国际权威子宫内膜癌诊治指南解读最全版.docx

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国际权威子宫内膜癌诊治指南解读最全版

2020年国际权威子宫内膜癌诊治指南解读（最全版）

子宫内膜癌作为常见的女性生殖道恶性肿瘤，其发病率及死亡率近年来呈升高趋势。

据报道，2018年全球预计新发子宫内膜癌病例数为382069例，新增死亡例数为89929例[1]。

美国作为子宫内膜癌高发病率地区，2018年预计新发病例为63230例，新增死亡例数为11350例[2]。

在子宫内膜癌的诊治中，高危、复发及转移性子宫内膜癌一直是诊治的难点及重点。

目前，国际权威子宫内膜癌指南有3个：

美国国家综合癌症网络（NationalComprehensiveCancerNetwork，NCCN）子宫肿瘤临床实践指南[3]、国际妇产科联盟（FederationInternationalofGynecologyandObstetrics，FIGO）子宫内膜癌诊治指南[4]及欧洲肿瘤内科学会（EuropeanSocietyforMedicalOncology，ESMO）子宫内膜癌临床实践指南[5~7]，本文综合分析这三大国际权威指南的异同，解读三大指南的临床诊治要点。

1 诊断及筛查

对于怀疑子宫肿瘤患者，应常规行血常规、肝肾功检查、生化检查、内膜活检及影像学检查，晚期患者可检查血CA125水平以监测病情及随访。

子宫内膜癌活检病理报告需包含肿瘤的组织类型及分化程度，同时完善胸腹部影像学检查以评估病情程度，决定后续治疗方式。

按照《第4版WHO女性生殖器官肿瘤组织学分类》[8]，子宫内膜癌分为以下组织学类型：

子宫内膜样腺癌、黏液性癌、浆液性癌、透明细胞癌、未分化癌、去分化癌、神经内分泌肿瘤及混合性癌。

其中子宫内膜样腺癌按肿瘤细胞分化程度分为高、中及低分化（G1、G2和G3），按照二分类法，G1和G2属于1型内膜癌，为雌激素依赖型，预后良好，而G3及其他非子宫内膜样腺癌类型的肿瘤均属于2型内膜癌，为非雌激素依赖型，预后较差。

子宫内膜癌在普通人群的筛查意义不大，出现绝经后出血或不规则阴道流血等症状后，阴道超声是首选的检查方法。

不同指南对阴道超声判断异常子宫内膜厚度的截断值有不同推荐。

因以5mm为截断值联合子宫内膜活检时其阴性预测值达96%，故FIGO推荐以5mm为截断值。

ESMO指南依据2010年发表的一篇个体病例数据的meta分析研究[9]推荐3mm为截断值，该文指出以3mm为截断值诊断的灵敏度高达97.9%，该研究数据来源为个体病例的具体资料，结果的准确性虽然优于既往传统的meta分析，但其特异度仅为35.4%，存在过度诊疗的可能，对于我国庞大的患者群体，以3mm为截断值将会明显加重医患双方的医疗负担。

NCCN指南没有推荐具体的截断值。

也有文献推荐以4mm作为截断值的[10]。

对于高危人群，如Lynch综合征II型（即遗传性非息肉病性结直肠癌综合征），其终身发生子宫内膜癌的风险高达30%~60%[5]，FIGO指南推荐这部分人群从35岁后需每年行经阴道超声检查及子宫内膜活检，直至接受预防性子宫切除术为止。

2013年癌症基因组图谱（thecancergenomeatlas,TCGA）对子宫内膜癌进行了迄今最全面的分子分型分析，通过基因检测将子宫内膜癌分为4种分子亚型：

①POLE超突变型；②高突变性微卫星不稳定型；③低拷贝型；④高拷贝型[11]，研究发现POLE超突变型预后良好，而子宫内膜浆液性癌及高达25%的G3子宫内膜样腺癌基因检测表现为高拷贝型，预后最差，这一分型有助于提示不同肿瘤亚型的预后及选择相应的针对性治疗策略。

NCCN指南采纳TCGA分子分型建议，认为额外进行POLE突变、错配修复/微卫星不稳定及p53异常表达的检测有助于完善对子宫内膜癌肿瘤组织分型的大体病理学检查评估。

在FIGO和ESMO指南中也有体现分子分型的内容。

2 分期

NCCN及FIGO指南均采用第8版美国癌症联合委员会（AmericanJointCommitteeonCancer，AJCC）TNM分期[12]和FIGO2009分期[13]，FIGO指南对于放疗的患者仍采用FIGO1971年的临床分期。

ESMO指南由于更新时间较久，虽已应用FIGO2009分期，但指南证据来源的文献多数基于FIGO1988分期。

3 治疗

早期子宫内膜癌的标准治疗是筋膜外全子宫双附件切除术+淋巴结评估。

对于有生育要求患者，可选择性地行保留生育功能的药物治疗。

无法耐受手术者则行放疗±化疗。

晚期或转移性患者则行姑息性手术+放化疗的综合治疗。

3.1保留生育功能指征和方法  FIGO指南中仅简单提及保留生育功能适合于未累及子宫肌层的高分化子宫内膜样腺癌患者，同时介绍了醋酸甲地孕酮和醋酸甲羟孕酮的用药剂量，其他细节内容未进一步阐述。

NCCN指南及ESMO-ESGO（EuropeanSocietyofGynaecologicalOncology，欧洲妇科肿瘤学会）-ESTRO（EuropeanSocietyforRadiotherapy&Oncology，欧洲放射治疗与肿瘤学会）共识[6]的相关内容就较为全面详细，推荐保留生育功能的指征及方法如下：

①分段诊刮标本经病理专家核实，病理类型为子宫内膜样腺癌，G1级。

②MRI检查（首选）或经阴道超声检查发现病灶局限于子宫内膜。

③影像学检查未发现可疑的转移病灶。

④无药物治疗或妊娠的禁忌证。

⑤经充分解释，患者了解保留生育功能并非子宫内膜癌的标准治疗方式，并在治疗前咨询生殖专家。

⑥对合适的患者进行遗传咨询或基因检测。

⑦治疗前明确排除妊娠。

⑧可选择甲地孕酮、醋酸甲羟孕酮和左炔诺孕酮宫内缓释系统治疗，进行体重管理及生活方式调整相关咨询。

⑨治疗期间每3~6个月经分段诊刮或子宫内膜活检行内膜评估，若子宫内膜癌持续存在6~12个月，则行全子宫+双附件切除+手术分期，术前可考虑行MRI检查；若6个月后病变完全缓解，鼓励患者受孕，孕前持续每6个月进行内膜取样检查；若患者暂无生育计划，予孕激素维持治疗及定期监测。

⑩完成生育后或内膜取样发现疾病进展，即行全子宫+双附件切除+手术分期。

上述指南已明确介绍了保留生育功能的指征、方法和随访注意事项，可以参照施行，但在临床实践中，因为治疗期间需要定期复查宫腔镜或子宫内膜活检，宫内缓释系统需要反复取出和重复放置，我们更倾向于在治疗阶段用大剂量孕酮冲击治疗，左炔诺孕酮宫内缓释系统用于子宫内膜转化后的维持治疗。

3.2不保留生育功能患者的初始治疗

3.2.1Ⅰ期  适合手术者，行全子宫+双附件切除术+手术分期，术后根据病理结果决定是否需辅助治疗。

对于不适宜手术者，NCCN及ESMO指南均推荐可予外照射放疗和（或）阴道近距离放疗。

NCCN指南还推荐对于部分不适合手术的患者可考虑内分泌治疗。

3.2.1.1手术分期  标准手术方式是筋膜外全子宫+双附件切除术，可经腹、经阴道或腹腔镜或机器人进行，需完整取出子宫，避免用碎宫器和分块取出子宫。

微创手术的并发症较少、恢复快，已成早期子宫内膜癌手术的标准术式。

对于累及浅肌层的高分化子宫内膜样腺癌患者，在术中仔细检查排除卵巢病变的前提下，FIGO认为绝经前、ESMO指南认为45岁以下的患者可以考虑保留卵巢。

NCCN认为在排除乳腺癌和Lynch综合征的绝经前患者可保留卵巢。

盆腔±腹主动脉旁淋巴结评估是手术分期的重要内容，淋巴结切除有助于判断预后，为后续治疗提供依据。

任何可疑或增大的淋巴结都需要切除以排除转移。

鉴于系统性淋巴结切除术可能导致术后并发症发生率升高，各指南均提到部分低危患者可不行淋巴结切除术，如高、中分化的子宫内膜样腺癌患者、病灶浸润浅肌层及宫腔病灶直径小于2cm者。

NCCN指南及ESMO-ESGO-ESTRO共识推荐对于高危患者，如深肌层浸润、高级别癌、浆液性癌、透明细胞癌和癌肉瘤患者，需系统切除腹主动脉旁淋巴结达肾血管水平。

FIGO指南仅推荐对高危患者进行腹主动脉旁淋巴结取样。

基于系统性淋巴结切除术的手术风险和术后并发症，近年来，前哨淋巴结活检术及病理超分期的安全性及有效性是一个热门的话题。

NCCN及FIGO指南均认为前哨淋巴结活检可在部分患者中有效替代系统性淋巴结切除术，ESMO-ESGO-ESTRO共识中虽然对前哨淋巴结活检术中宫颈注射方法存有疑虑，但也不否认该技术在临床上的良好应用前景。

虽然腹水细胞学结果不再作为FIGO分期的内容，但三大指南仍推荐术中取腹水行细胞学检查并单独报告。

NCCN指南推荐浆液性癌、透明细胞癌和癌肉瘤患者需行大网膜活检，而ESMO-ESGO-ESTRO共识仅建议浆液性癌和有子宫浆膜面受累患者行大网膜切除，FIGO指南则无大网膜切除的相关推荐。

3.2.1.2术后辅助治疗  指南均推荐根据高危因素来确定术后是否需要辅助治疗。

高危因素的判断标准在各个指南中大同小异，基本以深肌层浸润、低分化、高危组织类型及淋巴脉管间隙浸润（LVSI,lymphovascularinvasion）为主。

NCCN和FIGO指南中将>60岁也列入高危因素。

FIGO指南的术后辅助处理推荐如下：

无论有无切除淋巴结，低危患者（G1或G2、无肌层浸润或浸润浅肌层）和仅有一个高危因素者术后不需要辅助放疗；中危患者（至少有2项高危因素）推荐行单纯阴道近距离放疗，其比盆腔外照射放疗更具优势；高危患者[G3和深肌层浸润和（或）LVSI、高危组织类型、不良分子分型]的标准治疗为盆腔外照射放疗。

NCCN和FIGO指南略有差异。

NCCN认为G2~3级、年龄≥60岁、深肌层浸润及LVSI均属于高危因素，以下患者可列入高-中危组：

存在两个高危因素且年龄50~69岁，或存在3个高危因素且年龄18~50岁，具体治疗推荐见表1。

对I期高危组织类型内膜癌的术后辅助治疗推荐也略有不同，若为IA期首选全身治疗+阴道近距离放疗，或外照射放疗±阴道近距离放疗，或对于某些仅限于粘膜层的患者行阴道近距离放疗，或可观察（仅适用于全子宫切除标本没有肿瘤残留的浆液性腺癌及透明细胞癌患者）；如为ⅠB期，则行全身治疗±外照射放疗±阴道近距离放疗。

ESMO指南对低、中、高危患者有比较明确的分层标准，同时，根据分层推荐淋巴结切除指征，以及初次手术有无切除淋巴结等因素推荐术后辅助治疗方法，我们把相关内容总结成表2，方便大家查阅。

3.2.2Ⅱ期 对于临床疑似侵犯宫颈的子宫内膜癌患者，手术方式是筋膜外全子宫还是都是根治性全子宫双附件切除术+淋巴结切除术，各指南的初始手术方式及辅助治疗推荐略有不同。

NCCN指南认为选择根治性全子宫切除术或筋膜外全子宫切除术取决于术前和术中所见，推荐多学科讨论确定，手术的目标是达到切缘阴性。

术后无论组织分化程度，均推荐盆腔外照射放疗（首选）和（或）阴道近距离放疗±全身治疗。

若根治性切除术后手术切缘阴性，也可考虑观察。

如为高危组织类型内膜癌，需辅助盆腔外照射放疗±阴道近距离放疗±全身治疗；行筋膜外全子宫双附件切除术+手术分期者，术后需辅助盆腔外照射放疗和阴道近距离放疗。

对于不适合手术者，可先行盆腔外照射放疗+阴道近距离放疗±全身治疗，放疗后再评估，适合手术者再行手术治疗；或先行全身治疗，治疗后患者可耐受手术再行手术治疗。

若仍不适合手术，则行外照射放疗+阴道近距离放疗。

FIGO指南认为选择根治性全子宫切除术这一术式缺乏有力的文献支持，指南引用了回顾性文献说明对于可疑宫颈受累的内膜癌患者来说，相比行筋膜外子宫切除或改良根治性全子宫切除术者，根治性全子宫切除术并不提高生存获益，反而增加手术并发症[14,15]。

术后辅助放疗通常用于有淋巴结转移或存在其他高危因素和（或）病变接近或累及切缘者。

术后淋巴结阴性者，增加放疗没有好处。

FIGO也推荐可以选择新辅助治疗后做简单的子宫切除术。

如果因为肿瘤扩散和（或）无法耐受手术，可以采用和宫颈癌类似的治疗方法——全盆腔放疗和阴道近距离放疗。

ESMO2013指南推荐行根治性全子宫双附件切除术+系统性盆腔淋巴结切除术±腹主动脉旁淋巴结切除术，术后行盆腔外照射放疗+阴道近距离放疗。

如切缘阴性，G1~2，浅肌层浸润，淋巴脉管间隙无浸润，仅需辅助阴道近距离放疗，如存在以上高危因素，则行化疗±放疗。

ESMO-ESGO-ESTRO2017共识则根据日本的研究结果[15]，不再推荐Ⅱ期子宫内膜癌患者行根治性全子宫切除术。

目前的趋势是对于可疑II期患者，推荐切除腹膜后淋巴结已达成共识，但对于宫旁切除范围和阴道切除长度不强调像宫颈癌手术那样切那么广，筋膜外和改良根治性手术（QM分型的A、B型）是比较常用的术式，术后辅助放疗非常重要。

3.2.3Ⅲ~Ⅳ期 晚期子宫内膜癌患者的初始治疗需个体化。

指南推荐的治疗原则基本一致，即适宜手术者行全子宫双附件切除术+手术分期，有大块病灶者考虑行最大限度减瘤术，尽量做到无病灶残留。

因病灶扩散无法手术者，可行盆腔外照射放疗±阴道近距离放疗和（或）全身化疗，然后再评估是否可以手术治疗；也有推荐先行新辅助化疗，再根据治疗效果评估是否适合手术（和）或选择放疗。

出现远处转移者，行化疗和（或）外照射放疗和（或）激素治疗，也可考虑行姑息性子宫+双附件切除术。

关于晚期患者术后的辅助治疗，目前尚未明确最佳治疗模式。

NCCN指南推荐术后行全身治疗±外照射放疗±阴道近距离放疗。

推荐ⅢC期患者首选放化疗联合治疗。

对于晚期患者，化疗是主要的辅助治疗手段。

若为高危组织类型子宫内膜癌，无论Ⅲ期或Ⅳ期，术后均行全身化疗±外照射放疗±阴道近距离放疗。

FIGO指南推荐放疗联合化疗，卡铂+紫杉醇为标准化疗方案。

Ⅳ期患者可选择盆腔外照射放疗来控制局部病灶和（或）治疗如阴道流血、局部肿瘤压迫引起的疼痛、淋巴结转移导致的下肢水肿等症状。

短疗程放疗（1~5次）对脑或骨转移有姑息性治疗效果。

ESMO指南推荐化疗，有淋巴结转移则行序贯放疗。

远处转移则行化疗+姑息性放疗。

对于已有上腹部或全身转移的患者来说，术后单纯补充放疗的作用有限，全身化疗是基础。

用化疗来控制远处转移，联合放疗来减少局部复发或缓解症状是比较合理的做法。

3.2.4全身化疗、激素治疗及靶向治疗  全身化疗和激素治疗适用于高危、转移或复发的子宫内膜癌患者。

指南均推荐卡铂+紫杉醇方案为标准辅助化疗方案。

NCCN指南还列出众多可选方案，包括针对浆液性癌和癌肉瘤的方案。

激素治疗推荐用药包括孕激素类、芳香化酶抑制剂、他莫昔芬及氟维司群。

NCCN推荐适用于分化好、雌激素/孕激素受体阳性的子宫内膜样腺癌，尤其是肿瘤病灶较小且生长缓慢的患者。

ESMO-ESGO-ESTRO共识推荐用药前对转移灶活检进行激素受体状态评估，用药剂量为醋酸甲羟孕酮200mg/d或醋酸甲地孕酮160mg/d。

靶向治疗方面，NCCN指南推荐存在MSI-H/dMMR的肿瘤采用帕姆单抗，对于既往全身治疗后进展，无法进行根治性手术或放疗，且非MSI-H或dMMR的晚期或复发患者，推荐采用乐伐替尼/帕姆单抗，对于NTRK基因融合阳性的肿瘤患者，推荐采用拉罗替尼或恩曲替尼。

ESMO指南则重点推荐了作用于PI3K/Akt/mTOR通路的抑制剂西罗莫司。

3.3不全手术分期后的治疗 不全手术分期多指未切除卵巢或行淋巴结切除的患者。

三大指南的处理原则差别不大，均根据有无高危因素分层处理。

NCCN指南中，对于ⅠA期/G1~2级/LVSI阴性/年龄<60岁，及ⅠA期/G3级/年龄<60岁/LVSI阴性/无肌层浸润者，术后可观察。

ⅠA期/G3级或ⅠB期/G1~2级，且年龄≥60岁及LVSI阴性者，可先行影像学检查，若影像学检查结果阴性，则行阴道近距离放疗。

ⅠA期/G1~3级/LVSI阳性，ⅠB期/G1~2级/LVSI阳性，ⅠB期/G3级±LVSI，及Ⅱ期患者，可考虑先行影像学检查，若影像学检查结果阴性，按照完全手术分期后相应方案治疗，若影像学检查结果为可疑或阳性，则对合适的患者进行再次手术分期或对转移病灶进行病理学确诊；也可直接选择再次手术分期，术后辅助治疗方案选择与完全手术分期后相同。

FIGO指南推荐对G3级、深肌层浸润、有淋巴脉管间隙浸润者直接再次手术切除附件并完成手术分期，或辅助盆腔外照射。

ESMO指南及ESMO-ESGO-ESTRO共识的推荐见表1。

4 随访

绝大多数子宫内膜癌复发发生在初始治疗后3年内，定期随访非常重要[4]。

按照指南推荐，前2~3年每3~6月随访1次，以后每6~12月随访1次，随访内容包括症状及查体，必要时行相应的影像学检查。

由于无症状的阴道复发发生率较低，所以不推荐常规行阴道残端细胞学检查。

FIGO指南中还提到子宫内膜癌患者发生第二肿瘤的风险是普通人群的3倍，因此需要注重生活方式的改变及检测遗传基因有无异常，推荐在内膜癌病理标本中常规检测错配修复缺陷基因，以筛查遗传性疾病，如Lynch综合征。

5 复发的治疗

三大指南均建议复发后的治疗以手术及放疗为主，联合化疗，具体治疗措施的选择与复发位置和既往的治疗方式有关。

治疗前需全面检查以了解复发灶的部位及数目。

5.1局部复发 NCCN指南推荐既往未接受过放疗者，可选择外照射放疗±阴道近距离放疗或手术探查+切除±术中放疗。

既往仅接受阴道近距离放疗者，处理同未接受过放疗者。

选择手术探查+切除者，若为阴道复发，术后辅助外照射放疗±阴道近距离放疗；若为盆腔淋巴结复发，术后辅助外照射放疗±全身治疗；若为腹主动脉旁或髂总淋巴结复发，术后辅助外照射放疗±全身化疗；若为上腹部或腹壁复发、术后镜下残余灶，则行全身化疗±外照射放疗。

既往接受过外照射放疗者，行手术探查+切除±术中放疗（支持术中放疗的证据等级为3级）和（或）全身治疗±姑息性放疗或阴道近距离放疗[推荐用于阴道和（或）阴道旁转移灶较小时]±全身治疗。

另外，当复发病灶同时累及阴道时，可考虑增加阴道近距离放疗。

FIGO指南认为由于大多数患者的初始治疗采用手术治疗，当阴道和中央型复发时，外照射放疗联合阴道近距离放疗可作为有效的补救治疗措施。

对于大块型的复发病灶必须充分评估是否能够手术切除后再放疗。

也可先行化疗减瘤，以提高完整手术切除率。

扩大手术的手术范围需设计得当，尤其是曾接受放疗的部位（特别是盆壁复发者），因为术后常有并发症，如无法缓解的疼痛和瘘形成。

对于合适的病例，行盆腔脏器清除术的治疗效果与宫颈癌相似。

ESMO指南对阴道局部复发推荐采取盆腔外照射放疗联合阴道近距离放疗，可达到50%的完全缓解率及5年生存率。

对于中央型盆腔复发者，建议手术或放疗，盆腔局部复发则建议行放疗，必要时联合化疗。

ESMO-ESGO-ESTRO共识提及既往未接受放疗的复发患者预后较好，曾接受放疗的患者复发部位绝大多数为远处复发。

共识认为放疗可用于姑息性缓解局部或全身复发导致的症状。

5.2播散性复发  NCCN指南推荐无症状或ER/PR阳性者可行全身治疗（首选激素治疗），治疗后再进展则支持治疗；有症状、G2~3或巨块病灶时行全身化疗±姑息性外照射放疗，再进展则支持治疗。

FIGO指南推荐孕激素治疗（醋酸甲羟孕酮50~100mg，一日3次或醋酸甲地孕酮80mg，一日2~3次）。

疾病处于缓解或稳定状态持续给予孕激素治疗。

最大临床疗效在首次治疗后至少3个月才出现。

对于晚期或无法通过手术或放疗治愈的患者，给予以铂类为基础的化疗（顺铂+多柔比星或卡铂+紫杉醇）。

6 总结

三大指南均对子宫内膜癌的诊治有较深入及循证的推荐意见，原则相同、略有差异，这与指南的发表更新周期及所引用的文献证据密切相关。

相比而言，FIGO指南比较全面，ESMO指南比较细致，NCCN指南更新最快、时效性最强。

在临床工作中，我们可以吸取各指南的精华，取长补短、融会贯通，并结合中国和本地区实际，力求对每例患者提供符合指南推荐原则的个体化精准治疗。