苯妥英锌的合成.docx

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苯妥英锌的合成

实验时间：

2012年12月4日

药物化学实验

——苯妥英锌（Phenytoin-Zn）的合成

组员：

一、药物概述

简介

苯妥英锌化学名为5,5-二苯基乙内酰脲锌，化学结构式为：

苯妥英锌为白色粉末，mp.222~227℃（分解），微溶于水，不溶于乙醇、氯仿、乙醚。

适应症

苯妥英锌可作为抗癫痫药，用于治疗癫痫大发作，也可用于三叉神经痛。

药理作用

苯妥英锌可作为抗癫痫药，用于治疗癫痫大发作，也可用于三叉神经痛。

苯妥英锌腹腔注射的ED50和LD50分别为9.74mg/kg和138.1mg/kg,治疗指数与苯妥英钠接近，刺激性比苯妥英钠小。

在亚急性毒性试验中，白细胞总数和血小板数似有减少趋势，血红蛋白含量和血清谷丙转氨酶活力无较大改变。

1.动物实验证明，本品对超强电休克、惊厥的强直相有选择性对抗作用，而对阵挛相无效或反而加剧，故其对癫癎大发作有良效，而对失神性发作无效。

2.另外本品缩短动作电位间期及有效不应期，还可抑制钙离子内流，降低心肌自律性，抑制交感中枢，对心房、心室的异位节律点有抑制作用。

3.其稳定细胞膜作用及降低突触传递作用，而具抗神经痛及骨骼肌松弛作用。

4.本品可抑制皮肤成纤维细胞合成（或）分泌胶原酶。

其主要有效成分是苯妥英，用于治疗癫痫大发作，对大发作有明显的对抗作用，增加剂量对小发作也具有一定的作用，但不如大发作明显.该药呈强碱性，口服对胃肠道刺激性大，而且长期服用可致眼球震颤、共济失调、机体锌缺乏等副作用.

二、实验目的

1.学习二苯羟乙酸重排反应机理。

2.掌握用三氯化铁氧化的实验方法。

三、实验原理

苯妥英锌可作为抗癫痫药，用于治疗癫痫大发作，也可用于三叉神经痛。

苯妥英锌化学名为5,5-二苯基乙内酰脲锌，化学结构式为：

苯妥英锌为白色粉末，mp.222~227℃（分解），微溶于水，不溶于乙醇、氯仿、乙醚。

合成路线如下：

四、实验主要仪器和试剂及物理常数

1、相关物质的性质

1）苯妥英钠

中文名:

27195

苯妥英钠;

5,5-二苯基-2,4-咪唑烷二酮钠盐

英文名:

7372

Phenytoinsodium

别名:

5,5-Diphenylhydantoinsodiumsalt;

Sodium5,5-diphenyl-2,4-imidazolidinedione;

5,5-Diphenyl-2,4-imidazolidinedionemonosodiumsalt

分子结构:

分子式:

C15H11N2NaO2

分子量:

物理化学性质

性质描述:

白色粉末。

易溶于水，溶于乙醇，几乎不溶于乙醚、氯仿。

在空气中渐渐吸收二氧化碳而析出苯妥英。

苯妥英熔点295-598℃，不溶于水，无臭，味苦。

安全信息

安全说明:

S22：

不要吸入粉尘。

S45：

出现意外或者感到不适，立刻到医生那里寻求帮助（最好带去产品容器标签）。

S36/37/39：

穿戴合适的防护服、手套并使用防护眼镜或者面罩。

危险品标志:

Xn：

有害物质

危险类别码:

R22：

吞咽有害。

R43：

皮肤接触会产生过敏反应。

R62：

有削弱生殖能力的危险。

R63：

可能危害未出生婴儿。

2）苯妥英

中文名:

5587

苯妥英;

5,5-二苯基海因

英文名:

75763

5,5-Diphenylhydantoin

别名:

5,5-Diphenyl-2,4-imidazolidinedione;

Phenytoin

分子结构:

分子式:

C15H12N2O2

分子量:

物理化学性质

熔点:

293-295ºC

水溶性:

性质描述:

熔点293-295°C

安全信息

安全说明:

1、出现意外或者感到不适，立刻到医生那里寻求帮助（最好带去产品容器标签）。

2、避免暴露——使用前先阅读专门的说明。

3、穿戴合适的防护服和手套。

危险品标志:

T：

有毒物质

Xn：

有害物质

危险类别码:

1：

吞咽有害。

2：

有限证据表明其致癌作用。

3：

可能致癌。

R61：

可能对未出生的婴儿导致伤害。

4：

可能危害未出生婴儿。

3）安息香

中文名称：

二苯乙醇酮

中文别名：

苯偶姻;安息香;二苯基乙醇酮;苯甲醇苯甲酮;苯甲酰苯甲醇;苯基-α-羟基苯甲酮;1,2-二苯-2-氧化乙醇-[1];2-羟基-2-苯基苯乙酮;1,2-二苯羟乙酮;（±）-安息香醇;二苯羟乙酮;苯偶姻;（±）-苯甲酰苯甲醇

英文名称：

Benzoin

英文别名：

2-Hydroxy-1,2-diphenylethanone;2-hydroxy-2-phenylacetophenone;Alpha-hydroxy-a-phenylacetophenone;Alpha-hydroxybenzylphenylketone;benzoylphenylcarbinol;bitteralmondoilcamphor;hydroxy-2-phenylacetophenone;DL-benzoin

分子式：

C14H12O2

分子量：

分子结构：

密度：

3

熔点：

134-136℃

沸点：

343°Cat760mmHg

闪点：

154.8°C

蒸汽压：

2.78E-05mmHgat25°C

物化性质：

性状白色或淡黄色结晶

溶解性不溶于冷水，微溶于热水和乙醚，溶于乙醇

其他性质可还原费林氏液，与浓硫酸作用生成联苯酰。

在乙醇中与钠汞齐作用生成氢化苯偶酰。

在250℃时与氢碘酸作用生成联苯酰。

产品用途：

用作医药中间体，也可用于染料生产及感光性树脂的光增感剂、照相凹版油墨、光固化型涂料；

是消除熔融粉末涂液中的气泡，也即消除形成膜针孔缺陷的主要因素；

用于荧光反应检验锌,有机合成,作为测热法的标准及防腐剂等；

是粉末涂料生产中除粉末涂料出现针孔的理想的助剂

4）二苯羟乙酸

中文名:

58156

二苯基乙醇酸;

2,2-二苯基-2-羟基乙酸;

二苯羟乙酸

英文名:

38333

Benzilicacid

别名:

Diphenylglycolicacid;

2-Hydroxy-2,2-diphenylaceticacid

分子结构:

分子式:

C14H12O3

分子量:

物理化学性质

熔点:

148-152ºC

沸点:

180ºC（13MMHG）

水溶性:

1.41G/L（25ºC）

性质描述:

针状结晶，苦味，高温下变深红色。

熔点151-152℃。

溶于热水、乙醇、乙醚，微溶于冷水。

5）尿素

中文名:

29121

尿素;

碳酰二胺脲;

涂硫尿素

英文名:

9297

Urea

别名:

Carbamide;

Carbonyldiamine

分子结构:

分子式:

CH4N2O

分子量:

物理化学性质

熔点:

131-135ºC

水溶性:

1080G/L（20ºC）

密度:

性质描述:

脲的性状：

   溶于水、乙醇和苯，不溶于乙醚、氯仿。

   白色结晶，无臭，有吸湿性。

   熔点135℃（分解），相对密度d2041.323。

   在高温下可进行缩合反应，生成缩二脲、缩三脲和三聚氰酸。

   加热至160℃分解，产生氨气同时变为氰酸。

安全信息

安全说明:

1：

防止皮肤和眼睛接触。

危险类别:

1：

有限证据表明其致癌作用。

2：

对眼睛、呼吸道和皮肤有刺激作用。

2、原料规格及配比

原料规格用量摩尔数

冰醋酸CP7.5ml

氢氧化钠20%3ml

乙醇50%5ml

盐酸10%适量

氨水CP

试剂：

氨水、乙醇、活性炭、冰醋酸、安息香、尿素、FeCl3·6H2O、20%NaOH、10%HCl、ZnSO4·7H2O

仪器：

熔点测定仪、球形冷凝管（标准口）、沸石、100ml圆底烧瓶（标准口）、250ml圆底烧瓶（标准口）、减压过滤装置（水泵、吸滤瓶、布氏漏斗、滤纸、玻璃塞、剪刀、玻璃棒）、10ml量筒、50ml量筒、100ml量筒、50ml烧杯、100ml烧杯、200ml烧杯、石棉网、滴管、pH试纸、天平、称量纸 

五．实验方法和步骤

（一）联苯甲酰的制备

回流50min

加热

加热

（二）苯妥英的制备

（三）苯妥英锌的制备

装置图

（四）结构确证

1.红外吸收光谱法、标准物TLC对照法。

2.核磁共振光谱法。

【2】

苯妥英锌的结构红外光谱图见附表。

从图可得：

吸收峰为3587.4cm-1区域为C-NH-C的特征伸缩频率，吸收峰为3025.1cm-1区域为Ph-H的特征伸缩频率，吸收峰为760.9cm-1区域为C-C的特征伸缩频率，吸收峰为1033.8~1275.8cm-1区域为C-O的特征伸缩频率，吸收峰为1648.1.1~1669.3cm-1区域为C=N的特征伸缩频率，吸收峰为1652.9~1733.9cm-1区域为酰胺中C=O的特征伸缩频率。

六、【其他合成路线及方法改进】

方法一：

（1）联苯甲酰的制备FeCl3·6H2O改成HNO3

改进方法缺点：

氧化剂用浓HNO3，会产生大量的NO2气体，腐蚀严重，因此造成本法污染严重，“三废”处理量大。

原方法优点：

三氯化铁使反应在较为温和条件下进行，产率提高。

无废气排放，操作安全。

（2）烧杯直火加热改成三颈瓶水浴加热

优点:

反应安全可靠，容易加料

缺点：

温度升高慢，可能达不到所需温度，反应时间长。

（3）反应生成的苯妥英钠直接与硫酸锌反应

优点：

反应步骤，反应时间，反应物用量等都减少

缺点：

盐成盐反应所得的产物和反应物难分离纯化，反应不完全，所得的苯妥英锌产率低，操作可行性低。

【3】

方法二：

苯甲醛缩合生成二苯乙醇酮（安息香），经硝酸氧化后得二苯乙二酮，再与脲环合得苯妥英粗品，经三次重结晶的精品，在氨水中转成可溶性铵盐后与不同摩尔醋酸锌成盐。

实验室中当苯妥英与醋酸锌摩尔比为2：

l时，成盐一步收率为92．8％。

【4】

方法三：

MazaahirKilwai等用碘作催化剂催化芳醛、苯偶酰或苯偶姻、醋酸铵，“一个反应瓶’合成2,4,5-三苯基咪唑。

受“一瓶反应”启发，采用将苯偶姻、尿素、氢氧化钠在乙醇水溶液中回流“一瓶反应”合成苯妥英，用薄层层析法监测反应进程，2~3小时反应完全，产率79.0%。

 采用薄层层析法监测反应进程，可以有效的掌握反应时间，避免了为使反应完全而无谓的吧时间延长，节省时间和能源。

一瓶反应合成苯妥英，减少了试剂使用和合成步骤，操作简便易行，产率高，可减少污染和废物排放，符合绿色环保节能理念，具有良好的应用开发前景。

【5】

七、相关资料

1、苯妥英钠与苯妥英锌两药的毒性主要来源于苯妥英，与成盐时选用的无机离子关系不大，同时也支持了王氏等提出的锌离子在体内不易蓄积中毒的观点。

2、苯妥英钠是癫痫的首选药物，但苯妥英钠味苦，吸湿性强，给生产、贮存和应用带来困难，且其水溶液pH值高，刺激性大，长期服用导致锌缺乏和小脑损伤等毒性反应。

苯妥英锌与苯妥英钠相比，吸湿性和对限的刺激性较小，在大鼠口服的亚急性毒性试验中，Hb、BP、WBC、SGPT和病理组织学检查表明两药的毒性无显著差异。

【4】

3、苯妥英钠是强碱弱酸盐，水溶液碱性太强，（pH值在12以上），肌肉注射部位产生沉淀，静脉注射则易产生静脉炎，因而限制了它的临床应用范围。

在动物实验中，由于药物水溶液与泪液pH的差值太大，必然产生刺激性。

而苯妥英锌是弱酸弱碱盐，制成的混悬剂经测定，其pH值在5~7范围内，因此它的刺激性比苯妥英钠较小。

4、用苯妥英锌治疗慢性癫痫病，可能有助于降低因小脑损伤造成的某些精神方面的毒副作用。

【4】

5、苯妥英钠是治疗显著的抗癫痫药，但其水溶液pH值太高，口服和积弱注射均产生刺激性；由于味苦，吸湿性较强，给生产，贮存和应用带来困难。

据近期报道，大鼠长期服用苯妥英钠，脑重量减轻，肝内锌浓度降低，指出该药可能引起锌缺乏，而抗癫痫药物的药效基团是苯妥英，已有文献记载，因此，我们用锌来代替钠，来补充用药的锌损失，我们制备苯妥英锌，以改善苯妥英钠的上述确点。

6、近年来的研究表明，苯妥英有促进创面愈合的作用，而锌离子则是烧伤后易丢失又是创面修复的必要微元素之一，有明显促进烧伤创面愈合的作用。

作用机理：

增加成纤维细胞数量及创面毛细管数量，增加巨噬细胞的功能，促进上皮细胞向创面生长，加速创面愈合，此外还具有糖皮质激素拮抗作用和减少创面细菌数目的作用，降低创面感染。

【6】

7、抗癫痫作用临床不良反应：

刺激牙龈增生。

附注：

1、目前文献中制备二苯乙二酮采用的催化剂主要有FeCl3。

6H２O作氧化剂可以使反应在较为温和的条件下进行，同时产率也有所提高。

若产物呈油状析出，应重新加热溶解，然后静置任其冷却，必要时可用两头封口的毛细管代替玻璃棒擦瓶壁，或放入晶种以诱发结晶。

硝酸作氧化剂，产生了大量腐蚀性的棕黄色NO2气体，使用FeCl3.6H2O做氧化剂，可避免上述污染。

氧化步骤中用FeCl3.6H2O代替硝酸，可以使反应在较温和的条件下进行，而且收率有所提高。

2、在苯妥英的合成中，应分批加入１５％NａＯＨ溶液，若一次性加入，则会产生副反应，使溶液颜色过深，若脱色不完全所得产物呈黄色，且降低产率。

本反应直接酸化得到苯妥英，如果是无定形的泥状，则难以烘干，而且不纯。

此时可用８０％的乙醇进行重结晶，再用乙醇洗涤而纯化，得到苯妥英的白色针状晶体。

八．思考题

1.试述二苯羟乙酸重排的反应机理。

答：

反应历程是：

第一步是氢氧根进攻其中的一个羰基碳原子（快步骤），然后芳基带电子迁移并对临位羰基原子进行亲核加成（慢步骤），接着分子内酸碱中和即完成整个反应。

二苯羟乙酸二苯羟乙酸重排并不局限于芳香族二酮，其它的脂肪族、脂环族及杂环的a---'酮，也可以发生这类重排。

如：

2.为何不利用第二步反应中已生成的苯妥英钠，直接同硫酸锌反应制备苯妥英锌，而是把已生成的苯妥英钠制成苯妥英后，再与氨水和硫酸锌作用制备苯妥英锌？

答：

制备苯妥英钠时，用了过量的NaOH,必须用HCL将它除掉，再用温和的氨水和ZnSO4反应制备苯妥英锌。

不除掉NaOH，将生成Zn（OH）2.

3、三氯化铁氧化安息香得二苯乙二酮的反应中，为什么醋酸要在回流装置中安装好后放入，而不是和安息香一起先放？

答：

因为醋酸是为了防止氯化铁水解，同时增强三价铁的氧化性（醋酸会和三氧化铁反应从而使其丧失氧化性），所以必须在三氧化铁和安息香充分反应后再加醋酸。

4、安息香制备二苯乙二酮时加水的目的？

答：

加水是为了降低体系的饱和度，使析出的晶体较大。

5、为什么临床上一般选用苯妥英锌，而不选用苯妥英钠？

答：

苯妥英钠是疗效显著的抗癫痫药物，但其水溶液pH值太高，口服和肌注均产生刺激性。

由于味很苦，吸湿性较强，给生产、贮存和应用带来困难，据近期报道，大鼠长期服用苯妥英钠，脑重量减轻，肝内锌浓度降低，指出该药物可能引起锌缺乏。

因此，我们制备苯妥英的锌盐，以改善苯妥英钠的上述缺点。

6、三氯化铁催化安息香氧化的机理是什么？

安息香氧化成时，还可以用什么方法？

答：

三氯化铁不是作为催化剂，而是作氧化剂，把安息香中的醇羟基氧化为酮羰基，自身还原成二氧化铁。

7、氧化剂为什么用FeCl3，能否用其他试剂代替？

答：

在第1步反应中，可作为氧化剂的试剂很多，如在水溶液中可用HNO3、KMnO4／H+、CuSO4／Py、BI2O3／H+等；有机溶剂可用DMSO／（COCl）2／CH2Cl2、Pr4N-t-RuO4一等[1]。

但这些试剂不是价格昂贵就是腐蚀严重、收率低。

本法采用的方法避免了上述不足，尤其改善了传统工业生产中用HNO3氧化产生大量腐蚀性气体的不足。

九．参考文献

【1】.

【2】.王沛：

《制药工艺学实验》当前第:

25——26页[苯妥英锌可作为抗癫痫药，用于治疗癫痫大发作，也可用于三叉神经痛。

苯妥英锌化学名为5,5-二苯基乙内酰脲锌]

【3】.陈新:

《苯妥英钠合成实验的改进》，（皖西学院化生系；安徽仿生传感与检测技术省级实验室，安徽六安237012）[

（1）联苯甲酰的制备FeCl3·6H2O改成HNO3

（2）烧杯直火加热改成三颈瓶水浴加热（3）反应生成的苯妥英钠直接与硫酸锌反应]

【4】.蒲其松李毓倩崔刚陆天才：

《苯妥英锌的制备及初步药理学研究》，（石河子医学院药学系一医学系，新疆8B2000）中国医药工业杂志,1991,22（7）：

308-310

【5】.刘志良张康华曹小华陈福山吕国阳：

《苯偶姻“一瓶反应”合成苯妥英》，（九江学院化工学院江西九江332005）

【6】.中国临床药理学与治疗2003Apr;8

（2）:

192—1

〖7〗.胡喜兰,施鹏飞,2许兴友,王大奇,朱本艳.锌配合物的合成、晶体结构与抗微生物活性[J].无机化学学报,2008,24

（2）:

241-242

〖8〗.全国普通高等专科教育药类规划教材__药物化学实验_（第2版）

〖9〗冯金城，麦禄诚．苯妥英钠的制备[J]．天津大学学报（自然科学版），2000，20（3）：

70—72．[联苯甲酰1gg，20%氢氧化钠3mL，50%乙醇5mL及沸石一粒

]