解读左右结直肠癌生存期差异很大.docx
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解读左右结直肠癌生存期差异很大
解读左右结直肠癌生存期差异很大
结直肠癌是常见的消化道恶性肿瘤,占胃肠道肿瘤的第
三位。
好发于左侧结肠,最多见于直肠及直肠与乙状结肠交
界处,亦有发生于右侧结肠者。
二者的治疗方案、治疗敏感
性不完全相同。
2016年6月5日的ASCO口头报告加利
福尼亚大学AlanP.Venook教授等人进行的CALGB80405研
究的回顾性研究结果,关于不同解剖部位与转移性结肠癌生
存率的结果。
数据显示,原发病灶的解剖部位不仅与药物治
疗效果有关,亦与预后有联系,原发于右侧结肠(盲肠和升结
肠)者预后较原发于左侧结肠(脾曲、降结肠、乙状结肠和直
肠)者差。
肿瘤原发部位在左半结肠的mCRC比原发在右半
结肠患者生存期显著延长。
原发于左半结肠者西妥昔单抗比
贝伐珠单抗更优生存获益(36个月比31.4个月),原发于右
半结肠者,贝伐珠单抗优于西妥昔单抗(24.2个月比16.7
个月)。
大量临床、基础研究表明近端和远端的结直肠癌
致癌的信号通路不同。
原发于右侧结肠者更倾向于膨胀性生
长,有高度的微卫星不稳定性、CpG甲基化和BRAF突变;
相比之下,原发于左侧结肠者则更倾向于浸润生长,存在染
色体不稳定和非整倍体现象。
除手术切除外,化疗药物
联合应用靶向药也是结直肠癌治疗的重要组成部分。
CALGB/SWOG80405(Alliance)关于KRAS野生型的转移性
结直肠癌药物研究结果在2014年的ASCO年会上就已报道过,使用贝伐单抗或西妥昔单抗联合化疗,即FOLFOX(甲
酰四氢叶酸/氟尿嘧啶/奥沙利铂)或FOLFIRI(甲酰四氢叶酸/
氟尿嘧啶/伊立替康),疾病整体生存率和无进展生存率都没
有显著差异。
但是,研究者在一个小的系列研究中发现,当
结直肠癌原发病灶在右半结肠时,西妥昔单抗不能发挥治疗
作用。
CALGB/SWOG80405III期临床研究数据,纳入了
293例右半结肠癌患者、732例左半结肠癌患者,上述患者
KRAS基因均为野生型。
研究结果显示,原发于左半结肠癌
中,西妥昔单抗治疗对比贝伐珠单抗获得了更长的生存获益
(36月vs.31.4月),而原发于右半结肠癌中,贝伐珠单抗较
西妥昔单抗显示出了更好的生存获益(24.2月vs.16.7月),
该研究首次在两种分子靶向治疗的头对头研究中发现这种
重要临床现象,即KRAS野生型左、右半结肠癌患者选择西
妥昔单抗或贝伐珠单抗存在预后差异。
于是,研究者对
数据重新分析,结果显示对于原发于左半结肠的转移性大肠
癌生存时间较长、西妥昔单抗治疗有效率较高;而对于原发于
右半结肠的转移性大肠癌生存时间较短、贝伐单抗治疗有效
率较高。
但是上述现象仅发生于KRAS野生型的转移性
结直肠癌,对于KRAS突变型转移性结直肠癌,解剖位置则
与生存率、药物治疗有效率无关。
Dana-Farber癌症研究
所的DeborahSchrag对结直肠癌患者做了前瞻性队列研究,
138,059原发于右侧结肠,97,311例原发于左侧结肠,分析
结果显示原发于右侧结肠的肿瘤预后更差,死亡可能性较左
侧高25%,再次印证了解剖部位与结直肠癌预后相关。
对
KRAS野生型结肠癌是否真的应该根据左右半结肠的解剖学
分类进行分子靶向药物治疗的选择呢?
首先,众所周知,贝伐
珠单抗作用于肿瘤周围环境而非肿瘤增殖信号传导通路,而
左右半结肠的差异在本质上还是表现为分子水平的差异,因
此,理论上贝伐珠单抗的治疗受到左右半结肠因素影响较
小。
CALGB/SWOG80405研究中,贝伐珠单抗治疗左右半
结肠癌的OS为31.4月vs24.2月,其差异远小于西妥昔单
抗在左右半结肠癌的OS差异,其差异原因更像是左右半结
肠癌自然预后的差值;而作为针对结肠癌信号传导通路关键
因子的单抗,西妥昔单抗在左右半结肠癌的明显OS差异很
显然受到了左右半结肠不同分子表达特征的影响,因此,如
果说左右半结肠癌治疗中存在药物选择,那么选择更多体现
在在于西妥昔单抗,而似乎不是贝伐珠单抗。
西妥昔单抗
对于左半结肠癌患者,在众多临床中OS一致性的超过了3
年,获益明显,是左半结直肠癌患者的优选的结论不难得出。
而做出西妥昔单抗不适合用于治疗右半结肠癌的结论还缺
乏足够证据。
首先,CALGB/SWOG80405研究本次报道的人
群均是KRAS野生型,而非全RAS野生型,这在相当程度
上稀释了西妥昔单抗在全RAS野生型的治疗获益;其次,包
括RAS/RAF下游信号通路的激活如PI3K等均有可能会导致
抗EGFR治疗RAS野生型患者疗效不佳,少数存在RAS扩
增的RAS野生型患者同样显示抗EGFR单抗耐药,因此,
在突变事件发生更多的右半结肠,进行更深入的分子检测,
可能有助于筛选出右半结肠癌抗EGFR单抗真正治疗获益的
患者人群。
左、右半结肠癌的界定结肠可以分为“远
端(左半)结肠”和“近端(右半)结肠”,通常右半结肠是指盲
肠、升结肠;左半结肠则包括脾曲、降结肠、乙状结肠和直肠。
早在1990年,美国密歇根大学Bufill等从分子遗传学角度证
实了左、右半结肠癌的差异,首次提出左右半结肠癌是两种
截然不同的肿瘤。
事实上,左、右半结肠的胚胎来源和解剖
结构均有所不同:
右半结肠发生于胚胎的中原肠,左半结肠
发生于胚胎后原肠;右半结肠由肠系膜上动脉供血,静脉血经
肠系膜上静脉主要回流入右半肝,左半结肠由肠系膜下动脉
供血,静脉血经由肠系膜下静脉进入脾静脉,再经门静脉左
支到左半肝。
左、右半结肠癌的流行病学及症状学差异
现有的数据显示,左半结肠癌较右半结肠癌高发,然而前者
发病率呈现下降趋势而后者呈上升趋势。
美国医疗保险监
督、流行病学和最终结果(SEER)数据库分析结果显示:
近30
年右半结肠发病率总体上升25.26%。
右半结肠癌多见于女
性,并呈现出显著的种族特异性;左半结肠癌则多见于男性,
二者在症状上也存在差异(图1)。
此外,左半结肠癌更容易发
生同时性肝转移(7.1%vs11.6%),且往往转移至左半肝,而
右半结肠癌发生肝转移时易转移至右半肝。
图1左、右半结肠癌的症状学差异左、右半结肠癌的分
子学特征分子生物学的发展提示结肠癌变的基因通路主
要是CIN(ChromosomalInstability)途径与MSI途径
(MicrosatelliteInstability)。
CIN途径包括致癌基因的激活以
及抑癌基因的失活。
MSI途径主要涉及错配修复基因
MLH1/MSH2的突变或启动子甲基化、生长调节相关基因的
突变。
这两种基因突变通路与结肠肿瘤发生的部位明显相
关。
目前的研究结论显示,左半结肠癌与抑癌基因(例如APC、
P53、SMAD4)的失活,KRAS基因突变以及CpG岛甲基化
表型(CIMP+)相关;而右半结肠癌则与癌基因的激活、BRAF
基因突变、MLH1基因的甲基化失活、MSI阳性表达相关(图
2)。
基因分子通路的不同从而导致了左右半结直肠癌在症状,
预后上的不同。
图2左、右半结肠癌的分子
学特征解剖部位为何会影响疾病预后?
原发病灶的解
剖部位影响疾病的预后,原因可能是原发于右侧结肠的大肠
癌因为临床症状不典型而易被忽略,所以确诊、治疗时间即
“前置期”相对后延,从而导致预后更差。
胚胎时期,
右侧结肠源于中肠,而左侧结肠源于后肠,原始发育的不同
可能也会导致生后疾病预后的差异。
此外,前置期偏倚、
环境因素、流行病学因素可能也与预后相关。
例如,右侧结
肠的梭杆菌较多,可能是导致右侧结肠癌预后差的原因之
一。
另外,RAS、BRAF突变都可能与结直肠癌预后相关。
左、右半结肠癌的预后临床医生最关注的问题无疑是左、
右半结肠癌在临床特征和治疗策略上有何不同。
2008年一项
来自SEER数据库的大样本回顾性生存分析研究结果发现:
右半结肠癌比左半结肠癌平均生存时间更短(78vs89个月,
p2010年来自德国的一项研究显示:
左半结肠癌术后5年
生存率高于右半结肠癌(71%vs67%,p总体而言,与右半
结肠癌相比,左半结肠癌(尤其是晚期)生存期长、预后更好。
因此,临床上左半的患者应该给予积极的治疗,而右半患者
预后较差,治疗时需谨慎。
肿瘤部位对治疗疗效的影响
基于左右半结直肠癌的不同,越来越多的研究开始深入观察
治疗,尤其是靶向治疗在不同原发肿瘤部位的疗效的差异,
以求能够给临床一些启示。
2014年发表于《JCancerRes
ClinOncol》的AIOKRK-0104试验比较了应用西妥昔单抗、
卡培他滨和伊立替康方案或西妥昔单抗、卡培他滨和奥沙利
铂方案一线治疗转移性结直肠癌的疗效。
该试验分析了原发
肿瘤部位对患者预后的影响。
结果显示原发肿瘤位于左侧的
患者总生存期(OS)(p=0.016,HR=0.63)和无进展生存期
(PFS)(p=0.02,HR=0.67)明显比右侧长。
研究人员指出:
原
发肿瘤部位和KRAS密码子12/13突变状态与应用西妥昔单
抗一线化疗方案的转移性结直肠癌患者的预后有关联。
原发
肿瘤位于左侧可能是对西妥昔单抗治疗非常敏感的一种预
测因子,在CO.17等其他研究中也观察到了类似的现象。
而另外一个靶向药物贝伐珠单抗也存在类似现象,AVF2107
研究回顾性分析发现,贝伐珠单抗在右半结肠癌的OS显著
要比左半结肠癌的患者差(15.9vs.24.2个月p和
CALGB80405研究的结果类似,FIRE-3研究是首个“头对头”
比较西妥昔单抗或贝伐珠单抗联合FOLFIRI方案一线治疗
KRAS野生型mCRC患者疗效的随机对照in期临床研究,其
主要研究结果显示,与贝伐珠单抗+FOLFIRI相比,西妥昔
单抗+FOLFIRI可使中位OS期延长8.1个月,使死亡风险下
降。
后续FIRE-3试验亚组分析结果显示:
RAS野生型的
mCRC接受一线FOLFIRI联合西妥昔单抗对比贝伐珠单抗治
疗,西妥昔单抗组无论在PFS还是OS,左半结肠癌均较右
半结肠癌明显延长,左半结肠癌的OS更是高达38.7个月,
比贝伐珠单抗延长10.7个月,获益显著。
2016年最新发
表的一项在亚洲人群中开展的研究供纳入121例(2007年
-2013年)KRAS野生型mCRC患者,以标准化疗方案联合靶
向药物西妥昔单抗或贝伐珠单抗作为一线治疗方案。
研究结
果显示,与右半结肠癌患者相比,西妥昔单抗治疗组中左半
结肠癌患者的ORR(70.1%vs33.3%,P=0.024)、PFS(15.0vs
5.3个月,P图3西妥昔单抗治疗组中左半结
肠癌患者的PFS和OS显著延长肿瘤部位是否改变临床
治疗决策?
众所周知,目前指南推荐根据不同的治疗目标,
基于分子分型状态(RAS基因)来,分子分型(RAS基因)状态
制定患者的治疗策略。
为了实现更精准的治疗及最大化患者
的生存期,面对新的临床证据,我们需要开始思考肿瘤的原
发部位是否成为影响临床决策的重要因素之一。
以上众
多研究结果都提示我们,化疗联合EGFR靶向药物西妥昔单
抗能够使RAS野生型转移性左半结肠癌患者的OS超过3
年,明显优于单纯化疗和贝伐珠单抗,相当于在联同RAS
基因,在不同的维度下筛选了病人,使得接受西妥昔单抗治
疗的病人更加的精准,获益也更加明显,符合精准治疗的理
念。
而对于右半结肠,由于其内在分子突变事件较多,
且粘液腺癌,BRAF突变比例较高,似乎接受靶向治疗的疗
效均不如左半,需要更多的研究来指导我们如何精准的对这
些患者进行筛选和分层,以最大化患者的获益。
左右半
结直肠癌无论分子层面,临床表现,预后及对靶向药物的敏
感程度都有显著差别,将成为影响临床医生判断预后及治疗
决策时的重要影响因素,未来随着研究结果的不断累积,肿
瘤原发部位的对肠癌靶向治疗的指导意义必将愈加清晰,有
望在肿瘤“精准医疗”的发展征途上再立新功。
对临床
的指导意义西妥昔单抗和贝伐单抗是结直肠癌靶向治疗
一线用药,原发病灶部位不同,两种药的药效亦不相同。
这
一点对于临床有一定的指导意义。
对此,Venook表示:
“研
究结果告诉我们,对于原发于右侧结肠的肿瘤,不应当使用
西妥昔单抗等表皮生长因子受体抑制剂,无论KRAS是野生
型还是突变型,其治疗都应为贝伐单抗联合化疗。
”
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