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溶出问题汇总.docx
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溶出问题汇总
1、最近在做一复方缓释微丸释放度试验,请问:
测定数据如下:
时间(h)S(t)%
(0、5)5、66
(1)15、44
(2)20、56
(4)37、38
(6)45、49
(8)56、77
(12)67、35
(18)85、57
(24)96、08
1、怎么对药物曲线分别以0级\1级\higuchi\weibull进行曲线拟合?
2、确定拟合方程后,如何判断药物的释放方式?
【建议】
根据药物溶出曲线进行拟合、得出药物释放方式就是0级\1级\higuchi\weibull的应用,在实际研发中已很少有所体现。
不过有一点可供参考:
如溶出曲线几乎呈直线形、拟合出来为零级控制释放时,高标准的质量标准中有拟定每小时平均释放量的,即既有固定时间点的范围释放量,还有点点之间的平均释放量限定。
进口品中就有这样的案例!
如能做到此水平,建议将每小时平均释放量拟定入质量标准中,并同时申请发改委的“单独定价政策”或广东省率先实行的“差别定价政策”,以显示其内在优良品质!
2、舌下片
【美国药典】
(1) 甲磺酸双氢麦角毒碱舌下片(ErgoloidMesylatesSublingualTablets)
崩解时限:
15分钟
(2) 酒石酸麦角胺舌下片(ErgotamineTartrateSublingualTablets)
崩解时限:
5分钟
(3) 硝酸异山梨酯舌下片(IsosorbideDinitrateSublingualTablets)
崩解时限:
2分钟
溶出度试验:
桨板法/50转、以水900ml为溶出介质、20分钟、85%限度。
<日本橙皮书:
桨板法/50转、以水900ml为溶出介质、15分钟、85%限度>
(4) 硝酸甘油舌下片(NitroglycerinSublingualTablets)
崩解时限:
2分钟。
相关资料记载:
桨板法/50转、以磷酸盐缓冲液(pH6、5)500ml为溶出介质、8分钟、85%限度。
之所以有既拟定了溶出度试验、还进行崩解时限检查的品种,该因美国药典中有如下阐述:
GeneralChapters:
<1088>INVITROANDINVIVOEVALUATIONOFDOSAGEFORMSForproductscontainingmorethanasingleactiveingredient,dissolutionnormallyshouldbedeterminedforeachactiveingredient、Whereadissolutiontestisaddedtoanexistingmonograph,thedisintegrationtestisdeleted、However,inthecaseofsublingualpreparations,ashortdisintegrationtimemayberetainedasamonographspecificationinadditiontoadissolutionrequirement、
在附录《口服固体制剂的体内相关性研究》中阐述道:
通常进行了溶出度试验,就勿需再进行崩解时限的测定。
但对于舌下片,即便质量标准中采用了溶出度检查,仍建议同时进行崩解时限的控制。
美国药典之所以如此考虑,本人猜测主要还就是从制剂工艺/处方筛选的角度出发。
【中国药典】
(1)盐酸丁丙诺啡舌下片崩解时限:
5分钟
综上所述、依然建议您进行多pH值溶出介质中溶出度的研究,随后根据测定结果(主要观测15分钟时限度能否达到85%以上),再与崩解时限结果相结合,来综合考虑质量标准的拟定。
关于药片具有粘性,在桨板法/50rmp条件下搅拌不起来或就是蓝法时吸附于转蓝底部,从而导致无法正确评估溶出度试验结果的问题,建议采用“桨板法/50rmp、加沉降蓝”的方法予以解决,日本橙皮书中就有多个品种如此。
溶出曲线F2的使用心得
【本文转自丁香园】
一致性评价的气息让不少公司不少战友憋足了气,接下来会怎样发展我不想做任何预测或评论。
但对于固体仿制药,如需做体外溶出曲线考察评价,则首推采用F2因子,这点已经无疑。
近来与同事讨论F2相关方法,各有秉持,虽不就是什么大分歧,终归还就是不利于工作的开展。
因此笔者有意翻阅谢沐风老师撰写的溶出系列,读后虽觉已多方考虑,但难免无法涵盖工作中遇到的所有情况,故又查找相关的国外文献进行解疑。
自己稍稍总结之后又将谢老师几十页的溶出贴从头学习一遍,且做为“实战”丰富经验。
在此将我的一点心得贴出,希望能为大家的工作稍作一些补充(不仅限于一致性评价,对于3类6类药的开发也适用)。
同时也恳请大家分享一些相关的心得经验。
一、基础原理
1、F2因子就是一个评价两条相同溶出条件下溶出曲线的相似程度的参考值。
不妨先瞧其中的计算原理,Rt为参比制剂的溶出量,Tt为自研样品的溶出量,(Rt-Tt)2就是同一时间点,参比制剂与自研样品的溶出量的差值的平方。
此刻应该注意到接下来就是直接除以n(即样本数),故所谓的F2=50时所代表的10%的偏差就是指,所取样品点平均相差10个百分点的标示溶出量,即平均偏差,而不就是平均相对偏差。
以下将列举一组数据作为解释(见表一)。
0
常见的问题就是如何取点。
谢沐风老师的溶出系列里面已经分列多种情况,但我思考的就是究竟不同选点意味着什么?
请见表二。
表二4个自研样品与参比制剂的F2值
此处不用在意选点就是否符合要求,列举这些并计算旨在揭示选点的奥妙。
参比制剂在第四个时间点溶出85%,计算时随着超过85%的点的增加,F2值有增加的趋势。
样品2的F2之所以减少,就是因为74与72两者之间代表的偏差极小,而且样品2的曲线与参比制剂的曲线近似平行,可视为正常波动。
而48到52、32与36那却就是个质的不一样。
也因此才有超过85%只取一个点。
表三中,样品1与参比制剂各点差值均不超过8%,F2计得60、03;样品2在第1个点有15%的差异,其她点均少于8%,F2计得51、09;样品3在第3个点有超过12%的差异,其她点均少于10%,F2计得51、20;样品4在第1个点有超过19%的差异,其她点完全一致,F2计得50、06;样品5在第2个点有超过17%的差异,其她点均少于10%,F2计得48、05。
由此可瞧出,F2因子其实就是有很大的局限性的,因为其计算原理就是平均了所有选取点的偏差。
表三5个自研样品与参比制剂的F2值
一般来说,在接近溶出平台后,自研样品与参比制剂的差值相对前面会比较小,这也从本质上说明高溶出点选择越多,F2将越趋向增大。
不同的内在品质体现在整个过程而非终点,因此选点必须有品质的代表性。
(注意,此处就是说代表性,而非谢沐风老师提及的尽量以等分原则选点)何谓品质的代表性?
比如说延迟释放(有5至15分钟溶出缓慢,一般低于10%,而后开始较大幅度溶出)、拐点、溶出平台等。
笔者有一比较“直观”的想法,就就是仅依靠最少的选取点既可重现曲线的大致趋势。
一般来说,速释片就是一条平躺的抛物线(如图二),所以可选取5、20、30分钟;又如一些“S”型的(如图二),则可选取10、20、30、45分钟。
(以上仅针对图中具体情况所选)依据这种“直观”的取点,往往跟谢沐风老师的推荐取点就是一致的。
2、按照“直观”的取点,还就是有几点需要说的:
2、1尽量选取能体现“细节”的点,即有代表性,仅依靠最少的选取点既可重现参比制剂曲线的大致趋势。
而“最少”也限制了取点的数量。
2、2溶出平台选取靠近85%的点,必要时可低于85%。
因为溶出建立的就是体内—体外相关性,原则上一致性就就是要同时起效,而后就是缓慢的平台期,故选取已处平台期的点意义不大。
亦可选平台期的点,另外规定某时间点的溶出限度(此点可不算入F2计算点,类似质量标准,但不就是质量标准,只就是作为一种评价的附加要求)。
必要时可低于85%就是指根据曲线特殊情况而定,不应成为抬高F2值的理由
图二常见溶出曲线
2、3不要被线性思维所束缚,溶出曲线就是往往就是弯曲的,即使就是线性的零级缓控释也不多见,这也就是为什么笔者不采用等量溶出原则。
同样适用于F2的评价值(也就是一条曲线)。
二、换个话题,另外讨论一下一些常见的问题,以及笔者的想法
1、在15至30分钟达到85%以上
很多人在这里不知道如何取点。
一般来说,研究曲线会做5、10、15、20、30、45分钟的点,其中20分钟经常受忽视,按照谢老师的文献指导,比较F2时就是没有用到这个点的。
这个点真的重要不?
抑或真的不重要?
另一个容易纠结的就是5与10分钟如何抉择?
笔者认为,直接采用“直观”的取点方法,即取关键点(仅依靠最少的选取点既可重现曲线的大致趋势)则可以很好的解决问题。
依照此方法,可能出现5、10、20分钟的组合。
而5、10分钟,谢老师的原则就是按等量溶出选其中一个,但笔者认为,只要精密度满足要求,根据曲线趋势为何不能取?
关于精密度,后面再说。
回到20分钟这个点的疑问,20分钟真的可以选不?
请对此有疑惑的战友拿出您们自己的数据算算,由于在接近溶出平台时两条曲线的差值往往接近,无论最终选20还就是30,对于F2的影响不大。
您说F2值为63或64、72或73等等有差别不?
批间波动都比这个大了,完全可以拿另一批验证一下我的说法。
如若算得差别很大,多半就是曲线本来就不相似或接近不相似。
完全没必要浪费时间纠结在这里。
做分析就就是玩可接受范围内的误差。
至此,可以理解为何谢老师只取30分钟。
但笔者还就是认为,这涉及到放宽条件的事,精益求精的战友欢迎大胆使用20分钟的点。
仅为抛砖引玉,其她情况有兴趣的欢迎讨论。
2、关于条件放宽
放宽条件就是必须满足一定前提的,一般认为可通过提高转速或添加表面活性剂。
转速模拟的就是肠胃的蠕动,不同年龄、不同生理状况蠕动强度不一样;表面活性剂模拟的就是食物或类似胆汁等其她分泌物。
我国偏向学习美国,通过提高转速放宽,而日本就是通过添加或增加表面活性剂放宽。
笔者更赞同日本的做法,因为病患可能蠕动减慢了,但就是胆汁还就是会分泌的,通过增加少量的表面活性剂与体内情况更相似。
但如何抉择还就是应根据实际情况而定。
前文提到的20分钟点涉及的放宽条件,就是另一种情况。
日本曾经把15至30分钟溶出量达85%的情况建议取点15、30、45分钟,这样会导致有两个超过85%,谢老师多次提到这就是因为日本有意放宽了仿制的门槛。
同样的,选用30分钟而放弃20分钟,前文说过对F2影响不大(对于不相似的曲线的影响,可能就是从不相似变成相似),但总的影响还就是趋向偏大居多。
同样的放宽情况也见于转速,一般采用50、75、100转,最高不高于150转。
相信精益求精的战友会有疑惑如果就是60转、65转就满足要求,就是放宽到75转还就是采用60或65转?
笔者认为,这其实比较教科书化的思维了,过于强调精确了,就是不就是还要试一下59、61转更加精细呢?
如果换了一批参比制剂这转速又不适合了呢?
搞研究就就是玩可接受范围内的误差。
所谓可接受,就就是一个度的范围。
相信放宽到75转也仅就是一个经过衡量的度的放宽,目的就是减低门槛与减少一些不必要的研究。
3、关于参比制剂的曲线
3、1应明确进行对参比制剂剖析的方法与质量标准的方法不就是一回事。
进口标准、原研标准很有可能就是原研厂家的烟雾弹,跟专利烟雾弹如出一辙;FDA的溶出度数据库推荐方法系厂家申报递交资料里面的信息,而时过境迁,由上市商品的数据支撑,不断优化处方工艺,可能已经不适用了;厚生省的橙皮书,也就是不少战友的参考资料之一,但出于原辅料的差异,厂家的不断优化等原因,也只就是仅供参考。
原则上,应根据不同参比制剂剂型选取桨法、篮法或沉降篮,50转起步,不添加表面活性剂,至少选择符合原研国家适用药典规定的4个pH对参比制剂进行剖析解读,不符合要求再逐步放宽条件。
此方为正道。
3、2所谓的符合要求,主要有三方面:
一就是最终溶出度在85%以上;二就是要有区分力;三就是精密度。
3、2、1最终溶出度在85%以上不就是绝对的要求,在极限状态下无法满足也可终止试验。
3、2、2什么就是区分力,笔者的解释就是通过溶出曲线展示了足够的细节。
注意就是足够,而不就是所有。
一般来说溶出时间越长细节越多,但在满足需求的情况下,能在相对较短时间内溶出完全,一样可以可取,且事半功倍。
3、2、3什么就是精密度,就是指每一个时间点6片或12片的RSD。
这就是最容易被忽视,而且常常理解错误。
常见有人问需要测定多少片?
统计学上,RSD的计算需满足n≥5,也就就是说做6片得出的数据就是符合统计学RSD要求的。
而对于6片或12片就是否满足样本对总体的反映,可通过Bootstrap统计学方法验证,鉴于个人水平且没有在此验证的必要,略去不说。
坛上也常见有人用一到两片原研做参比制剂。
正确与否笔者认为不可一概而论,应瞧参比制剂在此溶出方法的精密度。
一般来说,各点的RSD应小于10%(内控至少应该到8%)。
如若精密度满足不了要求,视情况而定可提高转速或适量添加表面活性剂。
为什么要强调这个呢?
研究本身就有很多不确定性,做仿制的,您总该把您要仿制的东西就是什么瞧清楚,在以后遇到问题的时候,可以很清楚知道不就是参比制剂的问题,进而再分析就是处方问题还就是分析方法问题。
有人说做参比制剂成本高,难道做小试的成本就不高?
参比制剂贵的,原料药肯定也贵,做一次小试的成本都够做一个pH的曲线了。
笔者认为,工欲善其事必先利其器。
有多少人就是做了大量工作之后出现问题又回去补做。
只要研究后确定参比制剂在此方法下就是稳定表现的,以后即使仅使用1片也就是可认为就是有代表性的。
这样做当然有风险,但就是做研究不就就是玩可接受范围内的风险。
那些同一点参比制剂相差极大依旧进行自研样品研究的战友,您的风险笔者接受不了。
另外,F2的要求的第一个点RSD不大于20%,其她点不大于10%。
应与曲线本身各点的RSD要求区分开来。
4、溶出曲线就是为了建立体内—体外相关性,因为做BE的成本与风险比较大,体外溶出曲线在一定程度上表现出了药品内在品质。
但并不就是所有的药品都需要做BE,对于BCSI类及某些情况下的III类,其溶出度在0、1NHCl中15min时为85%即可保证药物的生物利用度不受溶出限制(但仍需进行溶出曲线的研究),此时药物吸收的限速步骤为胃排空时间,部分I类甚至可以申请豁免BE。
因此III类只有当通透性为吸收速率限制步骤时才可能存在有限的体内-体外相关性。
II类的溶出度可能就是药物吸收的限制步骤,才有可能存在较好的体内-体外相关性。
IV类应用于口服制剂可能存在严重的问题,当然,有些也可以做成缓控释。
所以溶出相似,BE不一定成功,而BE失败,则可以在溶出曲线上得到反映。
即使溶出曲线做到相似,最终还就是要做BE。
笔者认为不妨结合API的理化性质,药动药代等方面深入研究,或者查找文献支持,做出体内-体外相关性(即溶出曲线)的分析评价。
5、剂量倾泻(dose-dumping)
目前尚无要求,所以也就是经常被忽视的。
对于速释制剂,从以上各溶出介质中确定一最具区分力的介质(通常为溶出最慢的介质),采用100转测定原研品溶出曲线(或添加一定浓度的表面活性剂),仿制品在该条件下的溶出曲线应与原研品一致。
对于缓控释制剂,分别在100转与200转条件下测定pH6、8释放曲线,仿制品在该两条件下的溶出曲线应与原研品一致。
一些为了达到溶出一致,在处方中添加了一些表面活性剂,或者通过其她工艺仿了个七八成相似,一般溶出瞧不出,只需要在剂量倾斜试验中一试,毕露无疑。
精益求精,不妨把精力放在这边。
笔者愚见,见笑了。
6、说点题外话,谢沐风老师的溶出系列里面有计算F2因子的EXCEL模板。
算就是小巧精美,笔者认为可以用,但不推荐。
好的模板还比利刃,可以很好弥补功力不足,但若惯了依赖这类巧器,休想在数据处理上再有寸进。
处理一次试验的F2不难,几十条几百条曲线又如何?
笔者一向喜欢对公式进行理解,计算单个F2时直接在excel里面输入公式(F2的计算公式远不用那个模板里面那么复杂,只要设计得当,一个单元格足以计算),处理起几十F2只需稍稍设计,一拉便可算得。
工欲善其事必先利其器,最好的利器就就是自己。
想来这不也与“仿品种不就是仿标准”如出一辙?
不依赖既有标准及工具,独立思考并剖析问题,沿着前人的路走着实难有超越的时候。
三、在经过一段时间的学习后,渐渐形成自己的想法。
在与同事交流时,通常不就是一上来就瞧曲线瞧条件瞧选点。
我会比较倾向于花个一两分钟的时间,查查API各个官能团的pKa、BCS分类、logP、logD等等化学参数,大致可了解一下API的情况,再去瞧溶出方法就是否筛选合适,再去分析讨论溶出曲线的选点与计算。
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