提交药品预认证资料中常见的不足(质量部分).ppt

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提交药品预认证资料中常见的不足提交药品预认证资料中常见的不足（质量部分质量部分）尹尹华华WHO药品预认证项目WHOprequalificationprogramme:

TrainingworkshopMarch2010,BeijingWHOprequalificationprogramme:

TrainingworkshopMarch2010,Beijing2|资料整理资料整理1.1.申请的产品没有列在最新申请的产品没有列在最新EOIEOI中中（规格应与规格应与EOIEOI中的相同中的相同）2.2.申请人的信函申请人的信函（coverlettercoverletter）中没有明确指出所提交的信息中没有明确指出所提交的信息是是真实真实和正确和正确的的.3.3.没有提交没有提交PQIFPQIF和和BTIF（BTIF（产品质量信息资料和生物等效性试验产品质量信息资料和生物等效性试验资料资料），或者没有以，或者没有以wordword文档文档格式提交格式提交.4.4.没有文件目录，文档没有没有文件目录，文档没有依次依次编码。

编码。

5.5.选用选用APIMFAPIMF程序，但缺少原料药生产企业的授权书（程序，但缺少原料药生产企业的授权书（LetterLetterofAccessofAccess），或没有提供原料药公开部分的信息或没有提供原料药公开部分的信息.WHOprequalificationprogramme:

TrainingworkshopMarch2010,Beijing3|原原料料药药ActivePharmaceuticalIngredient（API）WHOprequalificationprogramme:

TrainingworkshopMarch2010,Beijing4|S.1.3S.1.3GeneralPropertiesGeneralProperties原料药的性质原料药的性质原料药的性质原料药的性质缺少原料药在水溶液中的溶解性试验数据缺少原料药在水溶液中的溶解性试验数据:

应定量的给出原料药在生理应定量的给出原料药在生理pHpH范围（范围（1.2-6.81.2-6.8）的溶）的溶解情况解情况对于溶解度低的原料药，对于溶解度低的原料药，应研究粒度分布，晶型应研究粒度分布，晶型以用于生产临床生物等效性试验批次的原料药的相关数据作为依据以用于生产临床生物等效性试验批次的原料药的相关数据作为依据见ICHQ6A的decisiontree#3,#4关于粒度及晶型的规定WHOprequalificationprogramme:

TrainingworkshopMarch2010,Beijing5|S.2ManufactureS.2Manufacture生产（合成）生产（合成）生产（合成）生产（合成）l合成过程的描述不充分合成过程的描述不充分-工艺流程图及详细的过程描述，操作条件，所用原料，生产批量，工艺流程图及详细的过程描述，操作条件，所用原料，生产批量，关键步骤及控制关键步骤及控制验证，重结晶验证，重结晶纯化步骤应详细纯化步骤应详细l所用原料的质量标准不完全所用原料的质量标准不完全当起始原料不是能够商业购买的，或从起始原料到最终原料药只当起始原料不是能够商业购买的，或从起始原料到最终原料药只经过经过11，22步骤，步骤，或者起始原料结构复杂时，需提供起始原料的或者起始原料结构复杂时，需提供起始原料的合成路线及详细的质量标准，特别是杂质的情况包括有机溶剂合成路线及详细的质量标准，特别是杂质的情况包括有机溶剂生产过程所用的试剂，溶剂，催化剂及他们的质量标准应该至少生产过程所用的试剂，溶剂，催化剂及他们的质量标准应该至少应包含鉴别及含量测定。

应提供回收溶剂的质量标准应包含鉴别及含量测定。

应提供回收溶剂的质量标准WHOprequalificationprogramme:

TrainingworkshopMarch2010,Beijing6|SS.3.3CharacterisationCharacterisation结构确证结构确证结构确证结构确证对潜在杂质的讨论不充分对潜在杂质的讨论不充分应提供下列信息应提供下列信息:

列表给出可能存在杂质（例如起始原料，副产物，中间体，手列表给出可能存在杂质（例如起始原料，副产物，中间体，手性杂质，降解物等）。

性杂质，降解物等）。

应包含化学名，结构，及可能来源应包含化学名，结构，及可能来源列出所有可能存在的残留溶剂，除非说明理由，否则应在标准列出所有可能存在的残留溶剂，除非说明理由，否则应在标准中加以控制中加以控制如果使用了催化剂，应在标准中加以控制或说明免检原因如果使用了催化剂，应在标准中加以控制或说明免检原因给出用于生产体内试验批次的原料药中的杂质检测结果给出用于生产体内试验批次的原料药中的杂质检测结果杂质限度必须给出适当的理由杂质限度必须给出适当的理由（ICHQ3A）WHOprequalificationprogramme:

TrainingworkshopMarch2010,Beijing7|SS.4.4ControlofDrugSubstanceControlofDrugSubstance原料药的质量控制原料药的质量控制原料药的质量控制原料药的质量控制仅提供药典的标准是不充分的仅提供药典的标准是不充分的原料药的标准应至少符合药典各论的要求，原料药的标准应至少符合药典各论的要求，然而然而,必须证明药典方法适用于检测与所用合成路线相关的杂质。

必须证明药典方法适用于检测与所用合成路线相关的杂质。

如果不适用，应建立新的检测方法及制定合理的限度如果不适用，应建立新的检测方法及制定合理的限度.采用药典杂质及含量测定方法，应验证方法的特异性，精密采用药典杂质及含量测定方法，应验证方法的特异性，精密度及准确度度及准确度.应提供应提供制剂生产企业制剂生产企业所用原料药的质量标准，应包括与所生所用原料药的质量标准，应包括与所生产制剂相关的参数控制。

质量标准应有编号，日期，产制剂相关的参数控制。

质量标准应有编号，日期，QAQA，QCQC负责人的签字负责人的签字WHOprequalificationprogramme:

TrainingworkshopMarch2010,Beijing8|SS.5.5ReferenceStandardsReferenceStandards对照品对照品对照品对照品缺乏所用对照品的信息缺乏所用对照品的信息当药典对照品可以获得时，必须采用药典对照品作为一当药典对照品可以获得时，必须采用药典对照品作为一级对照品（级对照品（primarystandard）用于标定工作对照品）用于标定工作对照品（workingstandard）.当没有药典对照品时，应使用高度纯化的原料作为一级当没有药典对照品时，应使用高度纯化的原料作为一级对照品并进行全面的结构分析，含量标定需采用质量平对照品并进行全面的结构分析，含量标定需采用质量平衡的方法确定。

衡的方法确定。

应讨论是否增加的纯化步骤会导致对照品性质的改变，应讨论是否增加的纯化步骤会导致对照品性质的改变，如晶型如晶型.WHOprequalificationprogramme:

TrainingworkshopMarch2010,Beijing9|SS.6ContainerClosureSystem.6ContainerClosureSystem包装包装包装包装缺乏对包装材料的鉴别项目缺乏对包装材料的鉴别项目应给出所用包装的材料，如应给出所用包装的材料，如LDPELDPE袋袋对于直接接触原料药的包装材料的质量标准中应包含特异的对于直接接触原料药的包装材料的质量标准中应包含特异的鉴别检查，鉴别检查，如如IRIR图谱对比图谱对比.包装材料的质量标准应是原料药的包装企业使用的标准，不包装材料的质量标准应是原料药的包装企业使用的标准，不应是包装材料供应商提供的标准应是包装材料供应商提供的标准.所用材料应是食品所用材料应是食品/药品级别药品级别WHOprequalificationprogramme:

TrainingworkshopMarch2010,Beijing10|CommonDeficienciesCommonDeficiencies药品制剂药品制剂FinishedPharmaceuticalProduct（FPP）WHOprequalificationprogramme:

TrainingworkshopMarch2010,Beijing11|FPPDescriptionandComposition产品的描述及组成产品的描述及组成l药品的描述不完整药品的描述不完整完整描述举例完整描述举例:

WhitetooffwhitecolouredcapsuleshapedbiconvexuncoatedtabletswithcentralbreaklineononesideanddebossedwithAonotherside白色至类白色胶囊形状，两面凸起的非包衣片剂。

一面具有中央分割线白色至类白色胶囊形状，两面凸起的非包衣片剂。

一面具有中央分割线，另一面刻有字母，另一面刻有字母AA-应与质量标准中的性状描述一致应与质量标准中的性状描述一致l包装描述不完整包装描述不完整完整描述举例完整描述举例:

Theprimarypacksarecylindrical,white,opaque,induction-sealedHDPEbottlefittedwithawhiteNonCRCScrewCapandcontaining1gmSilicagelbagandRayonSanicoil.白色圆柱形，不透明的，白色圆柱形，不透明的，铝箔垫片电磁感应封口铝箔垫片电磁感应封口的的HDPEHDPE瓶，配有白色非儿瓶，配有白色非儿童安全旋转盖，内含童安全旋转盖，内含11克硅胶袋及人造纤维填充物克硅胶袋及人造纤维填充物应与稳定性试验应与稳定性试验所用包装一致所用包装一致WHOprequalificationprogramme:

TrainingworkshopMarch2010,Beijing12|FPPFPPDescriptionandCompositionDescriptionandComposition产品的描述及组成产品的描述及组成产品的描述及组成产品的描述及组成l产品组成填写不正确产品组成填写不正确:

与生产记录的投料量不一致与生产记录的投料量不一致所用的溶剂应列在表中，但不包含在每单位制剂的总量所用的溶剂应列在表中，但不包含在每单位制剂的总量中中应列出生产中所用到的所有成分，应列出生产中所用到的所有成分，如氮气如氮气l没有列出着色剂，胶囊壳，印墨的定性组成没有列出着色剂，胶囊壳，印墨的定性组成WHOprequalificationprogramme:

TrainingworkshopMarch2010,Beijing13|WHOprequalificationprogramme:

TrainingworkshopMarch2010,Beijing14|3.2.Pharmaceutical3.2.Pharmaceuticaldevelopmentdevelopment药品研发药品研发药品研发药品研发药品研发部分缺乏或不完全药品研发部分缺乏或不完全缺乏对可能影响制剂的生产及疗效的原料药的物理化学性质的研究缺乏对可能影响制剂的生产及疗效的原料药的物理化学性质的研究信息，信息，如粒度分布，如粒度分布，密度，晶型密度，晶型缺乏主成分与辅料，及复方制剂中各主成分之间的相互作用的研究缺乏主成分与辅料，及复方制剂中各主成分之间的相互作用的研究数据