CDE常见一般性技术问题解答分类汇总98条.docx
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CDE常见一般性技术问题解答分类汇总98条
CDE常见一般性技术问题解答分类汇总98条
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1
BE备案时限要求
《国家食品药品监督管理总局关于化学药生物等效性试验实行备案管理的公告》(2015年第257号)中“注册申请人开展生物等效性试验前30天,应当在国家食品药品监督管理总局指定的化学药BE试验备案信息平台进行化学药BE试验备案,按要求提交备案资料”中,30天是自然日还是工作日?
申请人在获得备案号后30天,如总局无意见即可自行开展BE试验吗?
《国家食品药品监督管理总局关于化学药生物等效性试验实行备案管理的公告》(2015年第257号)中关于备案时间的30天要求为自然日,备案成功并获得备案号30天后企业即可自行开展试验。
2017/5/23
2
BE备案资料要求
化学药生物等效性试验备案资料中稳定性研究的要求
按照BE备案的相关规定:
应提供三批中试以上规模自制样品的稳定性研究数据,试验样品包括但不仅限于中试放大批以及生物等效性试验批样品。
应提供至少三个月加速与长期留样研究数据。
在生物等效性试验期间继续进行以上样品进行加速与长期留样稳定性研究。
2018/3/30
3
BE豁免
对于拟申请豁免生物等效性试验的品种,注册申报时应提交哪些研究资料?
应根据《人体生物等效性试验豁免指导原则》,证明这些品种的BCS分类。
对于BCS1类的品种,应进行溶解度、溶出度和渗透性研究;对于BCS3类药物,除需进行溶解度、溶出度研究外,还应处方种类一致,各组成用量相似。
申请人应根据品种特点和自身资料按要求申报。
2018/6/14
4
BE豁免
对于BCS分类不明确药物,如何申请豁免生物等效性试验?
建议渗透性数据以人体数据为准,若原研说明书有相关数据,可以引用。
人体数据不充分的情况下,体外渗透性数据可作为支持性数据。
2018/6/14
5
BE豁免
某产品有两个规格,处方等比例。
因大规格不良反应较大,FDA允许用小规格开展BE,免大规格的BE。
如申请仿制此产品,可否小规格做BE同时免大规格的BE?
根据《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》要求,若最高规格有安全性方面风险,在同时满足如下条件的情况下,可采用非最高规格的制剂进行生物等效性研究:
1)在治疗剂量范围内具有线性药代动力学特征;2)受试制剂和参比制剂的最高规格与其较低规格的制剂处方比例相似;3)受试制剂和参比制剂最高规格的溶出试验比较结果显示两制剂溶出曲线具有相似性。
建议参照指南执行。
2018/6/14
6
BE豁免
对于CFDA公布的289基药目录中可豁免或者简化人体生物等效性试验(BE)品种名单(征求意见稿)中提出可以“采用药学一致性评价方法,BE豁免”情形:
1、已经明确用药学一致性评价的方法,那是否还需要按照《人体生物等效性研究豁免指导原则》的要求提交高溶解性数据和高渗透性数据?
2、如果需要提交高渗透性研究资料,那么,人体药代动力学研究是否必须提交?
使用原研说明书中的药代研究数据是否可以?
3、是否必须提供辅料对吸收的影响?
1.对于按照BCS 1类申请豁免的品种,需要按照《人体生物等效性试验豁免指导原则》,提交溶解性和渗透性资料;2.人体药代动力学研究是证明高渗透性最直观有效的方法,原研说明书的人体药代数据可作为药物渗透性的依据之一,当人体药代动力学数据不充分时,体外渗透性试验如Caco-2试验数据也可作为支持性证据。
必要时,还应提供额外的文献资料进行佐证。
3.按照BCS1类申请豁免的品种,当辅料种类和用量与参比制剂不一致时,需提供数据证明辅料对吸收产生的影响。
2018/3/30
7
BE设计
在生物等效性试验设计时,对于高变异药物,可根据参比制剂的个体内变异,将等效性评价标准作适当比例的调整,该如何操作?
可以参照美国FDA相关指南中推荐的参比制剂校正的平均生物等效性(reference-scaled average bioequivalence,RSABE)统计方法设计试验,但是在采用RSABE法前需结合既往研究或文献报道,分析造成药物制剂高变异特征的原因,论证和评估采用RSABE法进行生物等效性研究的适用性。
并在临床试验方案及统计学计划书中明确说明所使用的统计方法。
2018/3/30
8
BE设计
在生物等效性试验设计时,在同一个生物等效性试验方案中,空腹与餐后使用的参比制剂或受试制剂,能否不是同一批号的样品?
在生物等效性试验设计时,同一个试验中如餐后或者空腹应采用同一批次药品进行试验。
2018/3/30
9
BE试验开展要求
进口药的BE试验是否可以在BE备案平台进行备案?
符合《国家食品药品监督管理总局关于化学药生物等效性试验实行备案管理的公告》(2015年第257号)规定范围的进口药品注册申请可以进行BE备案。
2017/5/23
10
BE试验开展要求
口服固体制剂产品已获得临床批件,已完成工艺改进等研究工作,现拟开展生物等效性试验,是否必须进行生物等效性试验备案后才能开展?
已获得临床试验批件且临床试验批件在有效期内的,可直接开展生物等效性试验,不必进行生物等效性试验备案。
2017/5/23
11
BE试验开展要求
已取得临床批件产品在进行BE前改变工艺,是否会影响临床批件的有效性?
取得BE临床批件后,如发生工艺变更,若批件中没有特殊要求,仅开展BE研究一般不影响临床批件有效性。
2018/4/13
12
BE试验设计
生物等效性试验中,是否都必须进行餐前BE?
根据《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》,如果参比制剂说明书中明确说明该药物仅可空腹服用(饭前1小时或饭后2小时服用)时,则可不进行餐后生物等效性研究。
对于仅能与食物同服的口服常释制剂,除了空腹服用可能有严重安全性方面风险的情况外,均建议进行空腹和餐后两种条件下的生物等效性研究。
如有资料充分说明空腹服药可能有严重安全性风险,则仅需进行餐后生物等效性研究。
2018/6/14
13
BE试验设计
BE试验中由于女性受试者招募困难,可否仅采用男性受试者进行BE试验?
《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究》指导原则对于受试者的规定:
应涵盖一般人群的特征,包括年龄、性别等。
如果研究药物拟用于两种性别的人群,一般情况下,受试者应有适当的性别比例。
2017/5/23
14
BE试验样品要求
BE试验用样品生产时,企业是否必须已取得该生产线的GMP证书?
药品生产许可证是否必须已包含相应品种?
根据当前法规和技术指南要求,BE试验用样品应在该制剂的实际生产线或符合GMP要求的中试及以上规模车间生产,试验制剂的制备规模应达到中试以上,采用的处方工艺应与大生产一致,制备过程应严格执行GMP要求。
2018/3/30
15
GMP证书
法国药品和保健产品安全局(ANSM)网站电子版的GMP证书能否认可?
现阶段,认可法国药品和保健产品安全局(ANSM)出具的电子版GMP证书。
2018/3/30
16
包装规格
栓剂品种是否每个包装盒内的单独剂量的栓剂都要求打上批号?
目前法规对此没有明确规定,但从管理使用和风险控制等角度,建议将批号标识在各级包装单元上,包括最小包装单元。
2018/3/30
17
参比制剂备案
关于尚未公布参比制剂的品种,企业申请备案后国家公布参比制剂的有关事宜
对于尚未公布参比制剂的品种,药审中心将根据100号公告的参比制剂遴选原则,根据企业备案情况,定期组织专家讨论,同时结合同品种新仿制药的审评,定期公布参比制剂。
2018/3/30
18
参比制剂变更后研究要求
仿制药企业购买参比制剂后,参比制剂的生产商和持证商均发生了变化,是否需重新购买研究?
从生命周期管理和风险控制的角度,申请人应对参比制剂的生产商和持证商变化后的情况进行研究和评估,根据评估结果判定是否需要重新购买参比制剂。
2018/4/13
19
参比制剂稳定性
《关于发布化学药品新注册分类申报资料要求(试行)的通告》(2016年第80号)中要求总结所进行的稳定性研究的样品情况、考察条件、考察指标和考察结果,对变化趋势进行分析,提出贮存条件和有效期,并与原研药及药典收载的同品种的要求进行比较,仿制药的稳定性不得更差。
但通常仿制企业买到参比制剂时已经过了半年多或一年,是否可以以生产日期为起始点进行参比制剂后续的稳定性研究?
建议参照稳定性研究指导原则,对申报产品进行稳定性研究。
并未强制要求一定要与参比制剂进行稳定性对比研究。
2018/6/14
20
参比制剂稳定性
关于药品仿制研究过程中,申请人买到参比制剂时其有效期已经过了一定时间,无法做到以生产日期为起始点进行参比制剂后续的稳定性研究?
《总局关于发布化学药品新注册分类》要求总结所进行的稳定性研究的样品情况、考察条件、考察指标和考察结果,对变化趋势进行分析,提出贮存条件和有效期,并与原研药及药典收载的同品种的要求进行比较,仿制药的稳定性不得更差。
2018/4/13
21
参比制剂选择
仿制药一致性评价选用参比制剂是否必须与国家总局推荐的参比制剂一致?
仿制药一致性评价选用参比制剂不必与总局发布的参比制剂完全一致。
申请人可按照总局《已发布参比制剂有关事宜说明》(2017年8月18日)选择视为等同产品作为参比制剂。
申请人如按上述原则难以判断或不可视为等同,但有适宜的证据认为可视为等同的,可以公文形式向一致办提出困难和拟解决方式,提供详细的品种信息和相关资料,一致办将与企业就品种具体情况予以讨论。
2018/4/13
22
发补品种复核检验报告提交
发补通知中要求进行质量标准复核或检验时,药品检验机构无法在补充资料规定期限内完成检验工作,该如何处理?
申请人应在补充资料规定的期限内向药审中心提交除检验报告(质量复核报告或检验报告)以外的其他资料、药品检验机构样品接收单,检验报告由检验机构在完成检验工作后报送药审中心,药审中心会在收到质量复核报告或检验报告后启动审评任务。
2017/5/23
23
非临床委托研究
关于非临床试验委托研究的要求
按照《药品注册管理办法》(局令第28号)第二十四条规定,申请人委托其他机构进行药物研究或者进行单项试验、检测、样品的试制等的,应当与被委托方签订合同,并在申请注册时予以说明。
因此申请表中应当填写全部的委托研究机构。
具体申报资料要求,按照《总局关于发布药品注册受理审查指南(试行)的通告》(2017年第194号)附件中相应内容执行。
2018/3/12
24
改剂型药品申报
改剂型品种必须得体现具有明显的临床优势吗?
临床优势应体现在哪些方面?
根据化药注册分类改革工作方案(2016年第51号),改剂型品种属于改良型新药,与原剂型相比必须有明显的临床优势,主要体现在比原剂型在有效性、安全性等方面有优势。
2017/5/23
25
沟通会进度及程序
申请沟通交流会议的进度以及程序?
根据《总局关于发布药物研发与技术审评沟通交流管理办法(试行)》(2016年第94号),申请人可通过药审中心网站“申请人之窗”提交“沟通交流会议基本信息表”及“沟通交流会议资料”,药审中心项目管理人负责组织会议申请的审核、筹备沟通交流会议,确定日期、地点、内容、参会人员等信息。
2017/5/23
26
国际多中心临床
在中国开展国际多中心临床试验可否采用境外上市药品作对照药物?
对于境外上市药品,如中国境内已有或曾有同品种上市的,申请人可通过一次性进口的方式用于临床试验作为对照药物;其他情形,一般需按注册程序申报后方可用于临床试验。
2018/4/13
27
国外临床试验数据使用
对于境外已上市的治疗艾滋病的新药,是否可以提交境外取得的临床试验数据直接申报药品上市注册申请?
对于境外已上市的治疗艾滋病的新药,可按照《关于优化药品注册审评审批有关事宜的公告》(2018年第23号)第二条的要求进行受理和审评,申请人经研究认为不存在人种差异的,可以提交境外取得的临床试验数据直接申报药品上市注册申请。
2018/11/15
28
化学药品变更界定
化学药品生产过程中的干燥方式由盘式干燥变为流化床干燥,属于几类变更?
生产过程中的干燥方式由盘式干燥变为流化床干燥,对产品质量可能产生显著影响,根据《已上市化学药品变更研究的技术指导原则》,属于Ⅲ类变更。
且干燥方式的变更可能影响产品的生物利用度,难溶性固体口服制剂,根据现行技术要求,需进行生物等效性试验研究。
2018/6/14
29
化学药品变更界定
对于化学药品糖衣片增加素片规格,是否按照增加规格申报
此类变更,建议按照变更处方工艺申报。
2018/4/13
30
化学药品分类界定
对于原研曾在国内上市且国内已有多家同品种上市的化学仿制药注册分类判断
此类情况,考虑到该品种已有中国人的完整和充分的安全性、有效性数据作参考,可按化学药品新4类进行申报。
2018/8/10
31
进口药品申报
进口药品申报资料是否全部翻译为中文?
根据《药品注册管理办法》,全部申报资料应当使用中文并附原文,其他文种的资料可附后作为参考。
中文译文应当与原文一致。
2018/8/10
32
进口药品申报
变更进口药品的注册代理机构如何申报?
根据《关于进口药品注册受理工作有关问题的公告》〔2015〕162号,改变进口药品的注册代理机构,属于补充申请第28项,应申报备案申请。
2018/8/10
33
进口药品申报
对于进口药品再注册申请,能否同时申报增加药品规格的变更?
此类情形不能同时申报。
按照《关于进口药品再注册有关事项的公告》[2009]第18号,进口药品再注册不应同时申报改换产地、增加药品规格的补充申请,改换产地、增加药品规格必须按照补充申请的程序单独申报。
2018/8/10
34
进口药品申报
进口生物制品在中国进行国际多中心临床试验,是否允许同步开展I期临床试验?
根据《关于调整进口药品注册管理有关事项的决定》〔2017〕35号,在中国进行国际多中心药物临床试验,允许同步开展I期临床试验,取消临床试验用药物应当已在境外注册,或者已进入Ⅱ期或Ⅲ期临床试验的要求,预防用生物制品除外。
2018/8/10
35
进口药品申报
改变进口药品制剂所用原料药的产地,应按何种事项申报?
制剂变更原料药产地,可能对制剂的质量造成一定影响,建议按需技术审评的补充申请进行申报。
2018/6/14
36
进口药品申报
对于FDA批准的新剂型产品(505b2途径),且橙皮书显示该产品为RLD和RS,如申请进口注册,应按5.1还是5.2类申报?
按照当前法规,此类情形可按5.1类进行申报。
2018/6/14
37
进口药品申报
进口药品申报时,以美国FDA出具的药品GMP核查信作为药品生产企业符合药品生产质量管理规范证明文件的具体要求是什么?
进口药品受理时,认可境外监管机构GMP核查信递交形式,药品生产企业相关信息应与所申报信息一致,须经所在国公证机关公证及驻所在国中国使领馆认证。
2018/3/30
38
进口药品申报
进口药品再注册,可以同时合并申请变更持证商和生产厂地址吗?
根据《关于进口药品再注册有关事项的公告》(国食药监注[2009]18号)要求,“进口药品再注册不应同时申报改换产地、增加药品规格的补充申请,改换产地、增加药品规格必须按照补充申请的程序单独申报。
”
2018/3/30
39
进口药品申报
关于进口产品多个包装厂的申报
申请人可在申请表中机构3(进口药品国外包装厂)一栏可填写多个包装厂名称和地址,各包装厂中间用分号间隔以示区别。
2018/3/12
40
进口药品申报
关于进口注册中允许药品上市销售证明文件的具体要求
根据《药品注册管理办法》(局令第28号)以及《总局关于发布化学药品新注册分类申报资料要求(试行)的通告》(2016年第80号)要求,“未在生产国家或者地区获准上市销售的,可以提供持证商总部所在国或者地区药品管理机构出具的允许药品上市销售及该药品生产企业符合药品生产质量管理规范的证明文件。
”
2018/3/12
41
立项申报要求
关于放射性药品立项的法规要求
依据《国务院关于第四批取消和调整行政审批项目的决定》国发[2007]33号附件1第92项,已取消放射性药品研制立项。
2018/3/12
42
联合用药申报
对于单药已获批临床试验的两个及两个以上新分子实体联合用药的,应如何申报?
是否可免于提交此前已提交的申报资料?
考虑到上述单药均未上市,应分别按照新的临床试验申请申报,并互相关联。
如此次申请与单药申请重复的药学资料可免于提交(但临床混合用药的情况除外)。
但联合用药药理毒理评价需结合单药研究数据进行分析。
因此,药理毒理部分资料应按要求提交。
2019/3/25
43
临床期间生产工艺要求
生产工艺的摸索和生产条件的建立能否放在临床试验期间进行?
申报临床试验时,应确定与开展临床试验阶段相适应的细胞药物生产工艺的步骤、参数、以及生产过程控制措施等;生产工艺应经过实验室工艺至人体临床试验用工艺的转化研究评价,支持工艺的合理性和稳健性,能够满足临床期间细胞药物的供应需求,保证产品的安全性和工艺、质量的可控性。
同时,还需要比较分析非临床动物研究和非注册临床试验(如适用)的生产工艺(广义的包括生产工艺、场地、原材料、规模等)和产品质量与开展临床试验用细胞药物工艺和产品质量的异同。
如果存在质量差异,应进行进一步的分析评估是否需要开展有关桥接研究或重新开展临床试验拟用工艺的相关研究。
如果临床试验期间需要进行生产工艺的变更,建议参考ICHQ5E等国内外有关变更相关技术指导原则开展充分研究,分析变更前后产品安全性、有效性(视具体情况)和质量可控性等方面的可比性。
若确需在关键性临床试验开始后改变关键生产工艺和参数,应进行充分的工艺变更前后可比性研究和评估,必要时,还需开展动物或人体临床桥接试验。
鼓励药物研发机构针对变更研究方案和药审中心开展沟通交流。
2019/10/18
44
临床试验登记与信息公示
关于临床试验登记与信息公示的要求
凡在我国进行的临床试验(含生物等效性试验、药代动力学试验、I、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期试验等)的,均应登陆信息平台,按要求进行临床试验登记与信息公示。
已开展临床试验的申请,提出后续注册申请时应同时提交按照《关于药物临床试验信息平台的公告》(第28号)要求已进行临床试验登记与信息公示的相关材料。
符合257号公告的生物等效性试验,应按照要求在相应平台进行备案。
2018/3/12
45
临床试验批准后续申报
已获得I期临床试验批件,现已完成Ⅰ期临床试验,后续如何申报?
按补充申请方式申请后续Ⅱ、Ⅲ期临床试验。
2018/6/14
46
临床试验数据自查
审评与临床试验数据核查之间的先后顺序是如何衔接的?
临床核查按照总局《关于印发药物临床试验数据核查工作程序(暂行)的通知》(食药监药化管〔2016〕34号)执行。
药审中心定期向总局核查中心更新需要临床试验数据核查的注册申请名单,其中纳入优先审评程序的建议作为第一优先级安排核查,已经完成各项审评工作等待汇总临床核查结果的建议作为第二优先级安排核查,其他注册申请则按序核查;同一优先级的注册申请则建议按照注册申请转入药审中心的时间先后顺序安排核查。
2017/5/23
47
临床试验数据自查
待审评品种属于应进行临床试验数据自查核查范围的,但“申请人之窗”未标记需临床试验核查,也未纳入总局公告,该如何处理?
发现此类情况,申请人可通过“申请人之窗”一般性技术问题咨询通道提出,或邮件向项目管理人反映,或向药审中心提交公文说明。
2017/5/23
48
临床试验数据自查
关于药物临床试验数据自查核查范围问题
按照《总局关于调整药品注册受理工作的公告》(2017年第134号)规定:
“集中受理后,国家食品药品监督管理总局新受理的药品注册申请,根据药品技术审评中的需求,由国家食品药品监督管理总局食品药品审核查验中心统一组织全国药品注册检查资源实施现场检查,并不再列入2015年7月以来国家食品药品监督管理总局开展的药物临床试验数据自查核查范围。
”集中受理前的注册申请,依然属于2015年7月以来国家食品药品监督管理总局开展的药物临床试验数据自查核查范围
2018/3/12
49
临床试验药品
国外上市国内未上市药品用于临床试验的要求与程序是什么?
根据2016年《关于研制过程中所需研究用对照药品一次性进口有关事宜的公告》规定,对于境外上市但境内未上市的药品,如拟用于临床试验可以申请一次性进口,进口后检验合格方可用于临床试验。
生物制品临床比对研究用的参照药,应在我国批准注册,按生物类似药批准的产品原则上不可用作参照药。
2018/3/30
50
临床试验资料要求
临床试验申请是否适用《M4:
人用药物注册申请通用技术文档(CTD)》?
临床试验申请也可适用《M4:
人用药物注册申请通用技术文档(CTD)》。
2018/8/10
51
临床样品制备及检验等要求
临床试验样品、对照品的制备、选择与检验有什么要求?
临床试验样品应按照GCP中对试验药物管理相关条款及《药品注册管理办法》(28号令)第36条规定执行。
2017/5/23
52
批件转让后临床登记
关于临床试验批件转让后临床登记问题
需由原临床批件持有者在平台进行预登记,预登记成功后,需进行变更申办者操作。
详请参见临床试验登记平台“帮助与链接”页面的平台使用说明。
2018/4/13
53
期间申请主体变更
审评过程中,主体变更的情况,该如何申报?
对于在药品注册申请审评审批过程中,申请人机构名称发生的变更,可按以下不同情况分别处理。
(一)如申请人主体不变,按照总局《关于进一步规范药品注册受理工作的通知》(食药监药化管〔2015〕122号)的要求,申请人可以提交公文方式向该药品注册申请的受理部门提出变更申请,由相应受理部门审核处理(如原省局受理的由省局报药审中心修改申请信息;如由药审中心受理的,药审中心审核后直接修改申请信息)。
(二)如申请人主体发生变更,但不涉及技术变化(如实际生产地址不变)。
参照上述“
(一)”办理。
(三)如申请人主体发生变更,且涉及技术变化(如实际生产地址变更等)。
应由变更后的相应主体按照补充申请申报,该补充申请受理后与在审的药品注册申请关联审评审批。
2018/8/10
54
商品名核销申报方式
关于申请核销商品名称的申报方式
按照《关于进一步规范药品注册受理工作的通知》(2015年第122号)要求,应按补充申请申报,按照《药品注册管理办法》附件药品补充注册申请注册事项第36项办理,并应符合《关于办理撤销商品名补充申请有关事项的通知》(食药监办注[2012]130号)相关要求
2018/3/12
55
上市后变更
关于已上市眼用制剂增加单剂量装量规格的申报方式
按照《关于进一步规范药品注册受理工作的通知》(2015年第122号)要求,眼用制剂申请变更最小制剂单位装量,应按补充申请申报,按照《药品注册管理办法》附件4药品补充申请注册事项第5项的程序和要求办理。
2018/3/12
56
申请人之窗
“申请人之窗”显示注册申请已经完成技术审评,为何一直处于文件制作状态?
为兼顾公平和效率,药审中心对注册申请实施同品种集中审评和按进中心时间先后顺序放行的管理方式,审评团队可不按申报顺序实施品种集中审评,完成审评后由业务管理处按同审评序列注册申请的申报时间顺序制作送签文
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