CD38综述.docx

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CD38综述

CD38是一个定位于膜上的糖蛋白，催化环腺苷二磷酸核糖（cADPR,cyclicADP-ribose）

的合成和降解。

cADPR是核苷酸的代谢产物，通过作用于ryanodine受体（RyRs）参与细胞内钙库的钙动员。

许多研究发现CD38/cADPR介导的Ca2+信号传递和通过RyRs通道的Ca2+释放在Ca2+内平衡的调控中发挥了重要的作用。

CD38/cADPR/RyRs介导的Ca2+信号传递也参与了许多病理和生理过程。

本文就CD38基因的结构、表达、调控及在心血管系统的功能做一综述。

结构：

cd38基因包括了8个外显子，5′UTR无TATA盒或CAAT盒（NataK,TakamuraT,KarasawaT,KumagaiT,HashiokaW,TohgoA,YonekuraH,TakasawaS,NakamuraS,andOkamoto

H.HumangeneencodingCD38（ADP-ribosylcyclase/cyclicADP-ribosehydrolase）:

organization,nucleotidesequenceandalternativesplicing.Gene186:

285

–292,

1997.）。

一段高GC含量区可能是cd38的启动子区，调节CD38的表达。

CD38是一个45kDa的单链跨膜糖蛋白，整体结构分为

N末端短的胞质尾，单次跨膜

域和C端长的胞外区（图1）。

其开放阅读框含有

300个氨基酸残基，5′UTR比较短小，69bp；

3′UTR含有260bp，不包括PolyA尾。

其编码的多肽链分子量为

34，288道尔顿。

天然的

CD38抗原的分子量为

46，000道尔顿。

预测的氨基酸序列没有

N-末端的引导肽序列，但在

从翻译起始位点起21个氨基酸残基处含有一段长

23个氨基酸残基的内部疏水序列。

CD38

原始序列的亲水性图提示

CD38分子仅跨膜一次，也就是说多肽链的长

C-末端指向胞外，

N-末端有19aa的短胞质尾。

（pDavidG.Jackson,JohnI.Bell,IsolationofacDNAencodingthehumanCD38（T10）molecule,acellsurfaceglycoproteinwithanunusualdiscontinuouspatternof

expressionduring

lymphocytedifferentiation.

TheJournal

of

Immunology,

1990144（7）

2811-2815）

人类、大鼠和小鼠

CD38基因的cDNA已被克隆（Jackson,D.C.,andBell,J.I.（1990）

IsolationofaeDNA

encodingthehumanCD38（T10）molecule,acellsurfaceglycoproteinwith

anunusualdiscontinuous

patternofexpressionduringlymphocyte

differentiation.

J.Immunol.

144,2811-2817;Harada,

N.,Santos-Argumedo,

L.,Chang,

R.,

Grimaldi,C.

J.,Lund,F.

E.,Brannan,C.I.,Copeland,N.G.,Jenkins,N.A.,Heath,A.W.,Parkhouse,R.M.,andHoward,M.

（1993）ExpressioncloningofaeDNAencodinganovelmurineBcellactivationmarker:

homologytohumanCD38.J.immunol.151,3111-3118;Koguma,T.,Takasawa,S.,Tohgo,A.,

Karasawa,T.,Furuya,Y.,Yonekura,H.,andOkamoto,H.

（1994）Cloningandcharacterizationof

eDNAencodingratADP-ribosylcyclase/cyclicADPribosehydrolasefromisletsofLangerbans.

Biochim.Biophys.Acta1223,160-162），三种来源的

CD38蛋白的氨基酸序列表现出了高的

同源性（表1）。

由于CD38的蛋白具有N端在胞内，C端在胞外这种结构上的特点，因此

属于Ⅱ型膜蛋白。

CD38

蛋白胞外部分近C-末端有4

个潜在的N-连接糖基化位点，

2—4个

含有唾液酸的高甘露糖

N-连接寡糖链，占其蛋白分子量的

25%，还有一个可能的透明质酸

结合基序在其胞外域。

运用体细胞遗传学方法将人

CD38蛋白的编码基因定位在

4号染色

体（Katz,F.,Povey,S.,Parkar,M.,Schneider,C.,Sutherland,R.,Stanley,K.,Solomon,E.,and

CreavesM.（1983）

Chromosome

assignmentof

monoclonalantibody-defineddeterminant

on

humanleukemiccells.Eur.J.Immunol.13,1008-1013

）。

随后被进一步定位到

4p15（Nakagawara,

K.,Mori.M.,Takasawa,S.,Nata,K.,Takamura,

I.,Berlova,

A.,Tohgo,

A.,

Karasawa,

T.,

Yonekura,H.,Takeuchi,T.,andOkamoto,H.（1995）AssignmentofCD38,

thegeneencoding

humanleukocyte

antigenCD38

（ADP-ribosyl

cyclase/cyclic

ADPrihose

hydrolase）,

to

chromosome4p15.Cyogene:

.Cell.Genet.69,38-39）。

CD38在鼠类中的同源基因位于5号染色

体。

与HOX7（4p16.3-P16.1），KIT（4p12）等基因成簇分布人类的4号染色体和小鼠的5号

染色体上。

图1CD38结构示意图

表1CD38

Molecule

Human

Mol.mass

kDa

43.7

MembraneassociationTM

%Amino

acid

similarity

100

Distribution

Hemopoietic,other

Chromosomal

assignment

4p15

CD38

Murine

CD38

RatCD

38

42

34.4

TM

TM

70B,T,andNKcells,monocyte/macrophages76Spleen,liver,heart,thymusileum,colon,salivaryglands,pancreaticisletcells

5

?

TM,transmembrane

CD38除了锚钉在细胞膜上外（45kDa,mCD38），还以可溶性的形式存在（39kDa,

sCD38），可能为细胞膜蛋白被剪切的结果。

因此，在体外培养的T淋巴细胞异常激活及

CD38+的肿瘤细胞系的培养液中可以检测到CD38。

在正常的羊水中及多发性黑色素瘤患者

的血清和腹水中也可检测到sCD38。

（FunaroA,HorensteinAL,MalavasiF.,HumanCD38:

a

versatileleukocytemarkerwithemergingclinicalprospectives.FundamentalClin.Immunol.1995,3,101-113）。

体外实验中mCD38的脱落可被特异性的CD38抗体诱导，及Nα-p-ptosyl-L-lysine

chloromethylketone（一种丝氨酸蛋白酶抑制剂）抑制。

提示CD38可能为某种未知配体的受

体，如同许多白细胞膜上的受体，与相应的配体或模拟配体的抗体相互作用后被酶切脱离细

胞膜。

（MehtaK,AggarwalBB,Recombinantorganismsassourceofcancerbiotherapeutics.In

PrinciplesofCancerBiotherapy.1996）

在维甲酸诱导下培养的人髓细胞性白血病细胞中又发现了

mCD38高分子量形式，

190kDa。

该高分子量形式是在转谷氨酰胺酶催化下的转录后

mCD38的交联。

dUmarS,

MalavasiF,MehtaK,Post-translationalmodificationofCD38proteinintoahighmolecularweight

formaltersitscatalyticproperties.J.Biol.Chem.1996,271,15922-27。

表达：

该分子的分布比最初认为的要广泛的多（表

2）。

在多种类型的细胞中均有表达。

CD38inhumans

Lymphnode

Lymphoblastgerminalcells,plasmacells,and

interfollicular

cells

Thymus

Paracorticalandmainlymedullaiythymocytes

Brain

Perikaryalanddendriiiccytoplasmofneurons

Digestivetract

Laminaproprialymphocytes

Kidney

Proximaltubuli

Prostate

Cytoplasmicmembraneandsecretoryvacuoles

Skeletaland

Sarcolemminofmyocitesandcardiomyocites

cardiacmuscles

CD38inmouse

Lymphocytes

Predominantly

BCellsandcelllines;variableproportionsofT

cells

（10-40%ofPBMC）andthymocytes（8-10%,mainly

ICR,CD4,CD8）

Myeloidcells

Variableproportions:

MAC-imacrophagesfromperitoneumare

CD38;

unstimulatedBMmacrophagesareCD38;BM-denved

celllinesinGM-CSFareCD38

CD38的表达随着年龄的变化而变化，

新生婴儿中90%的循环淋巴细胞为阳性；

6-10岁

时只有50-60%的淋巴细胞呈阳性表达。

成年人中，

CD38在大多数自然杀伤细胞、

T细胞、

B细胞，单核细胞/巨噬细胞（MalavasiF,Caligaris-CappioF,DellabonaP,et.al.Characterizationof

amurinemonoclonalantibodyspecificforhumanearlylumphohemopoieticcells.HumanImmunol.1984,9,9-20。

血小板dRamaschiG,TortiM,TolnaiF,et.al.,ExpressionofcyclicADP-ribos-synthesizingCD38moleculeonhumanplateletmembranes.Blood,1996,87,

2308-2313和红细胞ZocchiE,FrancoL,GuidaL,et.al.,SingleproteinimmunologicallyidentifiedasCD38displaysNAD+glycohydrolaseandcyclicADP-ribosehydrolaseactivitiesattheoutersurfaceofhumanerythrocytes.Biochem.Biophys.Res.Commun.1993,196,1459-1465）上也有

一定程度的表达。

对糖的需求量很大的组织如胰腺、

脑、脾和肝也有相对高的

CD38的表达

KogumaT,TakasawaS,TohgoA.,et.al.Cloning

andcharacterizationofcDNA

encodingrat

ADP-ribosylcyclase/cyclicADPribosehydrolasefromisletsofLangerhans.Biochim.

Biophys.

Acta1994,1223,160-162。

CD38在胰腺的胰岛细胞受葡萄糖诱导分泌胰岛素方面发挥了重

要作用。

在消化道固有膜的淋巴细胞中也可以检测到

CD38（J.FernandezBarberoandM.

Boirivant,unpublishedresults）。

肾曲小管，骨骼肌和心肌的肌膜也有

CD38的表达，间接的

证实了在某些特定的细胞系中观察到的可诱导钙离子释放的激动性抗体可激发

CD38的表

达的现象MalavasiF,FunaroA,AllesioM,et.al.,CD38:

amultilineage

cellactivationmolecule

withasplitpersonality.Int.J.Clin.Lab.Res.1992,22,73-80。

CD38在神经元中的表达表现为

核周及树突胞质中颗粒状染色，提示其与细胞内细胞器的联系。

这些发现在神经系统疾病模型中得到肯定，CD38的免疫反应性同Alzheimer病的组织学标记——神经纤维缠结相关

MizuguchiM,OtsukaN,SatoM,et.al.NeuronallocalizationofCD38antigeninthehumanbrain.

BrainRes.1995,697,235-240。

胰岛β细胞（TakasawaS,NataK,YonekuraH,et.al.,Cyclic

ADP-riboseininsulinsecretionfrompancreaticbetacells.Science,1993,159,370-373）、神经元

（DeFloraA,GuidaL,FrancoLet.al.,EctocellularinvitroandinvivometabolismofcADP-ribose

incerebellum.

Biochem.J.

1996,320,665-671）和平滑肌细胞（

dChiniEN,deToledoFG,

ThompsonMA,

etal.,

Effect

ofestrogenuponcyclicADPribosemetabolism:

beta-estradiol

stimulatesADP

ribosyl

cyclaseinratuterus.Pros.Natl.Acad.Sci.USA.1997,94,5872-5876;

dDeshpandeDA,

WalsethTF,

PanettieriRA,etal.,CD38cyclic

ADP-ribose-mediatedCa2+

signalingcontributestoaiwaysmoothmusclehyper-responsiveness.FASEBJ.2003,17,452-454;

pDoganS,WhiteTA,DeshpandeDA,etal.,EstrogenincreaseCD38expressionandleadsto

differentialregulationofadenosinediphosphate（ADP）-ribosylcyclaseandcyclicADP-ribose

hydrolaseactivitiesinratmyometrium.Biol.Reprod.2002,66,596-602）也有表达。

小鼠CD38主要表达在B淋巴细胞。

正常的或转化的B淋巴细胞均有表达LundF,

SolvasonN,GrimaldiJC,et.al.,MurineCD38:

animmunoregulatoryectoenzyme.Immunol.Today,

1995,16,469-473。

T淋巴细胞和髓样细胞也不同程度的表达膜表面CD38，但表达的量相对

比不如人类的高。

这种表达的偏差可以解释为鼠CD38属于CD38家族，但并不是人CD38

抗原的完全一致的类似物。

大鼠CD38的相关信息很有限，还不足以直接与人类和小鼠的CD38进行比对。

大鼠

CD38的mRNA在脾脏、肝脏、心脏、胸腺、甲状腺、肾上腺、空肠和胰岛有表达KogumaT,

TakasawaS,TohgoA,et.al.,CloningandcharacterizationofcDNAencodingratADP-ribosylcyclase/cyclicADPribosehydrolasefromisletsoflangerhans.Biochim.Biophys.Acta1994,1223,160-162。

调控：

CD38的表达受到激素、维甲酸、细胞因子和维生素D3的调控（FerreroE,SaccucciF,and

MalavasiF.Themakingofaleukocytereceptor:

origin,genesandregulationofhumanCD38and

relatedmolecules.ChemImmunol75:

1–19,2000.；GenazzaniAAandGalioneA.ACa2+release

mechanismgatedbythenovelpyridinenucleotide,NAADP.TrendsPharmacolSci18:

108–110,

1997.MehtaK.Retinoid-mediatedsignalinginCD38antigenexpression.ChemImmunol75:

20–38,2000.）。

在CD38的启动子区有糖皮质激素反应元件和半个雌激素结合回文基序（FerreroE,

SaccucciF,andMalavasiF.Themakingofaleukocytereceptor:

origin,genesandregulationof

humanCD38andrelatedmolecules.ChemImmunol75:

1–19,2000.）。

雌激素可增加CD38在子

宫平滑肌中的表达，而孕激素可减弱由雌激素引起的CD38表达增强的效应。

该现象可能与

子宫平滑肌的收缩功能相关，雌激素引起的CD38表达增加，并伴随合成活性增强，分解活

性不变，从而导致cADPR的合成增加，降解相对减少，促进钙离子从SR释放，增强子宫

平滑肌的收缩，促进分娩。

（pRegulationofCD38expressionandfunctionbysteroidhormonesin

myometrium.

DoganS,DeshpandeDA,

WhiteTA,

Molecular

andCellular

Endocrinology,

2006（246）101-106）。

对于调节CD38酶催化功能的物质知之甚少。

在海胆卵中，3′，5′-环一磷酸鸟苷能

激活ADP核糖环化酶（Galione.A.,White.A.,Willmott.N,.Turner,M.Potter.B.V.,

andWatson.S.P.（1993）cGMPmobilizesintracellularCa+inseaurehineggsby

stimulatingcyclicADP-ribosesynthesis.Nature（London）365,456-459）。

虽然没有

发现ADP核糖环化酶的cGMP依赖性磷酸化，但在CD38和海兔环化酶上都发现了磷酸化的保

守序列。

ATP也可特异性的抑制CD38的水解活性，环化酶活性不受影响，导致了cADPR的

堆积（Takasawa,S.,Tohgo,A.,Noguchi,N.,Koguma,T.,Nata,K.,Sugimoto,T.,Yonekura,H.,andOkamoto,H.（1993）Synthesisandhydrolysis