斑蝥素精油溶性制剂项目中文文摘.docx
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斑蝥素精油溶性制剂项目中文文摘
项目文摘
根据现代《生物药剂学》的理论和内容
进行斑蝥素药理毒理生物药剂学的实验研究
发明《斑蝥素精油溶性制剂》
将药理毒理生物活性强烈的斑蝥素原料药
制成“靶点”药物浓度可控易控的
安全高效稳定的斑蝥素抗病毒抗菌新药卫生用品
《1》
中国古典医药学背景
芫菁科昆虫中药中国古典医药学背景
《神农本草经》记载,斑蝥、地胆“主寒热;鼠瘘;恶疮”;《本草纲目》记载,斑蝥、芫菁、地胆“治瘰疬;解疔毒;猘犬毒……”。
《2》
研究课题的设立
“斑蝥素抗病毒、抗菌实验研究课题”的设立
1959年,本项目课题主持人,在“西医学习中医”过程中,对芫菁科昆虫中药的,古典医药学实践,进行了专题钻研。
发现,芫菁科昆虫中药“主寒热、治瘰疬、解疔毒、猘犬毒……”的,中华古典医药学成就,有可能就是,“现代医药学的,抗感染药理作用”。
于是设立了“斑蝥素是一种抗生素”的,医药学实验研究课题。
《3》
斑蝥素现代研究背景
《斑蝥素精油溶性制剂》发明专利技术之前的
国内、外斑蝥素医药学研究成果简介
1、百年以来的,国内、外医药学资料记载,斑蝥素是“有大毒”的“发疱药、皮肤刺激药”。
2、中国上海,批产“抗肿瘤药”,斑蝥素原料药,及其水溶性制剂。
上海市1974年颁布了,“抗肿瘤药”斑蝥素原料药,及其水溶性制剂的《药品标准》。
《中科院上海药物研究所》陈瑞婷氏等,在《中华医学杂志》1977年8期发表《斑蝥素的药理研究》,报道了“放射性水溶剂斑蝥素在小鼠体内吸收、分布、排泄的数字资料”。
这一国内高端的,基础性斑蝥素药理研究成果,是本课题的一种重要参考资料。
3、中国卫生部,批产本课题第一代专利技术的,脂溶性剂《斑蝥素乳膏》。
本课题主持人,根据1979年前的研究成绩,在1980年6期《自然杂志》,发表《斑蝥素——抗病毒抗生素》的实验研究阶段性成果的报导。
本课题第一代专利技术,中国卫生部批产了:
1991卫药准字X—200号“四类新药”“抗病毒药”《斑蝥素乳膏》。
从而,中国政府卫生部于1991年,在国内、外,率先确定了,“斑蝥素是抗病毒药,原料药”。
从此,“有大毒”的斑蝥素原料药,科学发展成为抗病毒药,原料药。
《4》
斑蝥素精油溶性剂的发明
根据斑蝥素药理毒理生物药剂学的实验研究成绩
发明《斑蝥素精油溶性制剂》
药剂学的基本任务是,将“主药”制成适于临床应用的制剂;并能批量生产安全、有效、稳定的制剂。
生物药剂学(biopharmacy,biophamaceutics)主要是研究制剂中“主药”在人体,吸收、分布、代谢、排泄过程,药物分布到特定的“靶组织”、“靶器官”的状况;研究药物和人体生物因素,与药效的关系,与毒性效应关系的,一门20世纪60年代发展起来的,药剂学新分支学科。
本发明《斑蝥素精油溶性制剂》,就是现代“药剂学分支学科”的,“生物药剂学”领域的,《斑蝥素生物药剂学制剂》。
(一)
斑蝥素、沸点较高的精油,在人体吸收、分布、排泄的药动学特征相似
实用的精油,是本发明理想的斑蝥素溶剂载体
1、斑蝥素在水中的溶解度是0.033‰(1:
30000),本发明之前的,斑蝥素“全身性”药效制剂,基本上是溶解在水中被吸收、分布、排泄的。
泌尿系统药物浓度高,其较小剂量,也常发生血尿等毒性效应。
其水、易挥发物为载体的,外用斑蝥素制剂,水及易挥发物挥发后,制剂的斑蝥素药物浓度升高,而常常发疱。
因而,百年来称斑蝥素是“有大毒”的发疱药、皮肤刺激药。
2、斑蝥素在油脂中的溶解度是0.5‰(1:
2000),比在水中的溶解度高15倍。
本课题的ZL90106365.7发明,1991年中国卫生部批产了,抗病素药《斑蝥素乳膏》。
斑蝥素脂溶性制剂,是本课题的阶段性科研成绩,脂溶剂斑蝥素有种种药剂学难点,可制成的制剂种类少,实用范围小、用法不方便、药效也尚不够理想。
3、斑蝥素在“精油”中的溶解度是0.5%(1︰200),比在油脂中的溶解度高10倍左右。
但是,实验研究得知,对斑蝥素溶解度合格的,其中大多数品种的精油,做斑蝥素溶剂载体,制成的制剂,其药剂学、药理学、毒理学、药效学不实用。
反复实验研究,筛选出二十余种精油,成为本课题理想的,斑蝥素药用溶剂载体。
(二)
发现斑蝥素是高效抗病毒抗菌生物活性物质
是发明《斑蝥素精油溶性制剂》的药理学科学根据
根据《中国药典》“斑蝥用法”试制的创新制剂,经“制剂亲试”,继而进行长期临床实践,证明0.3—5.6ppm的斑蝥素创新外用剂,可完全杀灭在“人体外靶点”感染人的病毒、病菌。
万例以上外伤,无一例感染,全部一期愈合。
《斑蝥素乳膏》批产项目立项后,《组织培养技术》抗病毒实验研究报告,水溶剂斑蝥素杀灭两组,共六种病毒的药物浓度是:
0.0000938—0.000489ppm。
(三)
发现人体外靶点人体内脏靶点的斑蝥素TD0
是发明《斑蝥素精油溶性制剂》的毒理学科学根据
由于这一斑蝥素的毒理学发现,找到了斑蝥素在人机体组织靶点的无毒药物浓度。
而研制成功了,毫无毒副反应的,《斑蝥素人体外靶点药效制剂》;也研制成功了,使人体内脏靶点,斑蝥素浓度保持在≤5.6ppm(TD0)的,连续数月的应用,也不发生毒副反应的,《斑蝥素人体内脏靶点药效制剂》。
(四)
制成斑蝥素剂量浓度可控易控毒性效应也就可控易控的
安全高效稳定的斑蝥素系列新药卫生用品
1、本发明制剂,提高斑蝥素的生物利用度。
精油做斑蝥素溶剂载体,制成的系列《斑蝥素精油溶性制剂》,由于实用的精油,有一定的弥散性、溶脂性,使斑蝥素容易渗入人机体组织靶点,也容易渗入病原微生物的生物膜,促进斑蝥素抗病毒、抗菌生物活性的发挥,而提高斑蝥素的生物利用度。
2、因为《斑蝥素精油溶性剂原料中间体》的,“药剂学实用性”十分理想,而将本发明研制成功了,共20余种,“人体外靶点、人体内脏靶点”药效制剂。
制剂品种多,就形成了,本发明斑蝥素抗病毒、抗菌新药、卫生用品的,医疗、预防实用性范围十分广泛。
3、本发明10余种人体外靶点药效制剂的新药、卫生用品。
指令药厂一律制成,斑蝥素药物浓度为≤TD0的制剂。
因而可毫无毒副反应的,完全杀灭“人体外靶点”对斑蝥素敏感的病毒、病菌。
4、本发明10余种人体内脏靶点药效制剂的新药,其药动学特征是:
肝、胆、肠、气管、肺的,斑蝥素药物浓度高。
治疗剂量“人体内脏靶点”的斑蝥素药物浓度可保持在≤TD0。
按说明书,以及按医嘱的用量应用,3—6个月的连续治疗,也不发生毒副反应。
5、《斑蝥素精油溶性制剂》已经被授予中国、英、德、法、美国发明专利权。
《5》
制剂亲试临床实践
斑蝥素抗病毒抗菌课题的基本实验研究方法
是制剂亲试→临床实践
(一)
1、根据《中国药典》一部《斑蝥制剂》的规定,按照“斑蝥素抗病毒、抗菌课题”的研究规划,试制出一种种,斑蝥素新型制剂。
继承中国古典“民族医药学”“制剂亲试→临床实践”的,传统的医药学实验研究方法,经长期研究实践,证明斑蝥素有神奇的高效抗感染药理作用。
2、由于本课题,是在中国两千年以来的,医药学研究成就的基础上,进行的中药现代化研究项目,因而,才具备实施“制剂亲试→临床实践”的,医药学实验研究方法。
3、“制剂亲试→临床实践”有了阶段性成绩,并在《自然杂志》发表了《斑蝥素——抗病毒抗生素》之后,才得以可在政府药政机关,申请新药批产的立项事宜。
4、在《斑蝥素乳膏》批产项目立项之后,在辽宁省卫生厅指定的科研单位,利用“组织培养技术”进行了,斑蝥素抗两组共六种病毒的抗病毒实验,证明斑蝥素是高效抗病毒原料药。
才获得了,斑蝥素现代研究,专家认同、政府批准的,第一项研究成绩。
而1991年中国卫生部批产了《斑蝥素乳膏》,实现了本课题的,第一种新药研究成果。
(二)
1、在大自然,鲜活的芫菁科昆虫,是鸟类等动物的食物。
多种动物机体组织的,斑蝥素TD0的数字巨大。
由于斑蝥素的这种特殊药学性质,而形成了,“斑蝥素抗感染课题”,进行的动物实验,其结果,没有具体的重要参考价值。
2、进行斑蝥素的药学研究,在上述“动物实验不实用”的情况下,本课题斑蝥素抗病毒、抗菌研究项目,“制剂亲试→临床实践”先行,实际上已经成为,唯一可行的实验研究方法。
3、“神农尝百草”以来,中国“民族医药学”在继承和发展的悠久历程中,就一直在进行着“制剂亲试→临床实践”。
(三)
青霉素上市以来,国内、国外医药学研究机构,由于深信斑蝥素是“有大毒”的“强烈毒药”,而没有在本课题1980年6期《自然杂志》,发表《斑蝥素——抗病毒抗生素》研究报导之前,设立斑蝥素抗病毒、抗菌的实验研究课题。
《6》
实用范围
斑蝥素抗病毒抗菌新药卫生用品的
医疗预防实用范围
(一)
本发明《斑蝥素人体外靶点药效制剂》新药卫生用品的实用范围
本发明10余种“斑蝥素人体外靶点药效”制剂,可完全杀灭在“人体外靶点”感染人的病毒、病菌;又对人体粘膜、皮肤切口,毫无毒副作用。
举例如下:
1、滴眼剂治疗中、轻度“红眼病”,滴药后30分钟症状显著减轻,4—6小时症状基本消失。
2、用本发明精油溶性系列外用制剂,长期外科处置较浅外伤、手术创口、二度烧烫伤……,万例以上,无一例发生毒副反应,完全不感染一期愈合。
3、各种妇科斑蝥素外用卫生用品,治疗妇女阴道、子宫颈,多种病原体的急、慢性感染,2—6天症状消失,复发者再用药,同样特效。
4、斑蝥素妇科外用卫生用品,是当前国内、外前所未有的,十分理想的,预防HIV性行为传染的“无形避孕套”。
这类卫生用品,也是预防SARS、流感等呼吸系统传染病的,毫无毒副反应的特效卫生用品。
5、本发明的一种斑蝥素卫生用品,浸泡法,消毒外科、口腔科、妇科器械,预防HIV、HBV、HCV……的医源性交叉感染十分可靠,对人机体组织毫无毒副反应。
(二)
本发明《斑蝥素人体内脏靶点药效》新药的实用范围
本发明10余种“斑蝥素人体内脏靶点药效”的新药,人体消化系统,肠、肝、胆,呼吸系统,肺、气管粘膜的,斑蝥素药物浓度,保持在≤TD0,可杀灭在“人体内脏靶点”繁殖的,对斑蝥素敏感的病毒、病菌,又不发生斑蝥素毒副反应。
长期医疗实践,举例如下:
1、透皮吸收剂《斑蝥素乳膏》、口服斑蝥素丸剂、片剂,治疗急性甲、戊、乙、丙型病毒性肝炎,6—48小时好转,都可达到将自然病程减短2—3倍的,抗病毒高效;完全不发生药物毒副反应,大大减少慢转率;在中国医大二院,进行的药政方案的,临床验证,治疗小儿病毒性肠炎,3—6小时好转,24小时症状基本消失。
2、治疗肺结核,疗效非常显著的优于链霉素、利福平上市初期。
无肝毒性,不发生食欲不振副作用。
10—20天,自觉症状减轻,病灶或胸水可见开始被吸收。
3、治疗胆囊炎、扁桃体炎。
每当发作,用药2—4天治愈。
可避免扁桃体、胆囊摘除手术。
4、应用本发明“斑蝥素人体内脏靶点药效制剂”,骨骼、肌肉、血液中,斑蝥素浓度较低,基本不是适应症。
但是,50%以上的,全身性急、慢性病毒、细菌感染,“人体内脏靶点”,正是病毒、病菌的主要繁殖点。
因此,本发明“斑蝥素人体内脏靶点药效制剂”的适应症,也是较为广泛的。
《7》
科学根据
斑蝥素原料药制成了安全高效广谱药剂学制剂的
数字化毒理学生物药剂学药理学科学根据
(一)
青霉素的治疗指数是100青霉素是低毒高效的原料药
本课题计算出的水溶性斑蝥素的《治疗指数》是159.9和79.2
证明水溶剂斑蝥素也是低毒的高效的原料药
1、根据用水溶剂斑蝥素,进行的“组织培养技术”,抗两组共六种病毒的,斑蝥素抗病毒实验报告。
本课题第一次计算出的,水溶剂斑蝥素的《治疗指数》:
斑蝥素水溶剂培养人Hep—2细胞的TD50=0.015ppm。
斑蝥素抗脊髓灰质炎病毒的IC50=0.0000938;则TI=TD50/IC50=0.015/0.0000938=159.9;
斑蝥素抗六种病毒的平均IC50=0.0001893;则TI=TD50/IC50=0.015/0.0001893=79.2;
得知,两组共六种病毒的斑蝥素抗病毒实验报告,计算出的:
水溶剂斑蝥素的《治疗指数》为159.9和79.2。
“治疗指数越大,表示该药物的治疗剂量和毒性之间的距离越大,因而就越安全。
例如:
青霉素的治疗指数是100,硫酸阿托品的治疗指数是16。
一般认为治疗指数小于2的药物,引起人或动物死亡的危险性较大。
”(付立杰主编《现代毒理学及其应用》28——29页。
上海科学技术出版社2001)。
2、上述本课题,第一次计算出的,水溶剂斑蝥素的《治疗指数》是159.9和79.2。
青霉素的《治疗指数》是100,青霉素是著名的低毒、高效的原料药。
与青霉素的《治疗指数》对照比较,(青霉素有过敏反应,另当别论),“有大毒”的水溶剂斑蝥素,实际上也是,十分安全的,低毒的,高效的,抗病毒、抗菌原料药。
百年来,把斑蝥素当作“有大毒”的原料药,是因为三种原因:
[a].溶剂载体不正确、不实用;[b].剂量太大;[c].浓度太高。
[d].没有发明出,制剂的剂量、浓度,稳定,可控、易控的制剂来。
3、水溶性斑蝥素的《治疗指数》,和青霉素的《治疗指数》近似,证明水溶性斑蝥素,是一种低毒的抗病毒原料药。
4、组织培养技术,抗病毒实验报告,两组共六种病毒的,平均IC50是0.0001893ppm;证明,斑蝥素是一种当前已知真正高效的,抗病毒原料药。
(二)
《斑蝥素精油溶性制剂》的《靶点无毒治疗范围》数字巨大
证明在人体外靶点对≤TD0浓度斑蝥素敏感的病毒病菌种类多
1、本课题之前的斑蝥素传统外用制剂,因其浓度不稳定、不可控,无法测定“人体外靶点TD0。
也就无法计算出其《靶点无毒治疗范围》。
2、根据本课题发现的,“斑蝥素人机体靶点TD0”的,斑蝥素毒理学实验研究成果;和本课题“组织培养技术”斑蝥素抗病毒实验报告的,IC50药物浓度数据,本课题拟定了“斑蝥素精油溶性剂人体外靶点”的,《靶点无毒治疗范围》:
TD0/IC50。
精油溶性剂斑蝥素人体外靶点药效制剂,在人体外靶点的TD0=5.6ppm;
“组织培养技术”斑蝥素抗脊髓灰质炎病毒的IC50=0.0000938;
则,精油溶性剂斑蝥素人体外靶点药效制剂的《靶点无毒治疗范围》是:
TD0/IC50=5.6/0.0000938=59701.49。
3、本课题长期外科临床实践,已经证明,斑蝥素是一种广谱的,抗病毒、抗菌的生物活性物质。
本发明《靶点无毒治疗范围》的数字化,实验研究资料,其TD0/IC50的数字巨大,证明,在人体外靶点,对≤TD0浓度斑蝥素敏感的,病毒、病菌种类非常多。
数字化TD0/IC50实验资料,长期临床实践,共同证明,斑蝥素是一种广谱的抗病毒、抗菌原料药。
(三)
《斑蝥素精油溶性制剂》不发生毒副反应的数字化毒理学根据
就是:
人机体组织靶点的斑蝥素药物浓度稳定的控制在≤TD0
1、应用斑蝥素精油溶性剂《人体外靶点药效制剂》,“人体外靶点”的斑蝥素药物浓度,稳定的被控制在≤TD0,所以,本发明“斑蝥素人体外靶点药效制剂”,是毫无毒副反应的无毒制剂。
2、按说明书的剂量,应用斑蝥素精油溶性剂《人体内脏靶点药效制剂》,人体内脏
靶点的,斑蝥素药物浓度,也被控制在≤TD0,所以,只要避免服毒等非正常用药,本发明“人体内脏靶点药效制剂”,连续3—6个月的应用,也是不发生毒副反应的制剂。
(四)
本课题研究证明斑蝥素毒理药理学性质是生物活性
芫菁科昆虫是多种动物的食物。
斑蝥素对各种动物的毒性,区别巨大。
例如,斑蝥素药物浓度≤TD0的,人体外靶点药效制剂,对人机体组织毫无毒性,这一浓度,完全杀灭可在人体外靶点感染的病毒、病菌。
证明,斑蝥素杀灭病原体作用,是有选择的“生物活性”作用;而不是物理性的,化学性的,无选择性的,杀灭病原体作用。
“青霉素是人类历史上第一种真正的高效抗菌药”。
本课题当前已经获得的系统实验研究资料,说明,“斑蝥素是人类历史上第一种真正高效的抗病毒药”。
斑蝥素也是当前耐药细菌更新换代的高效抗菌药。
(五)
《斑蝥素精油溶性制剂》的数字化临床安全性介绍
1、《精油溶性剂斑蝥素人体外靶点药效制剂》的安全性,比当前外用的非处方药、卫生用品,还要安全。
本发明规定,《精油溶性剂人体外靶点药效制剂》的,斑蝥素药物浓度是≤TD0。
[a].其中,斑蝥素药物浓度较高的,《人体外靶点药效制剂》,成人一次性的,非正常吞服80克,尚达不到,发生全身性毒性效应的,斑蝥素用量;其6公升的这种制剂,斑蝥素含量,才达到人的斑蝥素最小致死量(LD1)30mg。
[b].其中,斑蝥素药物浓度较低的,《人体外靶点药效制剂》,成人一次性的,非正常吞服1500克,尚达不到,发生全身性毒性效应的,斑蝥素用量;其60公升的这种制剂,斑蝥素含量,才达到人的斑蝥素最小致死量(LD1)30mg。
2、《精油溶性剂斑蝥素人体内脏靶点药效制剂》的安全性,和口服的常用非处方药相似,和人类每天应用的氯化纳(食盐)相似。
首先,按资料记载的,水溶性斑蝥素人的LD1为30mg,加以如下讨论:
以“人体内脏靶点药效制剂”的,透皮吸收《斑蝥素乳膏》、口服丸剂为例,本发明规定制剂含斑蝥素剂量是:
60kg成人一次0.25—0.3mg,一日三次。
一次剂量以0.3mg计算,100次剂量,达到水溶剂的斑蝥素人的最小致死量(LD1)30mg。
但是,《斑蝥素乳膏》批产前的动物试验:
水溶剂斑蝥素小鼠LD50为2.06mg/kg;脂溶性乳剂斑蝥素小鼠LD50为3.206mg/kg。
因为,脂溶性斑蝥素,大大降低,斑蝥素对哺乳动物的毒性,所以,“精油溶性人体内脏靶点药效制剂”人的LD1实际上约为45mg。
则,精油溶性剂一次0.3mg,150次的本发明制剂,剂量才达到人的LD1。
成人一次应用2克氯化纳(食盐),视为无毒。
资料记载:
“一次服15—60克氯化纳,发生明显毒性反应;一次用致200—250克,可引起人的死亡(LD1)”。
(周立国编著《药物毒理学》12页湖北科学技术出版社2001年)。
计算起来,一次无毒剂量的氯化纳,将这种一次剂量增加100倍,就成为人的LD1剂量。
比较起来,《斑蝥素人体内脏靶点药效制剂》的安全性,和口服的常用非处方药相似、和人类每天应用的氯化纳相似。
《8》
民生性社会效益
本发明专利产品的民生性社会效益
(一)、当前国内、外医药领域,正处于没有特效抗病毒药;抗菌药急待更新换代的时期。
本发明产品,推广后,人类就有了“第一种真正高效的抗病毒药”;就有了抗结核菌等耐药细菌感染的,特效更新换代新药。
解决了一项国内、外医药领域的难题。
(二)、本发明卫生用品推广后,人类就有了特效预防HIV性行为传染,预防SARS等呼吸系统传染病;特效防治妇科感染……的,清爽又无毒高效的卫生用品。
本发明新药推广后,人类就有了,治疗急性甲、戌、乙、丙、型病毒性肝炎,治疗婴儿病毒性肠炎;肺结核、胆囊炎、扁桃体炎……无毒副反应的,抗病毒、抗菌特效药,可使自然病程减短2—3倍。
(三)、本课题关于抗生素定义和分类的理论观点,为今后在动物中找到多种理想抗生素,新增了一条实验研究经验。
有利于推动抗病毒、抗菌药产业的发展。
(四)、本发明“靶点毒理学”的理论和实践,将减小部分抗生素的剂量,停用部分肝毒性、耳毒性抗生素,提高医药行业的用药安全度,使安全用药,上一个新的台阶。
(五)、本发明制剂防治感染性多发病、常见病,成本低廉,药效高超,推广后其特效医疗预防领域的医药费用,将节省3—5倍,减轻民众医药费的负担。
(六)、本发明制剂推广后,可大大减少各国政府的,医药费财政开支,大大节省《世界卫生组织》防病、治病的医药费开支。
(七)、本发明产品推广后,将兴起中国部分山区的,“斑蝥”动物养殖产业,致富一方。
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