺癌筛查主要依赖于影像学检查,尤其是低剂量CT检查[9]。
5.前列腺癌:
前列腺癌是男性生殖系统发病率较高的肿瘤。
在体检人群中通过血清前列腺特异抗原(prostate-specificantigen,PSA)检测和直肠指诊可提高前列腺癌的早期检出率。
目前前列腺癌的早期诊断是否能降低患者死亡率存在较大争议[11]。
著名的前列腺癌、肺癌、结直肠癌、卵巢癌筛查研究(TheProstate,Lung,ColorectalandOvarianscreeningtrial,PLCO)显示,PSA检测提高了前列腺癌的检出率,但随访13年并不能减少前列腺癌相关死亡率(RR1.09,95%CI0.87-1.36)[12]。
而另一项欧洲前列腺癌筛查随机研究(TheEuropeanRandomizedStudyofScreeningforProstateCancer,ERSPC)显示,PSA筛查后随访11年可减少前列腺癌相关死亡率(RR1.63,95%CI1.57-1.69)[13]。
尽管如此,目前各国肿瘤防治指南仍推荐采用PSA进行前列腺癌筛查,根据筛查结果决定是否进一步检查和治疗,或随访复查PSA。
ACS指南推荐对50岁以上男性,通过PSA和直肠指诊筛查前列腺癌,PSA高于2.5ng/ml者保持每年一次筛查频率,高于4.0ng/ml者可通过前列腺穿刺活检等其他方法进一步实现前列腺癌早期诊断[9]。
6.宫颈癌:
宫颈癌是常见的女性生殖系统肿瘤,感染高致病性人乳头状瘤病毒(humanpapillomavirus,HPV)已被证实与宫颈上皮内瘤变(cervicalintraepithelialneoplasia,CFN)有关,后者是宫颈癌的癌前病变。
HPV病毒扩增检测和亚型分祈,可筛选HPV-16、HPV-18、HPV-31、HPV-33、HPV-35、HPV-39、HPV-45、HPV-51、HPV-
52、HPV-56、HPV-58、HPV-59、HPV-68、HPV-73和HPV-82等致癌亚型。
ACS指南推荐宫颈癌筛查应从女性21岁时开始,21~29岁女性应每3年进行宫颈巴氏刮片筛查,30~65岁女性应每5年接受HPV和宫颈巴氏刮片双重筛查[9]。
研究还发现,对HPV病毒扩增阳性的女性,再采用宫颈刮片细胞的分子标志物检测进行分级,包括细胞粘附分子1(celladhesionmolecule1,CADM1),髓磷脂淋巴细胞(myelinndlymphocyte,MAL)以及mir-124-2等,对宫颈癌早期诊断的敏感度优于单独行巴氏刮片病理检查,有望将来成为宫颈癌筛查的首选方法[14]。
SCC可用于磷状细胞性宫颈癌的早期诊断,约60%宫颈癌患者首诊时伴有SCC水平升高,但SCC较低的敏感度及特异度仍不适合于体检时筛查[4]。
7.卵巢癌:
卵巢癌也是发病率较高的女性生殖系统肿瘤,超过60%以上的患者在初诊时已为进展期肿瘤。
目前卵巢癌的标志物在早期筛查中的作用非常有限。
PLCO研究入组了78000名女性,采用超声检查和CAl25行卵巢癌筛查,研究发现早期筛查并不能降低卵巢癌死亡率[l5]。
人附睾蛋白4对卵巢癌诊断的特异性优于CAl25,但在肿瘤早期升高并不明显,因此也不适合用于健康体检人群的卵巢癌筛查[16-17]。
二、健康体检肿瘤标志物的发展趋势
随着新兴检测技术的不断发展,未来应用于健康体检人群的肿瘤标志物可能呈现出以下发展趋势。
1.标本种类多样化,取样以低侵入或非侵入性手段为主:
健康体检主要针对无症状表现健康人群,因而低侵入性采样方法,方便易行,适合体检筛查。
除血液标本外,尿液、唾液、泪液、房水等其他液体,甚至口腔脱落细胞已逐渐成为重要标本类型。
研究显示,尿液标本取材简便,标本稳定,在卵巢癌、前列腺癌、膀胱癌等肿瘤早期诊断中具独到价值。
唾液标本的蛋白质谱分析,对口腔和消化系统肿瘤具有辅助诊断作用[18]。
2.标志物种类丰富,新型分子标志物逐渐应用于临床:
如微小RNA(microRNA,miRNA)在体液标本中稳定存在,不易受标本处理和储存的影响,成为较理想的新型标志物,有望在影像学和病理活检之前较早期获得细胞恶变讯息,实现肿瘤早期“液态活检”[19-20]。
然而,绝大多数新型分子标志物未经大规模、多中心、长时间随访临床研究验证,它们在体检人群肿瘤筛查中的作用待定。
分子检测技术的发展改善了筛查技术的易操作性,降低了检测费用,经过临床验证的新型分子标志物将有可能用于健康体检。
3.健康体检的肿瘤标志物有助于筛选出高危人群,为肿瘤发病风险的预测和评估提供帮助。
例如,易感基因BRCA1/2突变可将乳腺癌的发病风险提高至45%,将卵巢癌的发病风险提高至39%[21];对于有乳腺癌或卵巢癌家族史的无症状女性,检测BRCA基因突变将有助于发现乳腺癌和卵巢癌的高危女性,向她们提供后续的基因遗传咨询和干预措施。
这些女性将显著受益于BRCA基因突变的检测。
三、健康体检肿瘤标志物的问题
1.法律法规尚需完善:
虽然各国对TM研发投入大量人力和物力,但经过临床研究验证的理想标志物并不多,适合于健康体检肿瘤筛查的标志物更是屈指可数。
美国食品药品管理局对TM的审批持谨慎态度,在过去10年中平均每年仅1项蛋白标志物获得批准[22]。
我国已建立了适合我们国情的TM临床应用法律法规和临床指南,但对于TM在健康体检人群中应用的相关规定较为宽泛。
目前临床体检应用的TM,在检测技术、适用指征、结果解读、伦理法规等诸多方面需进一步完善。
此外,我们需要尽快建立适合中国体检人群的肿瘤标志物筛查建议指南,针对特定肿瘤类型和特殊高危人群给予筛查指导。
2.过度诊疗:
过度医疗是健康体检必须面对的客观问题。
除了少数标志物适合在无症状、一般风险的表现健康人群中进行筛查外,绝大多数TM并不适合普通人群肿瘤筛查,而应针对不同的标志物选择特定肿瘤的高危人群进行筛査。
不合理的标志物筛查将导致过度诊断和过度治疗,包括后续不必要的标志物重复检测、影像学检查、穿刺活检,以及不必要的药物和手术治疗等,这些加重了患者的精神负担和经济负担,造成医疗资源的浪费。
3.标准化与质量控制:
肿瘤标志物检测的标准化和质量控制至关重要。
需重视分析前因素对肿瘤标志物检测结果的影响,要排除饮食、药物、诊疗操作、其他非肿瘤疾病状态等因素对检测结果的影响。
例如,通常肝脏及肾脏疾病、炎症感染等可引起TM浓度升高,良性疾病也会一定程度引起检测值升高。
因此,在检测前应向体检者解释可能影响标志物检测的因素,选择合理的采样时间。
对于分子标志物检测,不同检测平台间的分析性能相差甚远,应注意检测方法的可重复性和准确性[23]。
4.伦理学问题:
在应用肿瘤标志物筛查前需获得体检者的知情同意,并充分告知检测可能得到的结果和由此带来的伦理学问题。
分析后结果的解释应由实验室和临床医师共同完成,充分考虑体检者的生物学变异,同时也需考虑特定TM的半衰期及动力学因素。
应向体检者提供相应的健康咨询,解释检测结果对于未来疾病发生风险的评估作用,并制定相应的干预措施[24]。
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18.Bauca JM
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