大力推进自体干细胞移植在多发性骨髓瘤中的应用完整版.docx
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大力推进自体干细胞移植在多发性骨髓瘤中的应用完整版
大力推进自体干细胞移植在多发性骨髓瘤中的应用(2020完整版)
摘要
2020年,新版中国多发性骨髓瘤(MM)指南发布。
现主要针对MM初始治疗的一些要点进行阐述。
在当今大量新药问世的年代,自体造血干细胞移植仍然是MM患者的首选治疗。
对于适合移植患者的诱导治疗,新版指南推荐以含蛋白酶体抑制剂联合免疫调节剂及地塞米松的三药为主的方案,并强调了早期移植的优势、二次移植的地位及老年患者移植的适应证。
对于不适合移植的患者的诱导治疗,除适合移植患者的方案外,也可选择马法兰联合新药的方案。
在维持治疗方面,推荐选择新药维持治疗,维持治疗时间至少2年。
一、新诊断适合移植的多发性骨髓瘤患者,自体造血干细胞移植仍是首选方案
多发性骨髓瘤(multiplemyeloma,MM)的初始治疗分为适合移植和不适合移植两大方向。
新版指南强调了即便在目前大量新药问世的时代,对于适合移植患者自体造血干细胞移植(autologousstemcelltransplantation,ASCT)仍然应作为首选。
同时指南强调了医生对患者整体治疗策略制定的重要性,强调对于拟行ASCT的多发性骨髓瘤患者而言,一旦启动治疗,须告知移植的步骤和获益,使患者配合完成以ASCT为主的整体治疗(诱导-ASCT-维持)。
为什么目前MM新药层出不穷、疗效显著,ASCT仍是大部分患者的首选治疗?
回顾MM治疗发展的历程,MM的治疗大致经过了4个阶段,即传统化疗时代(1968—1999年)、第1代新药时代(1999—2012年)、第2代新药时代(2012年—)和单克隆抗体时代(2015年—)。
从20世纪60年代开始,以MP方案和VAD方案为代表的化疗开始了传统化疗年代。
但MP、VAD方案的总体有效率(overallresponserate,ORR)低,完全缓解(completeremission,CR)率<3%。
因此,国外研究者尝试使用多种不同的细胞毒药物组合方案,希望进一步提高MM患者的疗效,但均未能如愿。
20世纪80年代开始尝试大剂量马法兰(highdosemelphran,HDM)序贯ASCT[1],获得了理想的疗效。
1996年IFM90首次比较了ASCT与传统化疗的疗效,发现ASCT组的非常好的部分缓解(verygoodpartialresponse,VGPR)率和CR率、7年无事件生存(eventfreesurvival,EFS)和总体生存(overallsurvival,OS)时间均明显高于传统化疗组[2]。
此后多个研究均证实,ASCT可使患者生存期平均延长约12个月。
基于这一系列的研究结果,ASCT在20世纪90年代开始得到广泛应用。
自2003年以来,ASCT开始被美国国家综合癌症网络(NationalComprehensiveCancerNetwork,NCCN)指南推荐作为适合移植患者的一线推荐方案[3]。
以沙利度胺、来那度胺和硼替佐米等为代表的第1代新药为MM的治疗开创了一个新的时代。
随着新药的出现,诱导治疗的缓解率显著提高,由于其疗效可以与传统时代的移植近期疗效相媲美,有些专家开始质疑移植的必要性。
针对这一质疑,4个临床试验分别进行了新药诱导后序贯ASCT与持续含新药方案治疗的疗效比较[4,5,6,7]。
这4个临床试验均显示在无进展生存(progression-freesurvival,PFS)方面,ASCT组优于持续新药治疗组。
OS在含来那度胺方案序贯移植组优于持续新药组;在含蛋白酶体抑制剂方案的试验中,尚未显示出优势,但由于微小残留病(minimalresidualdisease,MRD)转阴率在ASCT中高于持续新药治疗者,预测OS在ASCT组占优势。
因此,2020年美国NCCN指南、2017年欧洲的ESMO指南及2013年梅奥中心指南中均明确指出:
在第1代新药时代,ASCT仍然是适合移植初治MM患者的一线选择。
2012年开始,第2代蛋白酶体抑制剂卡非佐米和伊沙佐米、第3代免疫调节剂帕马度胺等相继问世,这些新药进一步提高了MM患者的缓解深度。
在第2代新药时代,ASCT是否还是适合移植新诊断MM患者的首选?
FORTE试验比较了KRd诱导治疗后序贯ASCT和持续KRd巩固治疗初治MM的疗效[8]。
结果显示ASCT组和KRd巩固治疗组在维持前的MRD阴性率并无差别(58%比54%)。
但维持治疗1年后,在修订的国际分期体系(RevisedInternationalStagingSystem,R-ISS)Ⅱ/Ⅲ期的患者中,ASCT组的MRD持续阴性率显著高于KRd巩固治疗组(90%比72%,P<0.05)。
而且,在R-ISSⅡ/Ⅲ期的患者中,ASCT组患者在18个月内的复发率显著低于KRd持续巩固治疗组(11.95%比23.40%,P=0.05)。
FORTE试验的最新结果提示,在R-ISSⅡ/Ⅲ期新诊断MM患者(占新诊断MM的72%)中,ASCT仍然是首选治疗。
对于R-ISSⅠ期的新诊断MM患者,虽然18个月的结果提示ASCT与第2代新药持续巩固治疗的疗效相当,但随着时间的延长,是否显示差别需要更长时间的追踪结果,如果结合经济因素及药物毒副作用等因素,仍推荐R-ISSⅠ期患者以ASCT为首选。
近几年MM免疫治疗日益兴起,如CS1单抗Elotuzumab、CD38单抗Daratumumab、免疫检测点抑制剂PD-1和PD-L1、APRIL抑制剂等相继问世。
但目前尚没有3期对照比较ASCT与新药联合单抗巩固治疗在适合移植新诊断MM中的临床试验。
目前含CD38单抗联合三药(如CASSIOPEIA试验的D-VTD、VTD,GRIFFIN试验的D-KRd、KRd)均不舍弃ASCT。
(一)适合移植患者诱导方案的选择
移植前的诱导治疗目的在于快速减少肿瘤负荷,恢复主要器官功能。
移植前需进行4~6个疗程的诱导治疗。
在选择诱导治疗方案时需避免对造血干细胞有毒性的药物,如含来那度胺方案的疗程数不宜超过4个、尽可能避免烷化剂的使用等,以免随后的干细胞动员采集失败和(或)造血重建延迟。
新版指南推荐的治疗方案是综合国内外目前研究进展、药物的可及性及费用等,鉴于目前国内第1代新药仿制品已上市,价格较前明显下调,目前不再推荐不含新药的方案如VAD方案作为诱导治疗。
新版指南推荐以含蛋白酶体抑制剂联合免疫调节剂及地塞米松的三药为主的方案,以下方案可作为移植前的诱导方案:
VRD、VTD、VCD、PAD、IRD、TAD、TCD、VD、RD等。
VRD与VCD、VTD相比,哪个更优?
2019年波士顿第17届IMS会议上发布了一个关于欧洲3个RCT临床试验的整合分析,结果显示VRD优于VTD[9]。
同时发布的另一个对两个临床研究的配对分析结果提示,VTD与VCD方案的疗效和生存时间差异无统计学意义[10]。
一项VRD和VCD的3期临床试验显示,VRD的疗效优于VCD。
因此VRD是3种方案中的首选。
不加单抗的四药联合目前认为除毒副作用增加外,并无疗效的获益。
但MyelomaⅪ的结果提示CKRD优于CTD、CRD。
单抗加入三药中(如D-VTD、D-VRD)作为诱导治疗,MRD转阴率明显提高,序贯移植后MRD转阴率更高,随后可能使患者有更长的PFS和OS[11]。
但目前由于CD38单抗在中国未批准为一线治疗适应证,暂不推荐含CD38单抗的方案作为适合移植初治患者的一线诱导治疗。
(二)早期移植优于晚期移植
早期移植是指经4~6个疗程诱导化疗后,随之进入干细胞采集和预处理、干细胞回输的过程。
而晚期移植是干细胞采集后将干细胞冻存起来,患者继续原诱导药物治疗,待复发后才进行干细胞移植。
目前认为或许不是所有患者均需要进行早期移植,但早期移植有多个优点。
首先,早期移植患者的全身情况好,治疗耐受性佳,移植的治疗相关死亡率小于2%;而晚期移植的患者经历了复发及既往的多重治疗,一般情况和骨髓功能均较差,这时再接受ASCT,移植的治疗相关死亡率会明显升高,或者直接丧失移植机会。
第二,早期移植仅需要4~6个疗程后即可进入自体移植,后序贯维持治疗,总体费用相对较低;而晚期移植需要至少接受8~9个疗程的持续治疗,由于新药价格昂贵,推迟移植时机而一直予以新药持续治疗的总体费用高于早期移植。
第三,从目前回顾性分析结果来看,早期移植虽然OS与晚期移植相当,但早期移植患者的PFS优于晚期移植。
第四,对于高危骨髓瘤患者而言,尽快做自体移植可以使这些患者获得深层次缓解,从而改善这些患者的预后。
(三)二次移植治疗MM的意义已发生改变
新版指南对二次移植治疗MM人群有了更新,不再强调通过移植后疗效决定是否行二次移植,而是强调高危的MM患者在第1次移植后不管获得何种疗效,在半年内进行二次移植。
在传统化疗年代,二次移植被认为可以提高MM患者的完全缓解率,对于单次自体移植后不能获得≥VGPR疗效的患者,在第1次移植后6个月内可考虑进行二次移植。
在新药年代,意大利Cavo教授团队整合了GIMEMAMMY-3006、PETHEMA/GEM和HOVON65MM/GMMG-HD41三个临床试验的数据,认为二次移植较一次移植可以延长高危MM患者的PFS和OS[12]。
因此,在新药时代,二次移植的临床意义在于较一次移植能改善具有不良预后因素患者的长期生存。
(四)移植的年龄可以适当放宽,体能状态评分为"FIT"的>65岁患者可考虑行ASCT
随着移植成功率的明显提高及老年患者分层系统的逐渐完善,移植在老年患者中已经是一种很安全的治疗措施。
欧美国家老年患者接受ASCT的人数均在逐年增加。
不管是美国还是欧洲的移植数据均显示,年龄>65岁的新诊断MM患者行ASCT的长期生存及治疗相关死亡率与年轻患者相当。
美国NCCN2020年指南对移植年龄已无严格限定,主要根据患者的体能状态和合并症判断患者是否可行移植;梅奥中心2013年指南推荐年龄≤70岁的患者可行ASCT;欧洲2017年EMSO指南推荐对于≤70岁体能状态良好的患者可行ASCT。
目前认为,对于年龄超过65岁的患者,需要进行全身体能状态评分,若评分为"FIT"的患者,ASCT可作为首选,同样可以获得与年轻MM相同的生存期。
(五)肾功能不全不再是ASCT的禁忌证
传统化疗年代,肾功能不全是MM患者1个独立的预后不良因素。
蛋白酶体抑制剂的问世改变了肾功能不全患者的预后,特别是序贯ASCT后,其疗效与肾功能正常患者相当,部分透析依赖的患者在移植后可脱离透析。
肾功能不全患者的PFS与肾功能正常患者相当,但肌酐清除率(creatinineclearancerate,CCR)小于45ml/min患者的OS不如肾功能正常者[13]。
其原因可能是这些患者治疗的毒副作用和相关死亡率高于肾功能正常的患者。
此外,对于肾功能不全患者而言,最佳预处理方案是大剂量马法兰140mg/m2。
(六)大剂量马法兰仍然是MM患者的最佳预处理方案
1983年英国的McElwain和Powles首次报道用大剂量马法兰(100~140mg/m2)治疗复发难治MM,疗效理想但治疗相关死亡率高。
1986年Barlogie等[1]首次应用马法兰(80~140mg/m2)序贯ASCT治疗复发难治MM,显著减少了治疗相关死亡率。
1996年,首项随机对照研究证实在年轻MM患者中,ASCT优于传统化疗[2]。
2002年,首个临床试验比较了马法兰140mg/m2+全身照射与马法兰200mg/m2的疗效,结果显示马法兰200mg/m2与马法兰140mg/m2+全身照射8Gy的疗效无明显区别,但马法兰200mg/m2的毒副作用明显少于马法兰140mg/m2+全身照射8Gy组[14]。
除了大剂量马法兰以外,国内外也有几个临床研究比较其他预处理方案(如CVB、大剂量马法兰+蛋白酶体抑制剂)的疗效。
其中CVB方案结果显示与马法兰200mg/m2相比,CVB方案的疗效、造血重建和不良反应的发生情况无明显差异[15]。
但在近期疗效方面,大剂量马法兰优于CVB方案,而远期疗效有待进一步观察。
因此,大剂量马法兰从2002年起被推荐为MM患者的最佳预处理方案,至今没有其他方案超越。
二、不适合移植患者的治疗策略
老年患者异质性较大,在治疗前需进行体能状态评分,除了考虑他们的生理年龄,还需要对他们的身体体能状况、合并症情况、日常生活能力及认知情况等进行综合评价,再为这些患者制定治疗方案。
新版指南推荐,除以上适合移植患者的诱导方案外,还可选择MPV、MPT、MPR等方案,一般2~4个疗程时需评估疗效,如有效则继续使用有效方案共8~9个疗程或更长,随后进入维持治疗。
(一)MP方案不再作为不适合移植患者的初治治疗推荐方案
新版指南删除了2017年版指南推荐的MP方案。
在新药出现之前,对于年龄>65岁或因其他合并症不能耐受移植治疗的初治骨髓瘤患者,MP方案是标准的治疗方案。
但MP方案的疗效差,这部分患者的中位生存期3年左右。
随着新药沙利度胺、硼替佐米以及来那度胺的出现,含新药的方案如MPT、MPV、MPRVD、Rd等疗效明显优于MP方案,因此,指南不再推荐MP方案作为不适合移植患者的诱导方案。
(二)在患者可以耐受的情况下尽量争取更深层次缓解
既往老年骨髓瘤患者的治疗目标为控制疾病,2017年版指南并未强调疗效对不适合移植患者的治疗指导意义。
新版指南强调了在2~4个疗程后若疗效达不到PR以上,需更改方案。
目前认为老年患者也应该争取完全缓解甚至MRD转阴的疗效。
Gay和Palumbo[16]回顾性分析了3个欧洲临床试验的1175例患者资料,结果显示接受新药治疗的老年骨髓瘤患者中,完全缓解与长PFS以及长OS相关,而且即使在≥75岁的老年患者中,完全缓解仍然带来长期生存的获益。
因此,目前国际上多倾向于在毒副作用可接受的前提下,在老年骨髓瘤患者中也应尽可能争取获得持续的完全缓解。
老年骨髓瘤的治疗关键是平衡疗效和毒副作用,做到个体化治疗。
三、维持治疗
维持治疗可选择来那度胺、硼替佐米、伊沙佐米和沙利度胺等,对于有高危因素的患者,主张用蛋白酶体抑制剂的药物进行维持治疗。
维持的时间需2年或以上。
关于高危患者维持治疗药物的选择,一个网络Meta分析纳入11个随机对照试验共5073例患者进行分析,结果发现在ISSⅠ/Ⅱ期或标危遗传学亚组中,含来那度胺的维持方案最佳,而在ISSⅢ期的患者中,含硼替佐米的维持方案最佳,但这个分析没有发现维持治疗哪个方案可以克服(仅是达到改善)高危细胞遗传学患者的不良预后[17]。
HOVON-65/GMMG-HD4试验证实了硼替佐米可以改善17p-患者的预后[18]。
TOURMALINE-MM3试验结果显示,伊沙佐米维持治疗可以改善高危细胞遗传学患者的不良预后[19]。
基于上述研究结果,新版指南推荐对高危MM患者采用蛋白酶体抑制剂的药物进行维持治疗。
2017版指南并未对维持治疗时间进行清晰的指引。
新版指南强调了维持治疗时间需2年或以上。
MRCⅪ试验比较了来那度胺维持治疗不同时间患者的PFS,发现维持治疗>2年者的PFS优于≤2年的患者(维持>2年者:
60个月;维持12~24个月者:
39个月;维持<12个月者:
26个月)[20]。
因此,国际上目前公认移植后至少需要维持2年,而是否需要长期维持治疗以及是否可以根据MRD阴性停药,目前尚无定论。
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