中药注射剂增溶性药用辅料概述.docx
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中药注射剂增溶性药用辅料概述
中药注射剂增溶性药用辅料概述
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(收稿2010—09一i0;修回2010—11-23)
中药注射剂增溶性药用辅料概述
邬伟魁张海燕△▲韦迎春贺娅宋民宪杨明△.
江西中医学院现代中药制剂教育部重点实验室(南昌330004)
【中图分类号1R589【文献标识码】A【文章编号11000—7369(2011)03—0376—03
中药注射剂有效成分难溶的情况很常见,增溶性辅料的加
入解决了有效成分水难溶和制剂稳定性差等问题,却又给注射
剂的安全性带来隐患.现行中国药典收载的药用辅料品种有
限,质量标准过于简单,不足以指导合理使用.目前缺少注射级
药用辅料,却被要求使用,这是注射剂生产面临的一大难题.要
改变注射剂特别是中药注射剂的临床安全现状,急需改变注射
剂辅料标准不明,质量参差和使用混乱的情况.
1吐温8O在注射剂中的应用吐温8O是一种非离子
型表面活性剂,可用作乳化剂,分散剂,增溶剂或稳定剂等,并
在食品和药品中广泛应用[1].在国际法规中,吐温8O已列入
GRAS;在欧洲,吐温8O准许用作食品添加剂;收载入FDA《非
活性组分指南》中;英国准许在注射和非注射用制剂中使用L2].
近年来,随着中药注射剂在临床中的广泛应用,不良反应
病例报道逐渐增多.吐温8O作为其常用增溶性辅料,成为了不
良反应致因的研究焦点.有研究者认为,吐温8O不适合用作中
药注射剂增溶剂,张嘉等[3表示,寻找新的毒性低,增溶效果好
的增溶剂来取代吐温8O是亟待解决的问题.
吐温8O是否应该被”逐出”中药注射剂增溶性辅料的队伍
呢?
笔者认为,吐温8O”罪不至死”.
1.1吐温8O在美国注射剂中的使用情况罗伯特[4]
2004年调查显示,美国市售注射剂如氯氮卓(肌内注射),维生
素A(肌内注射),胺碘酮(静脉推注),多西他赛(静脉滴注)等
*基金项目:
中医药行业科研专项项目(200708006);重大新药
创制重大专项(2OO9Zx091O3—393);中药新型给药系统技术平
台”十一五”重大新药创制项目(2009ZXog31O一005)
△通讯作者
▲西南交通大学材料先进技术教育部重点实验室(成都
610003)
◇成都中医药大学(成都6ll137)
以吐温8O为增溶剂.据了解,在美国,吐温8O的使用已不如数
年前普遍,但一些旧有的注射剂和新开发的注射剂中仍在使
用.
吐温可用在蛋白质和抗体注射制剂,用来预防在空气一水
界面的变性,同时可以用于防止玻璃药瓶或静脉输液管表面的
非特异性吸附,如吐温2O用于Herceptin,Lucentis,Raptiva,
Xolair等.目前,一些市售注射剂仍用吐温8O做增溶辅料,如
多西他赛(Taxotere,Sanofi—Aventis),胺碘酮(有市售品IMS
Minijet(r)injector),氯氮卓(有市售镇静剂Librium),维生素
A等.一些混悬注射剂中含吐温20或8O,如维思通(Risperdal
Consta(risperidone))长效肌内注射液.
近年来,美国批准了一些含吐温8O的注射用新药.2007
年,美国批准的新药Torisel(temsirolimus),是使用了吐温8O
的静脉注射剂.2008年,美国批准的新药Emend
(fosaprepitantdimeglumine),是使用了吐温8O的注射用低压
冻干粉针.
据了解,美国注射制剂中常用的吐温8O为某公司生产的
高纯产品.
1.2吐温8O在中药注射剂中的使用情况和存在的问题
中国药典2005版一部(含4种),中药部颁标准(含69种)和
中药注射剂标准2002试行版(含35种)共计102个中药注射
剂品种,其中注明含有增溶性辅料的有35个(占34),且全部
为吐温8O.中药注射剂中吐温80使用量一般为0.1一2%,用
量范围较宽,如补骨脂注射液(O.2),穿心莲注射液(1.5),
板蓝解毒注射液
(2)等.目前国内生产增溶性辅料的企业众
多,产品质量差异较大.笔者发现,虽然绝大多数生产企业的吐
温8O符合中国药典(2005版)规定,但是离欧洲药典质量标准
还有一定距离,且在包装,规格,贮运条件及有效期方面还存在
不规范,不统一等问题.同一种中药注射剂采用不同厂家生产
的吐温8O增溶时,所需用量往往不同,由此可知,国内吐温8O
陕西中医g011年第32卷第3期377
的质量参差不齐,可能导致其在中药注射剂中的使用安全问
题.同时,使用不当(用量过大,增溶对象不适合等)也给中药注
射剂带来一定的安全隐患.
1.3解决的思路和方法面对吐温8O在注射剂中存在
的安全性问题,有些研究者选择了”敬而远之”或”一棒子打死”
的态度,笔者认为应进行深入研究.本课题组建议进行中药注
射剂用增溶性药用辅料适宜性评价:
第一,优化吐温8O的生产
工艺条件,使其各项检测指标同时满足各国药典质量标准,并
建立适合中药注射用吐温8O质量标准以保证其安全性;第二,
根据具体中药注射剂(含难溶性有效成分),需用吐温80增溶
的品种,进行吐温8O增溶适宜性和安全性研究,确定其用法用
量;第三,对吐温8O用量较大且存在安全隐患的中药注射剂品
种,应立即停止使用并积极寻找安全性高且增溶性好的替代产
品.
2其他增溶性药用辅料的分析美国市售注射制剂
常用增溶性药用辅料有:
聚氧乙烯蓖麻油(CremophorEL),聚
氧乙烯醚(60)氢化蓖麻油(CremophorRH60),聚乙二醇300
(PEG300),聚乙二醇400(PEG400),聚山梨酯8O
(Polysorbate80),聚乙二醇12羟基硬脂酸酯(SolutolHS15)
等.文献报道,HP—p—CD和泊洛沙姆188是很值得进一步研
究的新型中药注射液增溶剂.
2.1聚氧乙烯蓖麻油本品为非离子表面活性剂,虽能
增加大多数难溶性药物水溶性,使其更容易通过血液输送至全
身,但会导致组织胺的释放,引起多种毒副反应,如严重的过敏
反应,中毒性肾损害,神经毒性,心脏血管毒性等5.].并且会与
常用的聚氯乙烯塑料输液器相互作用,浸出其中的增塑剂邻苯
二甲酸二辛酯(DEHP),引起毒性,故必须改用玻璃或聚乙烯输
液器[83.
美国和欧洲药典收载了本品,2010版《中国药典》没有收载
本品.目前,本品的质量控制问题还没有得到足够的重视.作为
吐温8O代用品时当谨慎,如加强对该产品的质量控制和选用
纯度更高的产品.
2.2聚乙二醇12羟基硬脂酸酯本品是德国某公司开
发的一种新型增溶剂,一般认为该增溶剂具有较高的增溶能
力,低溶血性,低组胺释放等优点,因此是一种高效安全的新型
注射药物增溶剂.目前已经通过注射药物应用验证,收录在德
国药典.2010版《中国药典》没有收载本品.有研究:
表明,4种
增溶剂对昆明小鼠静脉给药的急性毒性从大到小排列依次为
本品>吐温8O>HP—B—CD>泊洛沙姆188.可否作为吐温8O
代用品,有待进一步研究.
2.3泊洛沙姆188泊洛沙姆是一系列多用途的药用
辅料,由于其无毒,无抗原性,无致敏性,无刺激性,不溶血,化
学性质稳定,不仅可以外用,口服,还能用于静脉注射.本品是
泊洛沙姆系列辅料中具有较好安全性的一种,目前已作为西药
静脉给药的乳化剂和增溶剂应用于临床.泊洛沙姆被收载于
FDA《非活性组分指南》(用于静脉注射用制剂,眼用制剂和溶
液剂等),英国准许用于非注射和注射用制剂,我国作为药用辅
料(供口服用),增溶剂和乳化剂等收载入2010版《中国药典》.
我国目前尚无注射剂规格的本品上市[103.是种很有希望的新型
中药注射液增溶剂,值得进一步深入研究【3_.
2.4羟丙基一p一环糊精本品是一种新辅料,用途与环
糊精类似,但无肾毒.本品水溶性大于5O,流动性好,溶血
活性低,对肌肉无刺激,并能增加药物的稳定性,被认为是一种
低毒,安全有效的药物增溶剂,稳定剂和吸收促进剂,也是近几
年来比较受重视的注射用辅料l】.30多种0西药已用HP—B—
CD制备注射剂,取得了满意的效果.目前有将HP—B—CD用于
难溶性中药有效成分增溶的研究,如HP口一CD对丹参脂溶性
成分和丹皮酚等的增溶及稳定作用.研究结果表明HP—B—CD
是一种极具潜力的中药注射剂增溶剂口J.目前本品已添加到注
射剂中使用,但在安全性和有效性方面仍存在一些问题_l,能
否在中药注射剂中广泛使用仍有待进一步研究.欧洲和美国准
许用于口服和注射制剂中作为药用辅料(供口服用),包合剂
收载入2010版《中国药典》.
2.5聚乙二醇300,400本系列产品是稳定的,亲水性
物质,无毒,无刺激性.广泛用于各种药物制剂中,如注射剂,眼
用制剂和口服制剂.具有优良的水溶性,润滑性和保湿性.制剂
中主要用作溶媒和水溶性基质.性质稳定,无副作用,对很多药
物有增溶,增加稳定性和延效作用.PEG200—400常作为注射
剂溶煤,多与乙醇,丙二醇,甘油之类组合成复合溶媒使用.
在注射用产品中,PEG300的最大浓度约为3O(V/V),
浓度大于4O%(V/V)可观察到溶血现象[2].聚乙二醇已收载人
FDA《非活性组分指南》(用于肌肉和静脉注射用制剂,眼用制
剂和溶液剂等),在英国准许用于非注射用制剂中.聚乙二醇
400作为药用辅料收载人2010版《中国药典》.
3结语目前,中药注射剂增溶性辅料的研究应用存
在”改良”和”改革”两大趋势.”改良派”通过改良现用品种达到
注射用要求:
药品生产企业精制市售合格品提高安全性后用于
注射剂生产;辅料生产企业改良生产工艺,制定质量标准,提高
安全性后销售给药品生产企业使用.”改革派”建议用新品种辅
料代替现用存在安全问题的辅料.
“是药三分毒”,一味追求绝对安全的药用辅料并非最佳选
择.毒性与用量之问存在一定的”量毒关系”.在安全应用前提
下,还应综合考虑其他因素.如增溶性辅料的纯度与安全性常
成正比关系,与增溶能力却不成此关系甚至可能成反比关系,
而高纯度辅料或新辅料常存在成本较高的问题.据报道,环糊
精及其衍生物研发成本很高,甚至接近新药,而销路却相对较
窄;因含有环糊精的药物不能按简单的仿制药来申报,有的需
要重新进行长期临床试验;这就影响了开发商对它的选择,使
发展受限.建议在注射剂增溶性辅料的研究应用中注重药物经
济学评价.
通常,增溶性辅料早期研究报道具良好的安全性,但后继
研究发现存在机体或脏器毒性,其临床安全性随着使用范围的
扩大和使用频率的增高日渐暴露.常用增溶性辅料的增溶机
理,体内外的存在形式和药物与辅料的体内代谢行为尚不清
楚,无法从根本上控制其安全性,亟待进一步深入系统研究,为
注射剂生产提供安全,有效增溶,机理明确的增溶性辅料,满足
人们日益增长的医疗保健需求.
(下转第383页)
陕西中医2011年第32卷第3期383
一
试.祛湿则萆薜(渗湿)与苍术(燥湿)伍用;寒痹,寒
盛者川,草乌并用,临床报道较多,量大至30g,甚至更
大者,但必须与甘草同煎,去其毒而存其效,大剂暂服,
防中毒.附子也有用至30g者,以温阳散寒见长,止痛
祛风寒不及二乌,随症亦可选用,仍须防毒.用得好,起
效明显,但切记防止医疗纠纷的发生.
寒温并用:
生地与川乌并用,生地抗风湿用量在
6Og~150g左右,因其甘寒,入肝肾经,滋养阴血,且能
消除辛温或燥烈之品伤阴耗血之弊,配川乌温经散寒,
祛痹止痛,各取其功,相互制约,相得益彰.同样,生地,
白芍与草乌或附子伍用,效果都很好.
温宣并用:
川乌破沉寒,伍用麻黄宣透皮毛腠理,
一
表一里,内外搜散,止痛甚捷.或川乌配桂枝,既无汗
出,又无伤阳之弊.
温清并用:
如散外寒,清里热,川乌与石膏伍用,屡
见卓效,等等.
6对症加减,灵活划裁行痹酌加防风,白芷,
羌活,独活,荆芥;痛痹酌加熟附片,制乌头,细辛,乌梢
蛇,雪莲花,海风藤;着痹酌加苍术,薏苡仁,五加皮,海
桐皮,木瓜;热痹酌加石膏,知母,忍冬藤,秦艽,地龙;
骨痹酌加破故纸,巴戟天,鹿角霜,透骨草;顽痹酌加水
蛭,露蜂房,穿山甲,麈虫,千年健;气虚甚者酌加党参,
白术,黄精,仙鹤草;血虚甚者酌加熟地,枸杞,首乌;气
阴两虚者酌加西洋参,北沙参’,玉竹;阴虚者酌加麦冬,
石斛,花粉;血瘀者酌加桃仁,红花,川芎,丹参,延胡
索,乳香,没药,三七,赤芍;屈伸不利者酌加伸筋草,路
路通,木瓜;麻木者酌加僵蚕,木瓜,半夏,南星,陈皮,
白芥子;上腹不适,纳差者加山药,百合,麦芽,枳壳;瘀
肿者酌加刘寄奴,泽兰,益母草;红斑,结节者加丹皮,
丹参,皂角刺,甲珠;上肢痛酌如羌活,防风,片姜黄,桑
枝;下肢痛酌加川牛膝,独活,五加皮;肩臂痛酌加天仙
藤,白芷,片姜黄;颈顶痛酌加葛根,白蒺藜,羌活,藁
本,白芷;背脊部痛酌加狗脊,鹿角霜,石南藤;腰骶部
痛酌加桑寄生,川断,狗脊,鹿角霜,杜仲,蛇床子;指趾
关节疼痛加松节,丝瓜络.两膝关节肿胀,或有积液者,
可用土茯苓,车前子,薏苡仁,猫爪草;四肢小关节疼
痛,肿胀,灼热者,可选用土贝母,猫眼草,蜂房,威灵仙
等等.所以说,治痹不专于走散,走中寓守,散中有敛.
治痹方如.肾着汤,桂枝芍药知母汤,独活寄生汤,乌头
汤,蠲痹汤等都是治痹良方,只要辨证准确,灵活施治,
用药细致入微,化裁有度,则效益彰,顽痼可除.
以上几点,希同仁斧正.
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