翻译TR 11伽玛射线灭菌Sterilization by Gamma Radiation1988.docx
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翻译TR11伽玛射线灭菌SterilizationbyGammaRadiation1988
SterilizationofParenteralsbyGammaRadiation
注射用药物伽马射线灭菌
MICROBIOLOGYSUB-COMMITTEERADIATIONSTERILIZATIONTASKFORCE
微生物学小组委员会放射灭菌工作组
Introduction简介
TheUnitedStatesPharmacopeiarecognizesfivedistinctmethodsofsterilization:
steam,dryheat,ethyleneoxide,filtration,andionizingradiation
(1).Asterilizationmethodisselectedbaseduponthespecificcharacteristicsoftheproductandprocessofmanufacture.Theselectionrequiresknowledgeofthesterilizationprocess,theequipmentrequired,aswellasinformationregardingthephysical,chemical,andfunctionalcompatibilityoftheproductanditspackagewiththesterilizationprocess.Thesterilizationprocessmustachievethedesiredsterilityassurancelevelandmaintaintheproduct'stotalqualityattributes.美国药典认可的5种不同灭菌方法:
蒸汽灭菌,干热灭菌,环氧乙烷灭菌,过滤灭菌和电离辐射灭菌
(1)。
灭菌方法是根据产品和生产工艺的具体特点来选择的。
选择时需要了解灭菌工艺知识,所要求的设备以及物理,化学和功能兼容性的信息和无菌工艺的包装信息。
灭菌工艺必须达到期望的无菌保证级并维持产品的总质量属性。
Thispaperprovidesgeneralinformationconcerningdevelopmentandvalidationofgammasterilizationprocessesemployingcobalt-60andcesium-137isotopesasasourceofionizingradiation.Particularattentionispaidtothedevelopmentandvalidationofsterilizationprocessesforhealthcareproductsatcontractradiationfacilities.Whereamanufacturerhasinternalirradiationcapability,theseparateresponsibilitiesoftheradiationcontractorandpharmaceuticalfirmarecombinedwithinasingleorganization.Thisdocumentassumesthatanoutsidecontractorwillbeemployedinordertomoreclearlydelineatetheindividualobligationsofeachparty.
本文提供了伽马射线灭菌工艺的开发和验证的总体信息,该工艺采用钴60和同位素铯137作为电离辐射源。
要特别注意辐射设施中保健产品灭菌工艺的开发和验证。
如果生产商具有内辐照能力,放射承包商和制药公司的各自责任融合在一个单独组织中。
该文件假设雇佣外部承包商,以便更清楚地描述每一方的责任。
Theabilityofgammaradiationtoinactivatemicroorganismshasbeenwelldocumented(2-4).Amajorfactorinconsideringradiationasamethodofsterilization,aswithanyothermethodofsterilization,isthecompatibilityandstabilityoftheproductanditscontainerorpackagewiththesterilizingprocess.
对微生物灭活的伽马射线已良好记录(2-4)。
考虑辐射作为灭菌方法的主要因素和任何其他灭菌方法一样,是产品、容器或包装与灭菌工艺的兼容性和稳定性。
Radiationcompatibilityofaparenteralproductrequiresthattheproductformulationand/orproductintegrityremainswithinacceptablephysical,chemical,microbiological,therapeutic,andtoxicologicallimitsfollowingsterilization.Assurancethatthepackagedproductwillbestableforitslabeledshelf-lifeisobtainedfromanaccumulationofdataonthepackagedproductafterexposuretotheradiationprocess.Referencesareavailablethatmayserveasguidelinesrelativetothecompatibilityofvariousmaterialstogammaradiation(5,6).注射产品的辐射兼容性要求产品配方和/或产品完整性在辐射时仍保持在可接受的物理、化学、微生物学、治疗和毒理学限制内。
确保包装的产品是稳定的,因为标签所示的保质期是根据放射工艺曝光后包装产品上的数据累积得出的。
参考可用作是与伽马射线相兼容的各种材料的指南。
RadiationSterilizationFacilityConsiderations放射灭菌设施须知
Asaconsequenceofthehighcapitalcostsofin-houseradiationfacilities,productsandmaterialsarefrequentlyirradiatedbycontractorswhoprovidethenecessarysafety,environmental,andproceduralcontrols.Proceduresfortheselectionofasuitablecontractorforradiationsterilizationareidenticaltothoseutilizedintheselectionofcontractorsforotheraspectsofpharmaceuticalprocessing.Ifparenteralorhealthcareproductsaretobeirradiatedatacontractfacility,aninitialgoodmanufacturingpracticeauditshoulddeterminewhetherthefacilityiscurrentlyregisteredwiththeFoodandDrugAdministration(FDA).ItisusefultodeterminewhetherthefacilityhasbeeninspectedbytheFDAandtoreviewthelatestinspectionreport.Acomplianceauditbythepotentialcustomershouldestablishwhetherthecontractfacilityhasmetallfederal,state,andlocalregulationsrelatingtotheconstruction,maintenance,andhandlingofgammaradiationsources.因为室内放射设施的投资成本高,所以产品和材料不断地由提供必需的安全、环境和程序控制的承包商用射线辐射。
放射灭菌承包商所选择的程序与制药工艺的其他方面承包商选择使用的程序相同。
如果注射或保健产品将在设施中辐射,最初的良好生产规范审计应确定当前设施是否向FDA登记。
确定设施是否已经通过FDA检查并审核最新检查报告。
应建立潜在客户的符合性审计,确定设施是否已满足与伽马放射源的建设,维护和处理相关的联邦、国家和地方法规。
Itmustbeascertainedthatthecontractradiationfacilityfulfillsthreerequirements:
(a)theabilitytoconsistentlyprocessmaterialswithinspecifieddoseandtimerequirements,(b)sufficientprocessingcapacityfortheproduct,and(c)operatesinamannerconsistentwithCurrentGoodManufacturingPractices.必须明确订立的辐射设施符合3个要求:
(a)能在特定剂量和时间内不断加工原料。
(b)有足以处理产品能力,(c)在一定程度上,按照现行药品生产质量管理规范操作
Anearlyconcernintheselectionofacontractradiationfacilityiswhetheritcanreproduciblyprocesstheproductwithoutresultinginanunacceptablylargemaximumtominimumabsorbeddoserange.Whilethelowerabsorbeddoseisestablishedtoprovidethedesiredsterilityassurancelevel,theupperacceptableabsorbeddoseisfrequentlylimitedbythecompatibilityoftheproductanditspackagewiththeprocess.选择放射设施时应及早注意的是它是否能重复加工产品,而不会导致一个不可接受的最大到最小吸收剂量范围。
当下限吸收剂量用来提供期望的无菌保证级时,上限可接受的吸收剂量不断地被产品兼容性及其工艺包装限制。
EquipmentQualification设备确认
Equipmentqualificationisusuallyexecutedbytheradiationcontractorbutremainstheresponsibilityoftheproductmanufacturer.Thefacilityshouldundergoaninitialevaluation,usingemptyand/orfullcarriers(containersforthetransportoftheproductwithinthesterilizingchamber),toassessallprocessparametersincludingdelivereddoserange,sourcestrengthandconfiguration,timingdevices,carrierspeed,carrierdimensions,carrierarrangement,andtheeffectofthesevariablesonthedosedelivered.Thecarrierstudiesshouldindicatewhetherthefacilitywillbeacceptableforthesterilizationofagivenproductandstackingconfiguration.设备确认通常由放射承包商执行,但产品生产商仍负有责任。
设施应经初始评估,使用空和/或满载体(在无菌腔内传送产品的容器)来评估所有的工艺参数,包括传递的剂量范围,辐射源强度和配置,定时设备,载体速度,载体大小,载体安排和所传递剂量的可变因素影响。
载体研究应说明设施对所给产品的灭菌和堆叠形状是否可接受。
PreliminaryStudies初步研究
Absorbeddosebytheproductisafunctionofproductbulkdensity,orientationoftheproductwithinacarrier,surroundingmaterials,andorientationoftheradiationsourcetotheproduct.Sincetheseparameterscaninfluencetheabsorbeddoseperunittime,minimumandmaximumproductdosezones,andthemaximumtominimumdoseratio,itisadvisabletoconductadosemappingstudyusingproductorasuitablesubstituteinthecarrierloadingconfigurationthatwillroutinelybeemployed.Onceoperationalparametershavebeendeterminedforirradiationofaspecificproduct,detailsoftheseparametersshouldbedocumentedasanintegralpartofthebusinesscontractbetweentheradiationcontractorandtheparenteralmanufacturer.产品的吸收剂量是产品容积密度,载体内产品的方向,周围材料和放射源到产品方向的作用结果。
因为这些参数能影响每单位时间内吸收的剂量,最小和最大产品剂量区和最大/最小剂量比。
在常规采用的载体加载结构中使用产品或合适的替代品来进行剂量测绘研究是可取的。
一旦特定产品的放射运行参数确定,这些参数的详细内容应作为放射承包商和注射产品生产商之间商务合同的组成部分来记录。
ProductHandling产品处理
Theradiationfacility,similartootherfacilitiesinvolvedintheprocessingormanufacturingofpharmaceuticals,mustcomplywithCurrentGoodManufacturingPractices(CGMP's)(7).Specifically,thefacilityshouldhavethecapabilityofmaintainingproductlotintegrityduringgeneralstorageandprocessing.Unprocessedma-terialshouldbephysicallysegregatedfromsterilizedproduct.Processingrecordsandproductaccountabilityshouldbemaintainedforthesterilizationofeachlotofmaterial.Theserequirementsshouldbespecificallystatedinthecontractwiththeradiationfacility,anddocumentedaspartoftheprocessingrecords(8).放射设施,与药品加工或生产相关的其他设施类似,必须符合CGMP(7)。
特别是在储存和加工中设施应能维持产品批完整性。
未处理的原料在物理性质上应与无菌产品分开。
应维护每批原料灭菌的加工记录和产品可说明性。
这些要求应在放射设施合同中特别注明,且作为加工记录的一部分来记录。
Documentation文档
Radiationfacilitiesshouldmaintaincalibrationrecordsfortimingdevices,dosimeterthicknessgauges,dosimeters,andotherequipmentemployedforthecontrolormeasurementoftheprocess.Equipmentmaintenance,personneltraining,anddosimetersupplierrecordsshouldalsobemaintained.Inaddition,thefirmshouldutilizedocumentedStandardOperatingProcedures(SOP'S).Thecontractorshoulddocumentanychangesoradditionstotheradiationsourceorcarriersystemandhastheresponsibilityofnotifyingthecustomerinadvanceofasourcechangeormodificationwhichmightinfluenceorchangethedoseprofile.放射设施应坚持校准定时设备,剂量计厚度计,剂量计和用来工艺控制和测量的其他设备。
也应坚持设备维护,人员培训和剂量计供应商记录。
DosimetryConsiderations放射量测定须知
Theparenteralmanufacturershouldevaluatethedosimetrysystem(s)routinelyemployedbythecontractor.ThemaintenanceandcalibrationofthedosimetrysystemshouldbecontrolledaccordingtowrittenproceduresandbetraceabletoarecognizedstandardsuchastheNationalBureauofStandards(NBS).Therangeinwhichthedosimetrysystemiscalibratedshouldencompassthedoserangefortheproducttobesterilized.Inaddition,thedosimetersizeandshapemustlenditselftotheproducttobemonitoredindosemappingstudiesandroutinesterilization.注射产品生产商应定期评估承包商所采用的放射量测定系统。
放射量测定系统的维护和校准应根据书面程序来控制并可追溯到已验证的标准,比如国家标准局(NBS)。
校准的放射量测定系统范围应围绕产品范围进行灭菌。
另外,剂量计大小和形状必须有助于剂量测绘研究和常规灭菌中的产品监测。
Secondarydosimetersarenormallyutilizedformonitoringpurposesbythecontractorand/orbythecustomer.Primarydosimetersareemployedbyreferencelaboratoriestocalibratethedoseresponseofsecondarydosimeters.Thecontractorshouldmaintainacalibrationcurveoracorrectedabsorbeddoseresponsecurveforeachlotofdosimetersandalsoidentifywhenthedosimeterlotwaslastcalibrated.次级剂量计通常由承包商和/或客户进行监测。
校准次级剂量计剂量反应的参考实验室采用小剂量计。
承包商应保持校准曲线或为每批剂量计纠正吸收剂量响应曲线,并在剂量计批最后校准时确定。
Variabilitycanoccurwithinadosimeter,amongdosimetersfromasinglebatch,and/oramongbatchesofdosimeters.Thevariationwithinandbetweenlotsofdosimetersshouldbeknownbythecontractor.Thevendorshouldstateontheirproductsterilizationorprocessformtheamountofvariabilitywithinthelotofdosimetersemployed.Thisisespeciallyimportantifemployeddosime
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