儿童噬血细胞综合征的诊治.ppt

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山山山山东东省立医院儿童血液科省立医院儿童血液科省立医院儿童血液科省立医院儿童血液科管国涛管国涛管国涛管国涛噬血细胞综合征的诊治内内容容概述；概述；HLH的发病机制；的发病机制；HLH的诊断与鉴别诊断；的诊断与鉴别诊断；细胞因子测定在细胞因子测定在HLH早期诊断和治疗监测早期诊断和治疗监测中的应用；中的应用；HLH的治疗；的治疗；概念噬血细胞综合征（hemophagocyticsyndrome，HPS），又称噬血细胞性淋巴组织细胞增生症（hemophagocyticlymphohistiocytosis，HLH），是一组由活化的淋巴细胞和组织细胞过度增生但免疫无效、引起多器官高炎症反应的临床综合征。

HLH以发热、肝脾肿大、肝功能损害、血细胞减少和组织细胞噬血现象（主要见于骨髓、肝脾和淋巴结）为主要临床特征，起病急、病情进展迅速、病死率高。

起病急；进展快；多系统受累；病情凶险；死亡率高；早期表现不典型，常规方法早期诊断困难，需要“等待”更多临床表现出现以满足诊断条件。

组织细胞又称为抗原递呈细胞定义：

能捕捉、加工、处理抗原，并将抗原呈递给抗原特异性淋巴细胞的一类免疫辅佐细胞，分布于全身的组织、器官，故有人称之为组织细胞。

一般认为组织细胞由抗原处理细胞和抗原提呈细胞组成。

1、专职抗原提呈细胞：

单核/巨噬细胞系统、树突状细胞。

2、非专职抗原提呈细胞：

包括血管内皮细胞、上皮细胞、间质细胞、皮肤成纤维细胞、活化的T细胞等，通常与炎症反应的发生和某些自身免疫性疾病的发病机制有关。

3、机体有核细胞：

能将内源性蛋白抗原降解成多肽片段，多肽片段与MHC-1类分子结合为复合物表达在细胞表面，并递呈给CD8+细胞。

近年来才将此类细胞归于APC中。

组织细胞的起源与分化单核巨噬细胞细胞和树突状细胞系统。

被认为是来源于CD34+造血干细胞（多能造血干细胞）。

这些早些干细胞逐渐发育成粒细胞-红细胞-单核巨噬细胞-血小板克隆形成单位（GEMM-CFU，髓样干细胞）。

进而发育为粒细胞-巨噬细胞克隆形成单位（CFU-GM），后者可分化为粒细胞和单核巨噬细胞，或发育为树突状-朗格汉斯细胞克隆形成单位（CFU-DL），再分化为树突状细胞、朗格汉斯细胞（CD1a+）及单核/巨噬细胞（CD1a-）。

组织细胞的生长发育单核巨噬细胞组织结构体积大，表面有较多的脊状突起，并有多种受体。

胞质丰富，内有较完善的细胞器，尤其是溶酶体与线粒体。

功能吞噬功能。

产生大量的细胞因子，参与摄取、加工、处理及呈递抗原，并激发免疫反应和参与免疫调节。

免疫组化显示CD68（Kp-1）（+）,Mac387（+）溶菌酶（+）、CD15（+）及LCA（+/-）单核巨噬细胞在体内的分布结缔组织：

组织细胞肝脏：

枯否氏细胞肺脏，胸腔及腹腔：

巨噬细胞脾脏与淋巴结：

游走及固定巨噬细胞。

骨髓：

固定巨噬细胞骨骼：

破骨细胞神经组织：

小胶质细胞组织细胞病的分类1987年，组织细胞会议纪要组将组织细胞病分为三类1、朗格汉斯组织细胞增生症（LCH）2、非朗格汉斯组织细胞增生症。

包括反应性噬血细胞综合征和伴巨大淋巴结肿的窦性组织细胞增生症3、恶性组织细胞病1997年1月，FavaraBE发表了由WHO的组织细胞/网状细胞委员会的病理及小儿血液专家提出的组织细胞疾病分类方案。

简称为Schmitz-Favara分类。

Schmitz-Favara分类。

一、树突状细胞相关性疾病朗格汉斯细胞组织细胞增生症继发性树突状细胞病幼年性黄色瘤和相关病不同表型树突细胞的孤立性组织细胞瘤。

二、巨噬细胞相关性疾病噬血细胞综合征家族性噬血细胞-淋巴组织细胞增生症感染相关性噬血细胞综合征肿瘤相关性噬血细胞综合征其他原因所致的噬血细胞综合征窦性组织细胞增生性巨大淋巴结病（Rossi-Dorfman病）巨噬细胞表型的孤立组织细胞瘤三、恶性病单核细胞相关性恶性病，AML-M4/M5CMML,髓外单核细胞瘤，单核粒细胞肉瘤树突状细胞相关性组织细胞肉瘤（局灶性或播散性，特异表型、滤泡型、并指状树突细胞）巨噬细胞相关性组织细胞肉瘤（局灶性或播散性）噬血细胞综合征噬血细胞性淋巴组织细胞增生症（hemophagocyticlymphohisgocytosis，HLH），又称噬血细胞综合（hemophagocyticsyndrome，HPS）是一组病因及发病机制复杂的单核/巨噬细胞系统免疫缺陷导致的疾病。

以CD8+T淋巴细胞和组织细胞的过度增生，无效免疫应答失控引起多器官高炎症反应的临床综合征。

以高热、肝脾和淋巴结肿大，全血细胞减少，肝功损害、凝血功能异常、血清铁蛋白升高及NK细胞活性下降等为主要临床特征，起病急、病情进展迅速、病死率高。

发病机制正常情况下，当病毒等外来感染源进入人体时，一方面NK细胞将感染的病毒杀灭清除，以减少病毒的复制，而抗原特异性CD8+T细胞清除病毒感染细胞，并分泌促炎性因子刺激巨噬细胞等炎症细胞增殖，吞噬被病毒感染的细胞，在清除病毒后，穿孔素蛋白可以促使CD8+T细胞凋亡，限制了其过度增生和过度炎性反应。

穿孔素依赖的细胞毒作用是自然杀伤（NK）细胞和细胞毒性T细胞（CTL）清除病毒、胞内菌感染和突变细胞的重要武器。

NK细胞和CTL细胞与靶细胞接触后，细胞内便开始进行一系列的细胞毒活动。

这一过程包括细胞毒颗粒的合成和成熟、极化到免疫突触部位，停靠细胞膜上，释放前的编辑及与细胞膜的融合，最终导致穿孔素及颗粒酶等物质释放到靶细胞中，引起靶细胞凋亡。

穿孔素蛋白是淋巴细胞、巨噬细胞及骨髓的前体细胞表达的一种蛋白质，主要作用是在细胞溶解过程中在细胞膜形成小孔，导致靶细胞溶解，防御癌症及细胞内病原体功能，穿孔素还有控制淋巴细胞增值的作用，因此穿孔素缺乏可以造成抗病毒感染能力降低及持续性淋巴细胞活化，产生大量的巨噬细胞活化因子IFN-R和粒细胞-巨噬细胞集落因子，导致巨噬细胞活化和增生。

其中任何一个环节的异常均可导致杀伤作用的失败，目前一经发现多种基因位点突变后引起上述环节的异常导致HLH自1999年发现第一个家族性HLH（FHL）亚型至今，已相继证实5种FHL相关的突变基因，提示HLH是一种异质性疾病。

包括（FHL1-FHL5）免疫病理生理改变选择性的细胞杀伤功能减退或者消失（NK细胞和CTL细胞）FHL患者穿孔素表达的降低，NK细胞数目正常。

感染相关HLH或病毒相关NK细胞杀伤功能低下，NK细胞数目降低，穿孔素表达正常。

MAS患者可见穿孔素水平重度或极低表达及不同程度NK细胞数目或功能低下，呈现多样性免疫紊乱。

T细胞及单核/巨噬细胞过度增殖与活化表现为大量的活化T细胞（即CD25+HLADR+T）增生，并释放大量的INF-，而单核/巨噬细胞的活化表现为吞噬功能增强，并产生大量的促炎因子如IL-6,IL-1,TNF-a等。

细胞因子风暴形成CTL过度增殖/活化同时产生大量INF-,高水平的INF-持续激活巨噬细胞，分泌IL-1,6,10,12,18等因子，继而发生细胞因子风暴。

IL-因子风暴与临床表现关系IFN-,TNF-,IL-1和FAsL可导致正常细胞凋亡，使器官组织损伤，造成发热和肝功能异常。

炎症反应中异常扩增的淋巴细胞和巨噬细胞浸润肝脾淋巴结，骨髓及中枢神经系统等，造成肝脾和淋巴结肿大。

高水平的TNF-,IL-1,IL-6等可导致内皮细胞活化，造成脂蛋白酯酶活性抑制，导致高甘油三脂血症及持续高热。

因子风暴与临床表现关系高浓度的IFN-,TNF-及血清中造血祖细胞增殖的抑制性物质，导致骨髓内粒系和红系前体细胞及巨核细胞进行性减少，同时噬血现象也可造成血细胞减少。

巨噬细胞可分泌高水平的纤维蛋白溶酶原活化因子造成纤维蛋白溶酶增加，裂解纤维蛋白致低纤维蛋白原血症。

sCD25和微球蛋白则由活化淋巴细胞产生，sCD25升高，预示预后不佳。

SCD25过度增高结合IL-2可成为抑制正常免疫反应的“阻断因子”可导致继发性免疫缺陷状态。

HLH诱发因素HLH的诱因或基础病包括外源性因素如病原体、毒素（感染相关性噬血细胞综合征），内源性产物（如组织损伤、代谢产物及风湿性疾病）及恶性疾病（如恶性淋巴瘤，急性白血病）外源性病原有病毒，细菌、支原体、结核分枝杆菌、寄生虫及真菌等，约半数以上与EB病毒有关，其次是肠道病毒，单纯胞疹病毒，CMV,HIV、H5N1及SARS病毒等。

病原体感染不仅是触发扳机，还可能参与靶细胞免疫逃逸，诱发免疫细胞凋亡异常等复杂的病理过程。

感染可能导致机体免疫调节系统失衡，Th1与Th2细胞比例失衡，Th1细胞过度分化，并分泌大量IFN-,GM-CSF及IL-6等细胞因子，活化CTL细胞和巨噬细胞。

临床表现临床表现发热发热：

起病急，几乎全部病例出现抗生素：

起病急，几乎全部病例出现抗生素治疗无效的发热，热型可为稽留热、驰张治疗无效的发热，热型可为稽留热、驰张热或不规则热，热程甚至可长达数月。

热或不规则热，热程甚至可长达数月。

贫血贫血肝、脾、淋巴结明显肿大肝、脾、淋巴结明显肿大，且进行性加重，且进行性加重，近近90%的患儿肝脏肿大，脾大约的患儿肝脏肿大，脾大约80%。

1/3患儿有淋巴结肿大。

患儿有淋巴结肿大。

临床表现临床表现皮疹皮疹：

可有一过性皮疹，无特征性，。

：

可有一过性皮疹，无特征性，。

出血出血：

因血小板减少，纤维蛋白原降低：

因血小板减少，纤维蛋白原降低及肝功能损害。

本病常有出血，可表现及肝功能损害。

本病常有出血，可表现为皮肤出血、紫癜、淤斑、鼻衄及其他为皮肤出血、紫癜、淤斑、鼻衄及其他出血。

出血。

呼吸道症状呼吸道症状:

咳嗽，喘息与气促，肺部可咳嗽，喘息与气促，肺部可闻及哮鸣音及湿罗音，严重者可出现胸闻及哮鸣音及湿罗音，严重者可出现胸腔积液。

与肺部淋巴细胞和巨噬细胞浸腔积液。

与肺部淋巴细胞和巨噬细胞浸润有关，很难与肺部感染相鉴别。

润有关，很难与肺部感染相鉴别。

临床表现临床表现中枢神经系统症状中枢神经系统症状：

多见于：

多见于FHL，病重病，病重病例和晚期，表现为兴奋、抽搐、小儿前例和晚期，表现为兴奋、抽搐、小儿前囟隆起，颈强直、肌张力增高或降低，囟隆起，颈强直、肌张力增高或降低，共济失调，偏瘫或全瘫，失明和意识障共济失调，偏瘫或全瘫，失明和意识障碍，颅内压增高。

病情进展快，死亡率碍，颅内压增高。

病情进展快，死亡率高。

高。

其它其它：

可有乏力、厌食、体重增加、关：

可有乏力、厌食、体重增加、关节痛、胃肠道症状。

节痛、胃肠道症状。

实验室检查实验室检查血常规血常规：

多为全血减少，以血小板和红细胞减少为著，白细胞轻度减少，血小多为全血减少，以血小板和红细胞减少为著，白细胞轻度减少，血小板计数的变化可作为观察板计数的变化可作为观察HLH活动性的一个指标。

活动性的一个指标。

血液生化血液生化：

早期可出现甘油三脂升高，低密度脂蛋白升高，高密度脂蛋白降低，早期可出现甘油三脂升高，低密度脂蛋白升高，高密度脂蛋白降低，肝功能异常：

肝功能异常：

ALT和胆红素升高，和胆红素升高，血清铁蛋白升高，血清铁蛋白升高，低蛋白血症。

低蛋白血症。

凝血检查凝血检查；纤维蛋白原降低、部分凝血活酶时间纤维蛋白原降低、部分凝血活酶时间（APTT）延长，肝功能损害者，凝延长，肝功能损害者，凝血酶原时间血酶原时间（PT）延长。

延长。

实验室检查实验室检查免疫学检查：

免疫学检查：

NK细胞活性降低或消失，细胞活性降低或消失，FHL患者患者NK细胞活性明显降低，且持续终细胞活性明显降低，且持续终身，而身，而sHLH患儿仅在起病时降低，缓解后则恢复正常。

患儿仅在起病时降低，缓解后则恢复正常。

CD107a分子分子表达高低可反应表达高低可反应NK细胞活性水平。

细胞活性水平。

T细胞功能缺陷，细胞功能缺陷，Th1/CTL比例失衡，比例失衡，Th1细胞活性增加，细胞活性增加，CD8+T细细胞活化。

胞活化。

高细胞因子血症高细胞因子血症:

血浆血浆IL-1,IL-5,sCD25,IFN-TNF等水平提高。

等水平提高。

脑脊液脑脊液：

压力升高，细胞数增多，压力升高，细胞数增多，5-20106/L，但以淋巴细胞为主，可有单核，但以淋巴细胞为主，可有单核样细胞，蛋白升高。

样细胞，蛋白升高。

实验室检查实验室检查骨髓检查骨髓检查：