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美国药品安全突发事件的预防与应对机制
美国药品安全突发事件的预防与应对机制
何兵昌君
2013-4-159:
38:
55 来源:
《中国政法大学学报》(京)2008年3期
内容提要:
药品不同于一般的商品,一方面它关系着全民的健康与福祉;另一方面复杂的成分和高度专业化的使用又使得药品不良反应带来的安全隐患难以觉察,一旦爆发则不仅给用药患者的生命健康带来重大伤害,某种程度上甚至会造成社会公众的恐慌。
因此对药品不良反应突发事件的预防与应对,是现代各国政府监管的重中之重。
美国是最早开展药品安全监管的国家,而其以FDA为核心的药品安全监管体系,则以先进的监管模式、广泛的数据来源和灵敏的反应对策闻名于世,堪为模范。
关键词:
药品不良反应召回撤市万络
作者简介:
何兵,法学博士,中国政法大学教授;昌君:
中国政法大学研究生。
19世纪末是美国工业化飞速发展的时代,资本、市场和公司给美国带来了前所未有的活力。
当时的政府尚未摆脱陈旧的观念,固执地认为对商业的干涉是政府的越位。
在利润的刺激和法律的放纵下,制药商将成千上万的药品掺入无效甚至有毒的物质。
面对这样的“资本强盗”,患者根本没有安全可言。
假药横行带来的灾难,以致这个经济腾飞的时代,被称为美国历史上最无耻的时代。
痛定思痛,政府在1906年颁布了《纯净食品药品法案》(FoodandDrugsAct),FDA(FoodandDrugAdministration美国食品与药品监督管理局的简称)正是在这个背景下设立,担当起确保企业提供无污染的食品和有效安全的药品的使命。
100年后的今天,FDA已经被称为世界上最重要的监管机构。
它监管着大约9.5万个企业,每年价值约1万亿的产品,以称雄世界的科学和管理手段,对食品和药品进行安全评价和管理。
①在FDA的成长过程中,其对药品安全的监管手段从无到有、不断丰富,形成了堪称世界上最先进的上市后药品不良反应突发事件应对机制。
一、FDA的药品不良反应应对体系
FDA职能在于通过保证药品、生物制剂、医疗设备、食品供应、化妆品以及辐射产品的安全和功效来保护公众健康。
FDA还致力于促进药品食品在效用、安全性和价格上的改革,并帮助公众获得正确科学的信息。
②在众多职能当中,对药品上市后不良反应突发事件的监测和应对,一直是最大的使命和挑战。
FDA的监管权力和程序主要来源于《联邦食品、药品和化妆品法案》(FederalFood,DrugandCosmeticAct,FD&CAct)以及针对该法案的频繁修正,在所有的修正案中又尤以1992年通过的《处方药使用者消费法案》(PrescriptionDrugUserFeeAct,PDUFA)和1997年颁布的《FDA现代化法案》(FoodandDrugAdministrationModernizationAct,FDAMA)影响深远,③而为了检索方便,所有相关法律法规又统一编纂在美国联邦法典(CodeofFederalRegulations,CFR)第21篇关于食品与药品的专题之中。
药品上市后不良反应,在联邦法典第21篇专题中,被定义为“任何药品用于人身时产生的不良反应事件,无论导致该事件的原因是否与药品有关”。
这些事件包括:
药品试验中使用药品引发的不良事件;意外或故意用药过量引起的不良反应;药品撤销引起的不良反应;以及任何其他意料中的用药行为失败。
④从不良反应导致的后果看,法典把不良反应又分致残的不良反应、危及生命的不良反应、严重不良反应和意外不良反应四种。
美国药品不良反应的监管主要由FDA负责,并拥有一套完善的信息收集、信息评价、信息利用和信息发布机制。
通常从某个上市后药品发生第一例不良反应报告开始,FDA就会持续关注该药品、迅速做出反应,组织专业人士对报告进行评估,根据报告的频度和严重程度采取不同应对措施,把致害事件控制在最小的范围内。
这一监督体系首先是由复杂的机构配置保证的。
(一)组织机构
FDA的整个机构分为三个部分,FDA局长办公室、6个产品中心和监管事务办公室,FDA的药品不良反应监管工作主要由6个产品中心之一的药品评审与研究中心(CenterforDrugEvaluationandResearch,CDER)⑤负责。
CDER的构成包括各职能办公室、药品流行病学与统计办公室、新药办公室和药品科学办公室。
其中药品流行病学与统计办公室(OfficeofPharmacoepidemiologyandStatisticalScience,OPSS)下属的药品安全办公室(OfficeofDrugSafety,ODS)承担了绝大部分对上市后药品不良反应的监测工作。
此外,新药办公室(OfficeofNewDrug,OND)在药品安全办公室对药品的不良反应做出判断后,执行向制药公司下达修改标签通知等措施,职能办公室中的协调办公室(OfficeofCompliance,OC)还负责对不按照规定上报不良反应的制药公司采取强制执行手段,也承担了一部分药品不良反应监管的职能。
2005年,FDA为了应对接连遭遇的药品不良反应召回事件,还成立于一个新的药品安全监督委员会(DrugSafetyOversightBoard,DSOB),该委员会直接隶属于CDER,独立于前述的药品不良反应监测体系个部门,负责解决针对药品安全方面的争端及监督药品安全政策的制定等。
药品安全办公室承担着主要的监管职能,其分为三个部分,药品风险评价部(DivisionofDrugRiskEvaluation,DDRE),负责检测和评估被报告的所有上市药品的不良反应事件;监管研究与交流部(DivisionofSurveillance,ResearchandCommunicationSupport,DSRCS),负责管理自愿报告系统,收集和公布关于药品不良反应的信息;医疗错误和技术支持部(DivisionofMedicationErrorsandTechnicalSupport,DMETS),则负责评审和分析CDER接收到的所有上市后的医疗错误事件。
表1是对各部门在药品不良反应监管中职能的系统展示:
(二)监管体制
如前所述,FDA的药品不良反应监管体系是由报告信息收集、信息分析评审和信息利用三个环节构成,而信息收集的成功与否直接决定了评价的效果和整个应对机制的成败。
1.药品不良反应信息的收集
FDA的药品不良反应信息收集主要有两大渠道,一是MedWatch自愿报告系统,⑦一是制药企业强制报告系统。
MedWatch系统诞生于1993年,供医疗专家和医疗产品使用者自愿提交药品不良事件报告,是直接服务于药品不良反应监测的专业资料库。
“MedWatch服务于医疗专家和医药产品使用者,提供关于医疗产品安全问题的及时重要的临床信息,这些产品包括处方药和非处方药,生物制剂、医疗器械和一些特殊营养品。
MedWatch允许医疗专家和消费者报告他们所开具或使用的并怀疑有严重安全问题的药品和医疗器械。
”⑧报告可以通过网络、传真、邮寄或者电子邮件等多种方式,⑨所有的形式都必须通过填写MedWatchOnlineVoluntaryReportingForm(3500表格)完成,这一表格可在FDA的网页上下载获得。
需要注意的是,此表格不接受关于疫苗不良反应的报告。
⑩MedWatch还拥有一些合作者,主要是一些专业机构,这些机构的成员会协助对上市后的药物进行监督报告和药品不良信息的发布。
最初加入的机构仅仅包括药品卫生保健组织等少数几所机构,但截至2006年3月15日,已有170家左右的机构得到FDA的认可。
(11)我们以美国护士和麻醉师协会(AmericanAssociationofNurseAnesthetists,AANA)为例,这个创建于1931年的行业协会囊括了全国90%以上的护理专业人士,每年为大约2700万人次实施麻醉,(12)如此之大的受众群体无疑是展开药品不良反应监测和信息发布的良好平台,因此该协会在官方网站上专门辟出患者安全网页,与MedWatch进行合作,一方面向该系统提交药物不良反应报告,一方面发布由MedWatch提供的药品安全信息。
(13)
强制报告系统(MandatoryReporting)是指药品和生物制剂的生产者、销售者在获知不良反应发生时,必须提交法定形式的报告。
根据《CFR21—食品和药品》第314.80部分的规定,申报者以三种类型向FDA提交上市后药品不良反应报告(Postmarketingreportingofadversedrugexperiences)。
其一是上市后15日报告(15-DayReports),该报告应用于严重、意外的不良反应事件(serious,unexpectedadverseexperiences),申报者必须在获知第一条不良反应信息起的15日内向FDA报告,区别于自愿报告,申报者须填写3500表格。
此种报告要求简单,只需具备患者、报告人、被报告产品和不良反应症状四种基本要素即可。
(14)其二是定期报告(periodicreports),每种上市药品都必须在上市后的前3年内每季度定期报告其有无不良反应发生,在这之后是每年提交一次。
其三是跟进报告(followupreports),申报者应当在此报告中提供对不良反应的最新认知。
具体分为15日跟进报告和非15日跟进报告,前者详尽提交所搜集到的关于最初的15日报告中个案的其他信息,后者则作为定期报告的一部分。
2.药品不良反应信息的分析评审
在这一环节,不良事件报告系统(TheAdverseEventReportingSystem,AERS)的运用是关键所在。
AERS1997年投入使用,是FDA对数据进行接收和处理的有效工具,通过自愿报告、强制报告等渠道所收集到的安全信息将储存在该系统中并被分析。
“AERS是用以支撑FDA对所有经批准的药品和生物制品进行上市后安全监管的计算机信息数据库。
它旨在通过提供对安全报告进行存储和分析的最佳工具而推动公众健康。
”(15)该数据库的结构,遵循国际协调大会(InternationalConferenceonHarmonisation,ICH)所制定的国际药品安全信息报告守则,对所有不良反应事件的编码术语遵照《监管活动医学词典》(theMedicalDictionaryforRegulatoryActivities,MedDRA)。
AERS相比较于之前使用的SRS系统,优势在于数据显示更直观、更强大的搜索功能、更多样的数据输出方式。
每年AERS会收到超过2.5万份安全报告,经过ODS工作人员的整理和分析,留待调用以对某种产品的安全性做出评审。
对某种上市后医药制品进行评审,由ODS下属的药品风险评价部负责,评审既可以是该部门自行启动,也可以应其他部门的要求进行并提供咨询报告,这其中新药办公室的提请占主要比例。
(16)评审启动后,药品风险评价部的安全评审员将从AERS数据库提取相关不良反应信息,会同流行病学专家严格评审这些报告,监测和评价所有上市药品的安全信息,然后将所得的结果以报告的形式提交。
(17)为了更客观准确地得出评估报告,有时评审人员还要调用AERS以外的其他数据,这些数据有的是FDA内部其他部门提供,有时来自与FDA有合作关系的外部机构。
例如2005年FDA就分析和评估了46万份药品不良信息报告,远远超过AERS收集的报告。
值得一提的是,因为FDA负责着对超过15万种已上市药品和医疗器械的安全监管和不少于300种新药的上市评审,FDA的全职专家远远不能满足迅速有效做出反应的要求,因此FDA还以咨询委员会的形式求助于外部专家。
“咨询委员会通过外部专家向FDA提供独立的有关药品、生物制品、医疗器械和食品的意见,委员会包括主席、若干专家、制药厂商甚至患者代表,委员会虽然提供咨询意见,但最终决定仍然由FDA做出。
”(18)这其中,对上市后药品进行安全性评审是一项重要的功能,更重要的是委员会专家虽然对药品不良反应没有直接处置权,但其凭借专业知识对药品安全性的评价却事实上左右着FDA的决策。
在下文所提及典型案例万络撤市事件中,关节炎咨询委员会和药品安全和风险控制咨询委员会就扮演了举足轻重的角色。
3.评审报告的使用
当评审报告显示某种医疗产品确实存在安全隐患时,相应的处理措施有修改药品标签、药品包装添加警告信息直至召回、撤市等。
该项决定通常由新药办公室做出并具备强制力,但很多情况下,制药公司会依据报告主动采取行动。
上述信息还将通过固定渠道通报给医疗专家和公众。
在不良反应并不严重或者经过权衡该药品的医疗价值大于弊端的情况下,FDA的新药审批部门新药办公室会直接发信要求制药公司修改药品标签,或者在包装上加入带框警告信息。
例如治疗风湿性关节炎的药物Arava(来氟米特)被要求在药品标签上印制带框警告信息,因为该药自1998年上市到2001年9月,FDA接到了130份报告,称该药会引起严重的肝脏反应。
某些场合下,FDA还会对制药公司发出警告信(WarningLetters),以处罚违反药品安全法的行为。
召回(Recall)是指一个公司把产品从市场上撤出的行动,根据《CFR21—食品和药品》第7部分的规定它可能是公司的主动行为,也可能是应FDA的要求而为,还有可能是在FDA依据法律法规授权的强制下做出。
召回分为不同的等级,一级召回针对这样一种情况:
使用该缺陷药品确定将对使用者造成严重健康损害甚至死亡后果。
二级召回针对会造成暂时的健康问题或者可能造成长期严重健康问题的药品。
三级召回则针对不会造成严重健康问题的缺陷药品。
[19)在2005年,共有401种处方药和101种非处方药被召回。
召回通常是针对一部分存在问题的药品,但当某种药品存在内在缺陷而必须全部停止使用时,就会采取最为严厉的撤市(Withdraw)措施,将该种产品全部从市场上撤回。
事实上,因为撤市属于所有应对措施中最为严厉和耗资的,在实践中并不多见。
从2005年CDER向国会所做的报告中能够看到,自1976年至2005年,被撤市的药品不过27种,即使是在药品安全事件频发的2005年,也不过有4种药品撤市。
(20)值得注意的是,在决定某种药品是否应当撤市时,FDA会权衡考虑该种药品的负面作用与其功效,往往一些不良反应较为严重但是实用价值很高的药品会仍旧保留在市场上。
如何使上述药品安全信息畅通地传达到公众面前,是FDA重点解决的问题。
针对医疗专家,FDA出版了《药品安全通讯》(FDADrugSafetyNewsletter),以提高其对药品不良反应事件的关注,加强药品安全信息的沟通,同时鼓励其对不良反应事件的上报。
(21)MedWatch将其所提供的药品安全信息发布在http:
//www.fda.gov/medwatch/safety.htm这个网页上,阅读者可以方便地查阅到所有的上市后药品的安全信息。
既可以按日期排序检索,也可使用药品、生物制品、化妆品、医疗器械等分类搜索。
同时,FDA还会以公众健康咨询(PublicHealthAdvisories)的形式,公告使用缺陷药品的注意事项。
2005年FDA发布了16篇健康咨询报告,2006年也是16篇,2007年是8篇。
(22)与此同时,通过https:
//list.nih.gov/cgi-bin/wa?
SUBED1=medwatch&A=1的在线服务,公众还可以订阅MedWatchE-list,订阅者只需要留下名字和电子邮箱地址,就可以得到及时更新的安全警告信息报告(MedWatchsafetyalerts)。
截至2005年,订阅FDA电子邮件报告服务的用户达到5.6万人,在这一财政年度,他们收到了FDA提供的关于109种药品和生物制剂的安全警告以及每月25至70种药品的标签修改信息。
(23)
通过信息收集、评估和使用三个环节的设计,FDA完成了对上市后药品不良反应的监控和应对,下表反映了这一系统的完整流程:
表2药品不良反应监控流程一览表
二、典型案例—拜斯亭(Cerivastatin)与万络(VioXX)
在近十年以来所发生的药品不良反应突发事件中,拜斯亭与万络的撤市是最为典型和引人关注的。
这两起事件生动地体现了FDA药品不良反应监管体系运转的过程,也正是以这两次事件为代表的多起药害的发生,促使了新一轮对药品上市后监管体制的反思与重构。
拜斯亭是德国拜耳公司推出的治疗高血压的抑制素,1997年进入市场,自全球上市起至撤市时,全世界80多个国家有超过600万患者服用过该药。
该药品在上市前的实验和评审中,并未发现任何危险因素,但上市后不到一年就接到了来自德国的第一例死亡报告。
事实上,所有的抑制素都存有损害肌肉细胞的危害,但拜斯亭会引发一种叫做横纹肌溶解的罕见骨骼肌衰弱症,而这种严重的不良反应通常在大剂量的拜斯亭与另外一种名为吉非贝奇的药物混用时发生。
(24)在第一批不良反应报告出现后,FDA只是修改了拜斯亭的药品标签,在其包装上添加了警告信息,并向医疗专家发出了安全警告。
但是这一举措并没有引起医生们的警惕,因为用于降胆固醇的拜斯亭与主要用于降甘油三酯的吉非贝奇药物合用的情况是非常普遍的治疗方法。
不久后事态进一步恶化,死亡人数飙升到20人,这一次FDA仍然没有下定决心采取撤市措施,只是向医疗专家发出了第二篇安全警告,告诫医师不要给患者使用高剂量的拜斯亭,或者与吉非贝奇混用。
但损害并没有因此而止步,到2001年,仅仅美国的死亡报告就增加到31例,至此FDA才认为别无选择而督促拜耳公司对拜斯亭进行了撤市。
(25)FDA在其公告中声称:
“从2001年8月8日起,拜耳公司将自愿撤回其在美国市场上出售的所有拜斯亭产品。
因为报告显示该产品会引起致命的横纹肌溶解,一种由该降胆固醇产品引发的严重肌肉不良反应。
FDA同意并支持这一行动。
”(26)尽管如此,FDA在此次事件中的迟缓反应显而易见,截至药品被召回,全球共有52名病人因使用拜斯亭而死亡,其中32例在美国。
事实上,拜斯亭并非当时市场上降胆固醇抑制素药品的唯一选择,其疗效甚至还低于其他5种同类产品,在这种撤市后并非没有替代品的情况下FDA仍然直到死亡人数达到30例才做出正确反应,直接导致了其饱受公众的指摘。
而隐藏在迟缓反应背后的,则是面对不良反应突发,FDA可资利用的治理手段十分匮乏。
一方面摒除不良反应带来的风险,另一方面保留药品的疗效是完美的应对方法,然而正如拜斯亭事件中凸显的那样,修改标签、发出警告信不足以引起公众的注意、达到控制风险的目的,而召回和撤市则过于严厉,不仅会严重打击制药企业的声誉,也给用药患者带来不便。
拜斯亭撤市当天,拜耳这家以研制出阿司匹林闻名于世的公司股票下跌17.6%。
而横纹肌溶解症的临床发病率却在三万分之一以下,同时这一严重不良反应只有在大剂量的拜斯亭以及和吉非贝奇混用时才可能发生,在没有大剂量拜斯亭出售的国家诸如中国以及禁止吉非贝奇出售的国家诸如日本就没有发生一例死亡报告。
更重要的是以拜斯亭为代表的“他汀”类药物被认为是迄今为止人类治疗冠心病的最佳药物之一,被称为治疗心脑血管疾病的里程碑式药物,拜斯亭的撤市难免会引发对“他汀”类药物的恐慌。
这些利弊的权衡正是FDA迟迟不能下定决心把拜斯亭撤出市场的原因,而这个尴尬的两难选择也表明在温柔无力的修改标签、警告信和杀敌一千自伤五百的召回撤市之间,FDA还需要更有针对性的治理手段。
如果说拜斯亭事件还仅仅是对FDA监管手段的敲打,那么随后发生的万络撤市事件所折射出的更深层次弊端,则进一步加剧了这种不信任感,并导致反思的集中爆发。
1999年5月21日,FDA批准默克公司生产的万络上市,这是一种用以治疗关节炎的止痛剂,而在2004年9月30日,默克公司正式宣布全球范围内召回该产品。
与拜斯亭不同的是,万络的撤市并非因为大量的不良反应报告而是在一项名为APPROVe的权威研究下促成的,研究表明万络的使用会大大增加心血管疾病的几率。
(27)万络上市后,因其良好的消炎效果和显著高于同类产品的胃安全性(28)而大受欢迎,使用者一度达到数千万人,据报道仅2003年万络的销售额就高达25亿美元。
然而好景不长,虽然万络在上市前经过于5000余人的随机双盲对照临床试验,但2001年8月22日,美国克利夫兰临床研究中心的专家报道了关于万络的一份研究结果,同时建议应该进行有关这类药物对心血管疾病影响的试验。
(29)但是这份报告并没有得到重视,相反,默克公司还刊登了一系列声明万络心血管安全性的文章,并资助各种医学教育讲座以向公众灌输这样一个信息—万络没有心脏毒性。
2002年,一项由8000人参加的旨在研究万络胃肠道安全性的试验意外地再次证实了该药品的严重心血管不良反应,但FDA仅仅要求默克公司修改了药品标签,添加了该药可能引发高血压和其他心脏病的警告。
直到2004年8月25日FDA药品安全办公室才在法国波尔多召开的第20届药物流行病学和治疗风险处理国际会议上公布了一个惊人的研究结果:
通过对140万份病历记录的研究,大剂量的万络服用者与不使用万络的人相比,患心肌梗死和心脏猝死的危险增加了3倍。
服用罗非昔布可能已经引起了超过2.7万次的心脏病发作和心脏性猝死。
随后,默克公司主动将万络撤市。
FDA的迟缓反应在事件中暴露无遗,1999年FDA基于默克公司提交的数据批准了罗非昔布的上市,但是这些数据在2000年11月23日,也就是上市1年半以后才在同行评审刊上公开发表,而且文章中关于心血管的数据并不完整。
直到2001年2月8日,FDA关节炎咨询委员会才组织探讨有关万络潜在的心血管事件的问题。
(30)而在上述2001年8月的那份专家报告公开后,FDA本可以授权进行试验,但令人失望的是,该报告不了了之。
有专家在评论这起历史上最大规模的药品撤市事件时说,如果及早注意使用过程中的危险信号,就可能避免最后不可挽回的“地震”。
事后FDA一度否认在万络事件上有任何失策,但最终还是在一次参议院会议上承认对万络事件的处理存在失误。
“如果我们及早行使权力要求厂家修改药品标签,情况会大不相同……在该药品的安全隐患暴露后我们应该及时强制修改药品标签并督促默克公司对该产品的安全性进行重新试验”。
(31)
然而,透过万络事件中FDA迟缓的反应,我们所看到的是埋藏在美国药品不良反应监测体系中更深层次的一枚定时炸弹,FDA与制药商之间纠缠不清的利益联系。
FDA在经费上对制药商的依赖进而在利益上的共存,对药品安全性评估有决定性影响的专家咨询委员会成员与药厂的经济关系,FDA一手批准药品上市一手实施药品监管的体制悖论,才是这种迟缓反应的幕后元凶。
万络事件中FDA的碌碌无为使得公众和专家的批评集中爆发,在一片质疑声中对现行药品不良反应监督体系进行反思和重构的大幕也徐徐拉开。
三、反思与重构
看似完美的制度设计并不意味着万无一失,进入21世纪以来频频发生的药品不良反应致死事件一次次敲打着FDA的神经,2004年的万络(Vioxx)事件更是给美国的药品安全体系带来了沉重的打击。
“超过2000万患者使用过该药品,FDA估计有大约5.5万名患者因此患上心脏疾病……而万络危机带来的1.4万件药害侵权诉讼案件,则大大凸显了FDA现有药品安全监管体系的弊病。
”(32)
面对危机,FDA采取了一系列主动的改革措施,其中最重要的一项便是2005年药品安全监督委员会(DrugSafetyOversightBoard,DSB)的建立。
该委员会在CDER内部相对独立,专职负责药品安全监督和争议的处理。
其成员既有FD
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