229 CH300型槽型混合机清洁验证方案03.docx
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229CH300型槽型混合机清洁验证方案03
清洁验证文件
文件名称
CH-300型槽型混合机清洁验证
文件编号
TS-VD-QJ229-00
CH-300型槽型混合机
清洁验证方案
验证方案的起草:
日期:
验证方案的审核:
日期:
验证方案的审核:
日期:
验证方案的批准:
日期:
1.概述
CH-300槽型混合机是固体制剂车间的混合设备,用于车间颗粒剂、片剂、胶囊剂等剂型的原辅料的干混、湿混。
槽型混合机由混合仓、搅拌桨等组成。
能一次完成混合、加湿工序,生产效率高,混合效果好,设备内表面光洁,无死角,易于清洗。
为确保建立的清洁操作程序能够保证按程序清洁完后,设备表面残余物不超过预先确定的残余物可接受标准,防止出现交叉污染,特对清洗效果进行验证。
2.验证目的
通过验证试验提供数据,证明CH-300型槽型混合机按规定的清洁操作程序清洁后使用,能保证产品质量。
3.职责
车间:
负责起草验证方案和报告,并负责本方案的实施。
负责跟踪所有偏差缺陷均已整改。
生产部:
负责该方案和报告审核。
质量部:
负责验证方案、验证报告的审核,负责对验证过程的监控和检验,负责对偏差作出处理意见。
验证总负责人:
负责方案、偏差和报告的最后批准。
4.培训
在本方案实施前,已对方案实施过程中涉及人员进行培训,以保证方案顺利实施,并做好培训记录,培训记录见附表1。
5.风险评估
根据《设备确认操作规程》的要求,设备确认的范围应通过风险分析确定,本次确认的风险分析按照《药品生产质量失败模式与影响分析(FMEA)操作规程》进行,详见:
CH-300型槽型混合机清洁验证风险评估(编号:
FX-QA-QJYZ-2018-12)。
6.验证内容
6.1.参照检测对象的选择
该设备日常生产产品一览表
产品参数
产品名称
每批重量
每批数量
主药成分
水中溶解性
NOEL(mg/60kg体重)
主药检测方法
芪香益肾颗粒
1400Kg
7万袋
黄芪甲苷
难溶
-
薄层色谱法
板蓝根颗粒(10g)
1800Kg
18万袋
(R,S)-告依春
难溶
-
高效液相色谱法
感冒退热颗粒
1800Kg
10万袋
连翘苷
难溶
-
高效液相色谱法
大山楂颗粒
1800Kg
12万袋
枸橼酸
易溶
-
滴定法
复方丹参片
1800Kg
600万片
丹参酮ⅡA
微溶
-
高效液相色谱法
丹酚酸B
微溶
-
人参皂苷Rg1
易溶
-
人参皂苷Rb1
微溶
-
人参皂苷Re
微溶
-
三七皂苷R1
微溶
-
当归片
2000Kg
800万片
阿魏酸
易溶
0.175
高效液相色谱法
三黄片
1920Kg
800万片
大黄素
微溶
0.0175
高效液相色谱法
大黄酚
微溶
-
盐酸小檗碱
易溶
>7.5
黄芩苷
微溶
-
元胡止痛片
1500Kg
600万片
延胡索乙素
微溶
-
高效液相色谱法
欧前胡素
微溶
0.165
舒筋活血片
1800Kg
600万片
4-甲氧基水杨醛
不溶
易致突变
高效液相色谱法
清眩片
1760Kg
320万片
欧前胡素
微溶
0.165
高效液相色谱法
黄连上清片
1500Kg
600万片
盐酸小檗碱
易溶
>7.5
高效液相色谱法
复方桔梗止咳片
1800Kg
720万片
-
-
-
-
小儿清肺止咳片
480Kg
192万片
黄芩苷
微溶
-
高效液相色谱法
橘红片
1500Kg
250万片
柚皮苷
易溶
1.0
高效液相色谱法
利肺片
300Kg
120万片
-
-
-
-
牛黄上清片
720Kg
240万片
黄芩苷
微溶
-
高效液相色谱法
栀子苷
微溶
-
妇科调经片
640Kg
200万片
阿魏酸
易溶
>0.175
高效液相色谱法
芍药苷
-
1.765
本验证方案以日常生产量大,产品的活性成分水溶度低、检测方法灵敏度高、活性或毒性较强的品种作为参照检测对象,在设备生产该品种结束后,进行清洁验证。
根据上表分析,故选三黄片产品中黄芩苷作为参照对象。
6.2.清洗方法
6.2.1.先用不锈钢小铲刀铲除混合槽内及搅拌桨表面的药垢,将药垢按照《生产区域废品废料管理规程》进行处理;
6.2.2.将适量煮沸后的饮用水加入槽型混合机中,开动混合机搅拌,然后用毛巾将搅拌桨及混合槽内壁进行清洗,干净后再用纯化水淋洗;
6.2.3.用毛巾和饮用水将设备外表擦拭干净;
6.2.4.用蘸有75%乙醇溶液的毛巾对该设备内壁进行擦拭消;
6.2.5.清洁用具的清洗、干燥及存放:
设备清洗完毕后,将使用的清洁工具用饮用水清洗至洗出液无色,存放于洁具存放间;
6.2.6.清洁完毕后及时填写设备、仪器使用日志,经QA检查清洁完成情况及清洁效果,合格后更换设备状态标志(已清洁)。
6.3.最终淋洗水法验证:
6.3.1.取样:
用洁净的取样瓶从设备出料处取最后清洗水500ml,用于外观及pH值检测。
6.3.2.可接受限度标准
6.3.2.1.外观检查:
最终淋洗水无可见异物与不溶性微粒。
6.3.2.2.pH值:
最终淋洗水与未清洁用过的饮用水pH值相差范围应保证在±1。
6.3.3.检测方法
6.3.3.1.外观检查:
在光亮处取最终淋洗水用目视法检查;
6.3.3.2.pH值对比检查:
取最终淋洗水与未清洁用过的饮用水,按《中国药典》2015版四部通则pH值检查法进行检测,将两者检测结果进行对比分析。
6.4.表面擦拭法验证
6.4.1.可接受限度标准
6.4.1.1.外观检查:
用干净的白色绸布搽试设备的内表面,应无污迹及可见残留物。
6.4.1.2.残留物限度标准:
根据食品法规的习惯要求,污染不超过10ppm(即下一个产品每kg中许可含上一个产品不超过10mg),按下列公式计算:
10ppm=10μg/g≌10mg/Kg
表面残留物限度L(mg/棉签)=10×下批产品每批批量(Kg)/共用设备直接接触药品内表面积:
共用设备总表面积S计算:
WF-40B万能粉碎机与药品直接接触的部位主要是料斗和粉碎仓,料斗为上部为空的类三角锥形,粉碎仓为圆柱形,粉碎机转子为圆盘形。
WF-40B万能粉碎机内表面积S1:
正三角锥形边长为L145cm,高为H119cm;粉碎仓圆柱形半径r125cm,高h1=7cm;粉碎机转子圆盘直径为R127cm
WF-40B万能粉碎机内表面积S1=料斗内表面积+粉碎仓内表面积+圆盘内表面积
S1=4×(L1×H1÷2)+(2πr12+2πr1h1)+2πR12
=4×(45×19÷2)+(2×3.14×252+2×3.14×25×7)+2×3.14×13.52
=7878.5cm2
CH-300型槽型混合机与药品直接接触的部位主要是料斗,形状类四方形。
CH-300型槽型混合机内表面积S2:
料斗前后壁长L285cm;料斗宽B255cm;料斗高H270cm
CH-300型槽型混合机内表面积S2=料斗表面积
S2=2(L2B2+B2H2+L2H2)
=2×(85×55+55×70+85×70)
=28950cm2
FL-200型沸腾制粒机与药品直接接触的部位主要是料斗及沸腾室,沸腾室为上、下空心的类圆柱体,料斗为上部空的圆台形。
FL-200型沸腾制粒机内表面积S3:
料斗上半径r370.5cm、料斗下半径R350cm、母线L372.9cm;沸腾室半径A380cm、沸腾室高H3150cm
FL-200型沸腾制粒机内表面积S3=沸腾室表面积+料斗表面积
S3=2πA3H3+π(r3+R3)L3+πR32
=2×3.14×80×150+3.14×(70.5+50)×72.9+3.14×502
=110523.2cm2
LYK-200摇摆式颗粒机与药品直接接触的部位主要是料斗与下料通道,料斗形状为上、下为空的梯形体,下料通道为上、下为空长方体,
LYK-200摇摆式颗粒机内表面积S4:
料斗梯形体上底边长L445cm,宽B423cm;下底边长:
l4=36cm,b4=15cm;高H4=26.7cm;下料通道底边长a4=36cm,宽b4=15cm,高h4=36cm
LYK-200摇摆式颗粒机其内表面积S2=料斗表面积+下料通道表面积。
S2=-(L4×B4+a4×b4)+2×(a4×h4+b4×H4)
=-(45×23+36×15)+2×(36×36+15×36)
=25392.8cm2
YYK-160摇摆式制粒机与药品直接接触的部位主要是料斗,料斗形状为上部为空的长方体。
YK-160摇摆式制粒机内表面积S5:
料斗长L543.5cm、宽B540.7cm、高H534cm。
YK-160摇摆式制粒机内表面积S5=料斗内表面。
S5=2×H5×(L5+B5)+L5B5
=2×34×(43.5+40.7)+43.5×40.7
=7496cm2
SH-5000型双锥混合机与药品直接接触的部位主要是混合室与上下料口,混合室为上、下为空的圆柱形,料口为下部为空的为圆台形。
SH-5000型双锥混合机内表面积S6:
料口上半径r6200cm、下半径R6125cm、母线L691.8cm、混合室半径A6900cm、高度H6200cm
SH-5000型双锥混合机内表面积S6=上、下料口表面积+混合室表面积
S7=2【π(r7+R7)L7+πR72】+2πA7H7
=2×【3.14×(200+125)×91.8+3.14×1252】+2×3.14×900×200
=1415888.8cm2
GZPS-83全自动双出料高速压片机与药品直接接触的部位主要是两个料斗及压片机转台,转台为圆环,料斗由上、下为空的一个大圆柱体、一个圆台、一个小圆柱构成的混合体。
GZPS-83全自动双出料高速压片机内表面积S7:
大圆柱体圆半径R712.5cm、大圆柱体高度H730cm、圆台上半径r712cm、圆台下半径A74cm、圆台母线L713cm、小圆柱体半径B74cm、小圆柱体高度h720cm、转台外圆半径C722.5cm、内圆半径D713.5cm
GZPS-83全自动双出料高速压片机内表面积S7=圆环表面积+2料斗表面积
S7=π(C72-D72)+2{(2πR7H7)+π(r7+A7)L7+2πB7h7}
=3.14×(22.52-13.52)+2×{2×3.14×12.5×30+3.14×(12+4)×13+2×3.14×4×20}
=1208.1+2×(2355+747.3+593.5)
=8038.4cm2
QB-1000荸荠包衣机为上空口的类圆台形。
QB-1000荸荠包衣机内表面积S8:
上半径r854cm、下半径R836cm、母线L880cm
QB-1000荸荠包衣机内表面积S8=圆台侧面积+底部圆面积
S8=π(r8+R8)L8+πr82
=3.14×(54+36)×80+×3.14×362
=26677.4cm2
根据表面残留物限度计算公式,选批量最小共用面积最大的产品为最低残留物量,由公式计算可得:
=10×300×=0.040mg/25cm2
即最大允许残留量为:
0.040mg/25cm2。
6.4.1.3.微生物取样可接受标准:
<50CFU/25cm2。
6.4.2.化学残留取样方法回收试验
6.4.2.1.样品的涂布
取一块洁净、平整光洁的不锈钢板;用钢锥划出100mm×100mm的区域;配制浓度为40µg/ml的黄芩苷对照品溶液,精密量取1mL对照品溶液尽量均匀地滴在100mm×100mm的区域内,自然干燥。
同法涂布6块。
6.4.2.2.取样方法:
将棉签头按在取样表面上,用力使其稍弯曲,平稳而缓慢地擦拭取样表面,擦拭过程应覆盖整个表面;翻转棉签,让棉签的另一面也进行擦拭,但与前次擦拭移动方向垂直(如下图)。
擦拭完后,用剪刀剪下棉签头放入锥形瓶中,盖上瓶塞,备用。
6.4.2.3.检测方法:
a.色谱条件与系统适用性试验:
以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂;以甲醇-0.1%磷酸溶液(40:
60)为流动相;检测波长为280nm。
理论板数按黄芩苷峰计算应不低于3000。
b.对照品溶液制备:
取黄芩苷对照品对照品适量,精密称定,加甲醇制成每1ml含黄芩苷40μg溶液,即得。
c.供试品溶液制备:
将擦拭棉签头折断放入装有10ml甲醇的锥形瓶中溶解,摇匀,过滤即得。
d.测定法:
吸取对照品溶液与供试品溶液各10μl注入液相色谱仪,测定,计算回收率和回收率的RSD。
6.4.2.4.可接受标准:
回收率应大于70%,相对标准偏差应不大于20%。
6.4.2.5.计算:
回收率=测得量/涂布量*100%
相对标准偏差(RSD)=标准偏差(SD)/计算结果的算术平均值*100%
6.4.2.6.回收取样法检测结果
板号
涂布量(μg)
测得量(μg)
回收率(%)
平均回收率(%)
回收率RSD(%)
1
2
3
4
5
6
小结:
执行人:
日期:
复核人:
日期:
6.4.3.微生物棉签擦拭取样方法回收试验
6.4.3.1.菌液的制备
6.4.3.1.1.金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、枯草芽孢杆菌菌液的制备
接种金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、枯草芽孢杆菌新鲜培养物至胰酪大豆胨液体培养基中,30~35℃培养18~24小时。
取上述培养物用0.9%无菌氯化钠溶液做10倍系列稀释制成每0.1ml含菌数50~100CFU工作菌液。
6.4.3.1.2.白色念珠菌菌液的制备
接种白色念珠菌的新鲜培养物至沙氏葡萄糖液体培养基中,20~25℃培养2~3天。
取上述培养物用0.9%无菌氯化钠溶液做10倍系列稀释制成每0.1ml含菌数50~100CFU的工作菌液。
6.4.3.1.3.黑曲霉菌液的制备
接种黑曲霉的新鲜培养物至沙氏葡萄糖琼脂斜面培养基上,20℃~25℃培养5~7天,加入3~5ml含0.05%(ml/ml)聚山梨酯80的0.9%无菌氯化钠溶液将孢子洗脱。
用含0.05%(ml/ml)聚山梨酯80的0.9%无菌氯化钠溶液稀释制成每0.1ml含菌数50~100CFU的工作菌液。
6.4.3.2.试验操作过程
6.4.3.2.1.染菌不锈钢载片制备
6.4.3.2.2.载片脱脂:
处理载片放在含肥皂的水中煮沸30min,以纯化水洗净,再用纯化水煮沸10min;最后用注射用水漂洗至pH中性晾干备用。
6.4.3.2.3.菌液滴染
将经灭菌的载片(50mm×50mm)平铺于无菌平皿内,滴加金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、枯草芽孢杆菌、白色念珠菌、黑曲霉含菌量为50~100CFU的菌液0.1ml,并均匀涂布于整个载体表面。
滴染菌液后,载片置超净工作台晾干后备用。
每种菌平行制备两个染菌不锈钢载片。
6.4.3.2.4.染菌玻璃载片制备
因培养皿的材质为玻璃,故用培养皿代替玻璃载片进行染菌试验。
进行菌液滴染前,用记号笔在培养皿菌液滴染面的背面画出染菌面积(50mm×50mm),标注清晰。
菌液滴染操作同“6.4.3.2.3”。
6.4.3.2.5.擦拭取样:
取无菌医用棉签2支,用0.9%无菌氯化钠溶液润湿后,在锥形瓶上挤压除去多余的溶液。
将其中1支棉签头按在染菌载片上,用力使其稍弯曲,平稳而缓慢地擦拭取样表面。
在向前移动的同时将其从一边移到另一边。
擦拭过程应覆盖整个表面。
另取1支棉签再进行擦拭。
但与前次擦拭移动方向垂直。
擦拭完后,用无菌手术剪刀把棉签的头部(棉花部位)剪断,投入装有50ml0.9%无菌氯化钠溶液的锥形瓶中,密闭。
6.4.3.2.6.检验操作:
将装有样品的锥形瓶反复振摇,使棉签上的微生物释放到溶液中。
照薄膜过滤法进行过滤,取出滤膜,菌面朝上,贴于胰酪大豆胨琼脂培养基上。
6.4.3.2.7.菌液计数:
取适宜稀释的菌液0.1ml(约50~100CFU)分别注入平皿中,立即倾入冷却至45℃左右的胰酪大豆胨琼脂培养基,每株试验菌平行制备2个平皿,测定所涂布的试验菌数。
6.4.3.2.8.阴性对照:
将无菌医用棉签用0.9%无菌氯化钠溶液润湿后,在锥形瓶上挤压除去多余的溶液。
将棉签头按在已灭菌的载片上(未染菌的载片)擦拭取样,操作同上。
平行制备两份样品。
6.4.3.2.9.培养及计数:
检验结束后,将需氧菌平皿倒置于30~35ºC培养箱培养3天计数。
6.4.3.2.10.可接受标准:
应进行3次独立的平行试验;阴性对照均应无菌生长,每种、每次擦拭回收菌落数回收率应大于70%。
6.4.3.2.11.计算
回收率%=擦拭回收菌落数/试验菌涂布菌落数×100%
6.4.3.2.12.检验结果
第一次试验结果
名称
项目
金黄色葡萄球菌
铜绿假单胞菌
枯草芽孢杆菌
白色念珠菌
黑曲霉
1
2
1
2
1
2
1
2
1
2
试验菌菌落计数
平均菌落数
不锈钢载片阴性
不锈钢载片擦拭菌落数
平均菌落数
不锈钢载片擦拭回收率(%)
玻璃载片阴性
玻璃载片擦拭菌落数
平均菌落数
玻璃载片擦拭回收率(%)
第二次试验结果
名称
项目
金黄色葡萄球菌
铜绿假单胞菌
枯草芽孢杆菌
白色念珠菌
黑曲霉
1
2
1
2
1
2
1
2
1
2
试验菌菌落计数
平均菌落数
不锈钢载片阴性
不锈钢载片擦拭菌落数
平均菌落数
不锈钢载片擦拭回收率(%)
玻璃载片阴性
玻璃载片擦拭菌落数
平均菌落数
玻璃载片擦拭回收率(%)
第三次试验结果
名称
项目
金黄色葡萄球菌
铜绿假单胞菌
枯草芽孢杆菌
白色念珠菌
黑曲霉
1
2
1
2
1
2
1
2
1
2
试验菌菌落计数
平均菌落数
不锈钢载片阴性
不锈钢载片擦拭菌落数
平均菌落数
不锈钢载片擦拭回收率(%)
玻璃载片阴性
玻璃载片擦拭菌落数
平均菌落数
玻璃载片擦拭回收率(%)
小结:
执行人:
日期:
复核人:
日期:
6.4.4.取样方法及检测
6.4.4.1.取样点的确定:
根据设备的结构,需选择最难清洗部位代表设备清洁验证取样点。
根据生产经验,我们选择最难清洗部位为料斗前后壁、料斗侧壁、搅拌桨处。
选择依据是料斗前后壁、料斗侧壁有一定坡度,易堆积物料而不易清洗。
搅拌桨与物料接触时间长,易粘附物料而不易清洗干净。
6.4.4.2.微生物验证取样(采用棉签擦拭法取样)及检测:
微生物验证取样应在化学验证前取样,在确定的取样点不同部位取样。
在取样前,先将无菌棉签头用0.9%无菌氯化钠溶液浸湿。
取样时,握住棉签柄,以30°角与取样表面接触,缓慢并充分擦拭,取样面积25cm2(可用特定的无菌模板确定擦拭面积),然后将棉签头折断放入50ml的0.9%无菌氯化钠液溶液中,充分振摇,作为供试品,按照薄膜过滤法进行检验。
6.4.4.3.化学验证取样(采用棉签擦拭法取样)及检测:
在确定的取样点取样。
在取样前先将洁净的棉签头用甲醇浸湿,取样时,握住棉签柄,以30°角与取样表面接触,缓慢并充分擦拭,取样面积25cm2(可用特定的模板确定擦拭面积),然后将棉签头折断放入70%乙醇中,充分振摇,作为供试品,按“6.4.2.3”测试方法进行检测。
6.5.设备清洁验证取样点确定表
设备名称
槽型混合机
设备编号
SBACH03
设备型号
CH-300
设备位置
口服固体制剂车间制粒间
取样点编号
取样方法
检验目的
取样点位置
1
最终淋洗水
外观、pH值
出料处
2
棉签擦拭
表面残留物
料斗前后壁
3
棉签擦拭
表面残留物
料斗侧壁
4
棉签擦拭
表面残留物
搅拌桨处
5
棉签擦拭
微生物限度
料斗前后壁
6
棉签擦拭
微生物限度
料斗侧壁
7
棉签擦拭
微生物限度
搅拌桨处
6.6.验证重现性:
该验证连续进行3次。
6.7.检测结果记录:
设备清洁验证检测结果记录
(一)
清洁时间:
年月日产品名称:
产品批次:
设备名称
槽型混合机
设备编号
SBACH03
设备型号
CH-300
设备位置
口服固体制剂车间制粒间
检测项目
外观检查
表面残留物/pH值检测结果
微生物限度检测结果
可接受标准
淋洗水
应无可见异物与不溶性微粒
最终淋洗水与未清洁用过的纯化水pH值相差范围应保证在±1
--
擦拭
应无污迹及可见残留物
<0.040mg/25cm2
<50CFU/25cm2
1
淋洗水pH:
纯化水pH:
--
2
--
3
--
4
--
5
--
--
6
--
--
7
--
--
结果评价
设备清洁验证检测结果记录
(二)
清洁时间:
年月日产品名称:
产品批次:
设备名称
槽型混合机
设备编号
SBACH03
设备型号
CH-300
设备位置
口服固体制剂车间制粒间
检测项目
外观检查
表面残留物/pH值检测结果
微生物限度检测结果
可接受标准
淋洗水
应无可见异物与不溶性微粒
最终淋洗水与未清洁用过的纯化水pH值相差范围应保证在±1
--
擦拭
应无污迹及可见残留物
<0.040mg/25cm2
<50CFU/25cm2
1
淋洗水pH:
纯化水pH:
--
2
--
3
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4
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5
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6
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7
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结果评价
设备清洁验证检测结果记录(三)
清洁时间:
年月日产品名称:
产品批次:
设备名称
槽型混合机
设备
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- 229 CH300型槽型混合机清洁验证方案03 CH300 型槽型 混合 清洁 验证 方案 03