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Suzuki反应
经典化学合成反应标准操作
Suzuki反应
编者:
刘德军、武伟
药明康德新药开发有限公司化学合成部
1前言
1.1Suzuki反应的通式
在钯催化下,有机硼化合物与有机卤素化合物进行偶联反应,这就提供了一类常用和有效的合成碳-碳键化合物的方法,我们称之为Suzuki偶联反应,或Suzuki-Miyaura偶联反应。
Suzuki反应的通式
1.2Suzuki反应的机理
Suzuki偶联反应的催化循环过程通常认为先是Pd(0)与卤代芳烃发生氧化-加成反应生成Pd(II)的络合物1,然后与活化的硼酸发生金属转移反应生成Pd(II))的络合物2,最后进行还原-消除而生成产物和Pd(0)。
1.3Suzuki反应的特点及研究方向
这类偶联反应有一些突出的优点,比如:
1.反应对水不敏感;2.可允许多种活性官能团存在;3.可以进行通常的区域和立体选择性的反应,尤其是,这类反应的无机副产物是无毒的并且易于除去,这就使得其不仅适用于实验室而且可以用于工业化生产。
其缺点是氯代物(特别是空间位阻大的氯代物)及一些杂环硼酸反应难以进行。
目前,Suzuki偶联反应的研究主要在以下几个方面:
(1)合成并筛选能够在温和的条件下高效催化卤代芳烃(特别是氯代芳烃)的配体;
(2)多相催化体系的Suzuki偶联反应研究;(3)应用于Suzuki偶联反应的新合成方法研究。
2有机硼试剂的合成
2.1通过金属有机试剂制备单取代芳基硼酸
经典合成单取代芳基硼酸(酯)的方法是用格氏试剂或锂试剂和硼酸酯反应来制备:
用这种经典方法的缺点是单取代芳基硼酸酯有进一步生成二取代硼酸,甚至三烷基硼的可能,因此反应须在低温下进行。
解决这个问题的一个有效的办法是使用硼酸三异丙酯和有机锂试剂反应,可以避免二烷(芳)基硼烷和三烷(芳)基硼烷的产生。
反应完后通常加入稀盐酸酸化直接高收率地得到芳基硼酸酯。
2.1.1通过Grinard试剂制备单取代芳基硼酸示例
A500-mL,three-necked,round-bottomedflaskcontainingmagnesiumturnings(1.94g,80mmol)isequippedwitharubberseptum,a20-mLpressure-equalizingdroppingfunnelfittedwitharubberseptum,aTeflon-coatedmagneticstirringbar,andarefluxcondenserfittedwithanargoninletadapter.Thesystemisflame-driedandflushedwithargon.Anhydrousether(200mL)isintroducedtocoverthemagnesium,acrystalofiodineisadded,andthemixtureisheatedtorefluxinanoilbath.Thedroppingfunnelisfilledwith1-bromo-3,4,5-trifluorobenzene(8.36mL,14.8g,70.0mmol)andca.1mLisaddedtotheboilingreactionmixture.Afterreactionhascommenced,theoilbathisremoved,andtheremainderofthearylbromideisaddedslowlyataratesufficienttomaintainreflux(additiontimeca.1hr).Theresultingmixtureisstirredforanadditional2hr.Duringthisperiod,aflame-dried,500-mL,single-necked,round-bottomedflaskequippedwithaTeflon-coatedmagneticstirringbar,arubberseptum,andanargoninletischargedwithdrytetrahydrofuran(THF,50mL)andtrimethylborate(15.7mL,14.5g,140mmol).Themixtureiscooledto0°C,andtheethersolutionof(3,4,5-trifluorophenyl)magnesiumbromidepreparedaboveisintroducedinoneportionviaadouble-endedneedle.Thereactionmixtureisallowedtowarmtoroomtemperature,stirredfor1hr,andthentreatedwith200mLofsaturatedammoniumchloridesolution.Theorganiclayerisseparatedandtheaqueouslayerisextractedwiththree100-mLportionsofethylacetate.Thecombinedorganiclayersarewashedwithbrine(100mL),driedoveranhydrousmagnesiumsulfate,filtered,andconcentratedunderreducedpressure.Theresultingwhitesolidisdissolvedinaminimalamountofhot(65°C)ethylacetate,allowedtocooltoroomtemperature,andthen600mLofhexaneisadded.Theresultingsolutionisallowedtostandovernightandthenfilteredtoaffordpure(3,4,5-trifluorophenyl)boronicacidaswhitecrystals.Furtherrecrystallizationofthemotherliquor3-4timesprovidesatotalof6.3g(51%)of(3,4,5-trifluorophenyl)boronicacid.
2.1.2通过有机锂试剂制备单取代芳基硼酸示例
nBuLi(1.6_inhexane,1mL,1.6mmol)at-78℃undernitrogenwasaddedtoasolutionof4-(trimethylsilylethynyl)iodobenzene(0.3g,1.13mmol)inTHF(5mL).Afterstirringfor15minat-78℃,trimethylborate(0.2mL,1.6mmol)wasaddedinoneportion.Themixturewaswarmedto25℃,stirredfor30min,andquenchedwithdiluteHClsolution.ThemixturewasextractedwithEtOAc(20mL),washedwithwater,dried(MgSO4)andevaporatedtoobtainthecrude4-(trimethylsilylethynyl)phenylboronicacidthatwasusedwithoutfurtherpurification.
2.2通过二硼烷频哪酯制备芳基硼酸酯
对于分子中带有酯基、氰基、硝基、羰基等官能团的芳香卤代物来说,无法通过有机金属试剂来制备相应的芳基硼酸。
1995年由Ishiyama率先取得了突破:
通过二硼烷频哪酯和芳基卤发生偶联反应制备相应的芳基硼酸酯(yield:
60-98%)。
这个方法还有一个突出的优点就是还可以原位制备硼酸酯,然后“一锅法”和芳基卤反应用于芳基-芳基偶联反应。
在极性溶剂里此偶联反应的产率可以得到很大的提高:
DMSO≥DMF>dioxane>toluene。
经过验证,KOAc是应用于这个反应最合适的碱,其他的如K3PO4或K2CO3这些碱性略强的碱会进一步使原料芳基卤发生自偶联反应的结果。
对于制备溴代物和碘代物相应的芳基硼酸酯,Pd(dppf)Cl2一般可以得到很好的结果,又由于其具有易于反应的后处理的优点,因此是公司目前最常用的一类催化剂。
对于氯代物,2001年Ishiyama经过研究发现在Pd(dba)2/2.4PCy3(3-6mol%)的催化下此类反应可以接近当量的进行,下表是研究过程中对配体的遴选的情况:
Table1.Effectofligandsinthereactionofbis(pinacolato)diboron(2,1.1mmol)with4-chlorobenzaldehyde(1.0mmol)indioxane(6ml)at80°Cfor16inthepresenceofKOAc(1.5mmol),Pd(dba)2(3mol%),andaphosphineligand(3.3-7.2mol%)
Entry
Ligand
Ligand(equiv.)a
Yield(%)b
1
None
1
2
PPh3
2.4
19
3
P(o-MeC6H4)3
2.4
36
4
P(p-MeOC6H4)3
2.4
44
5
dppfc
1.1
18
6
4
1.1
78
7
5
2.4
68
8
6
1.1
10
9
7
1.1
71
10
PCy3
2.4
94
11
P(t-Bu)3
2.4
58
aEquivalentstopalladiummetal.
bGCyieldsbasedon4-chlorobenzaldehyde.
c1,1’-Bis(diphenylphosphino)ferrocene.
如Table2所示,对一些有代表性的芳基氯进行硼酸酯化反应。
对于含有吸电子集团的芳基氯,例如NO2、CN、CHO和CO2Me(Entry1,3,5and6),反应进行的很快。
而对于含有给电子集团(Entry8-13)或有位阻影响的集团(Entry2,4)的芳基氯,反应就明显缓慢下来,需要更长的时间和更多的催化剂来完成。
例外的是,2-氯吡啶(Entry15)不能得到目标产物。
对这种氯原子紧邻芳环杂原子的芳基氯进行反应的过程中,产生的硼酸或硼酸酯实在是太敏感了,很容易就转变为杂原子芳环,如吡啶。
Table2.Synthesisofpinacolarylboronates
Entry
Chloroarene
Mol%a
Time(h)
Yield(%)b
1
4-O2NC6H4Cl
3
4
88
2
2-O2NC6H4Cl
3
48
72
3
4-NCC6H4Cl
3
4
98
4
2-NCC6H4Cl
3
48
72
5
4-OHCC6H4Cl
3
6
94
6
4-MeO2CC6H4Cl
3
6
87
7
C6H5Cl
6
48
91
8
4-MeC6H4Cl
6
48
92
9
2-MeC6H4Cl
3
48
86
10
4-MeOC6H4Cl
6
48
78
11
3-MeOC6H4Cl
6
48
92
12
2-MeOC6H4Cl
3
48
70
13
4-Me2NC6H4Cl
6
48
73
14
2-Chloronaphthalene
3
48
77
15
2-Chloropyridine
3
48
0
16
3-Chloropyridine
3
48
82
17
3
48
73
18
3
48
72
aMol%ofcatalyst.
bGCyieldsbasedonchloroarenes.
对于一些富电子的芳基氯化物和碘化物,用Pd(dppf)Cl2进行硼酸酯化的收率较低,而用Pd(dba)2/2.4PCy3(3-6mol%)在dioxone中会得到较好的结果,如下表所示:
EDG
X=
Catalyst/solvent
Time/h
Yield%
MeO
I
PdCl2(dppf)/DMSO
2
82
Br
PdCl2(dppf)/DMSO
24
69
Br
Pd(dba)2-PCy3/dioxane
7
81
OTf
PdCl2(dppf)-dppf/dioxane
13
93
OTf
Pd(dba)2-PCy3/dioxane
2
83
Me2N
I
PdCl2(dppf)/DMSO
6
90
Br
PdCl2(dppf)/DMSO
24
23
Br
Pd(dba)2-PCy3/dioxane
6
81
2.2.1通过二硼烷频哪酯制备芳基硼酸酯示例
(一)
Aflaskchargedwithpalladiumcatalyst(0.03mmol),KOAc(294mg,3.0mmol),anddiboron(279mg,1.1mmol)wasflushedwithnitrogen.DMSO(6mL)andhaloarene(1.0mmol)werethenadded.Afterbeingstirredat80℃foranappropriateperiod,theproductwasextractedwithbenzene,washedwithwater,anddriedoveranhydrousmagnesiumsulfate.Kugelrohrdistillationinvacuogavethearylboronates.
2.2.2通过二硼烷频哪酯制备芳基硼酸酯示例
(二)
2.2.3通过芳基硼酸转化为芳基硼酸酯
Asolutionof4-(dihydroxyboryl)benzoicacid(1.66g,10mmol)andpinacol(12mmol)intoluene(70m)wasrefluxedinaDean-Starkapparatusfor16hoursandconcentrated.Theconcentratewastrituratedwithdiethyletherandfilteredtoprovidethedesiredproductofsufficientpurityforsubsequentuse.
2.3烯基硼酸酯的制备
2.4烷基硼酸酯的制备
2-[3-(tert-Butyldimethylsiloxy)-1,2-syn-dideuteriopropyl]-2-cyclohexen-1-one(syn-7).Propenecis-2(150mg,0.86mmol)wasaddedtoasolutionof9-BBN(126mg,1.03mmol)inTHF(15mL)at0°C.Thereactionmixturewasheatedtorefluxfor12h.Themixturewascooledto25°C,and2-iodo-2-cyclohexene-1-one(229mg,1.03mmol),Pd(dppf)Cl2(14mg,0.017mmol),andNaOH(0.6mL,3M,aqueous)wereaddedsequentially.Themixturewasagainbroughttorefluxwhereitremainedfor2h.ThereactionmixturewaspartitionedbetweenNaCl(75mL,saturatedaqueous)andEt2O(50mL).Theaqueousphasewasseparatedandwashedwith2_25mLofEt2O.ThecombinedorganiclayersweredriedoverNa2SO4,filtered,andreducedinvacuo.Purificationbyflashchromatography(10:
90EtOAc:
hexane)yieldedpureproductasacolorlessoil(119mg,51%).
3催化剂的制备
3.1Pd(PPh3)4的制备
Amixtureofpalladiumdichloride(17.72g.,0.10mole),triphenylphosphine(131g,0.50mole),and1200mlofdimethylsulfoxideisplacedinasingle-necked,2L,round-bottomedflaskequippedwithamagneticstirringbarandadual-outletadapter.Arubberseptumandavacuum-nitrogensystemareconnectedtotheoutlets,Thesystemisthenplacedundernitrogenwithprovisionmadeforpressurereliefthroughamercurybubbler.Theyellowmixtureisheatedbymeansofanoilbathwithstirringuntilcompletesolutionoccurs(ca.140℃).Thebathisthentakenaway,andthesolutionisrapidlystirredforapproximately15minutes.Hydrazinehydrate(20g,0.40mole)isthenrapidlyaddedoverapproximately1minutefromahypodermicsyringe.Avigorousreactiontakesplacewithevolutionofnitrogen.Thedarksolutionisthenimmediatelycooledwithawaterbath;crystallizationbeginstooccuratca.125℃.Atthispointthemixtureisallowedtocoolwithoutexternalcooling.Afterthemixturehasreachedroomtemperatureitisfilteredundernitrogenonacoarse,sintered-glassfunnel.Thesolidiswashedsuccessivelywithtwo50ml.portionsofethanolandtwo50mlportionsofether.Theproductisdriedbypassingaslowstreamofnitrogenthroughthefunnelovernight.Theresultingyellowcrystallineproductweighs103.5-108.5g.(90-94%yield).
Ameltingpointdeterminationonasampleinasealedcapillarytubeundernitrogengaveadecompositionpointof116℃(uncorrected).Thiscompareswithasimilardetermination(115℃)performedontheproductpreparedbythemethodofMalatestaandAngoletta.
Properties:
ThePd(PPh3)4complexobtainedbythisprocedureisayellow,crystallinematerialpossessingmoderatesolubilitiesinbenzene(50g/L),methylenechloride,andchloroform.Thecompoundislesssolubleinacetone,tetrahydrofuranandacetonitrile.Saturatedhydrocarbonsolventsgivenoevidenceofsolution.Althoughthecomplexmaybehandledinair,itisbeststoredundernitrogentoensureitspurity.
3.2Pd(PPh3)2Cl2的制备
将PdCl2(50g,0.284mol)和PPh3(162.5g,0.62mol)加入苯腈(150mL)中,氮气置换三次,升温到200℃,反应30分钟,降温至室温析出晶体,滤出固体,用乙醚洗涤,抽干,得到产
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