有机氟化合物的合成060226.docx

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有机氟化合物的合成060226

经典化学合成反应标准操作

有机氟化合物的合成

编者：

谢军

药明康德新药开发有限公司化学合成部

目录

1．前言………………………………………………………………2

2．通过不饱和C-C键的加成合成氟化合物……………………………4

3．通过重氮盐合成氟化合物……………………………………7

3.1Balz-Schiemann反应………………………………………………………7

3.2从α-氨基酸合成α-氟代羧酸……………………………………………10

4．亲核氟代……………………………………………………………12

4.1．环氧开环合成氟化合物……………………………………………………12

4.2．氧被氟取代合成氟化合物…………………………………………………13

4.3.硫被氟取代合成氟化合物…………………………………………………20

4.4．磺酸酯被氟取代合成氟化合物……………………………………………22

5．亲电氟代……………………………………………………………24

5.1芳环的亲电氟代……………………………………………………………25

5.2通过烯醇，烯醇醚，烯醇酯及烯胺合成α-氟代羰基化合物……………27

5.3有机金属化合物的氟代……………………………………………………29

5.4不对称亲电氟代……………………………………………………………31

6．三氟甲基的引入（Trifluoromethylation）…………………………34

6.1自由基三氟甲基化…………………………………………………………34

6.2亲电三氟甲基化……………………………………………………………35

6.3亲核三氟甲基化……………………………………………………………36

参考文献……………………………………………………………………………………41

1．前言

1771年Scheele第一次报导了氟化氢，1836年Dumas和Peligot报导了第一个有机氟化合物：

一氟甲烷的合成，而元素氟的制备则在50年后，1886年HenriMoissan分离到了氟气。

Table1H，F，Cl的比较

H

F

Cl

电子排布

1s1

2s22p5

3s23p53d0

电负性

2.1

4.0

3.0

电离能（kcal/mol）

315

403

300

键能C-X（kcal/mol）

99

111

78

键长C-X（Å）

1.09

1.32

1.77

氟原子半径小，是电负性最强的元素，这种极强烈的电负性增加了氟与碳的亲和力。

因此它们所形成的C-F键要比C-H键能大得多，明显地增强了含氟有机化合物的稳定性。

如下面三个聚合物，聚乙烯和聚四氟乙烯都很稳定，而聚四氯乙烯则不稳定。

氟原子的引入导致有机及无机化合物具有独特的物理、化学性能及生理活性。

从二十世纪三十年代初期氟里昂问世以来，氟化学一直表现出蓬勃发展的趋势。

许多尖端技术（原子能工业、火箭、宇航等），和一些重大的工业项目及药物都采用了含氟的化合物。

如235U的浓缩，将铀转化为UF6，通过气体扩散从238U中分离出同位素235U，这是原子弹制造的核心技术；在液晶材料中，用于TFT-LCD的高档液晶必须是对热化学、光、电稳定性好，电荷保持中间、粘度低、电阻率大（ρ≥1.0×103Ωm）的高性能TN材料，以往，含氰基和酯类化合物无法满足这些要求，只有含氟液晶材料才能适用于TFT-LCD，近十年来，几乎所有向列相材料的开发都是含氟液晶化合物；而号称塑料王的聚四氟乙烯现在正应用在各个工业领域中。

在医药方面，含氟芳香族化合物为活性基团的一类药物有着举足轻重的作用。

当氟原子或含氟基团（尤其是CF3基团）引入化合物中，其电效应和模拟效应改变了分子内部电子密度的分布，影响了化合物内部结构的酸碱性，进而改变了其活性，而且还能提高化合物的脂溶性。

氟原子取代了化合物中的氢原子，其类酯化合物在生物膜上的溶解性得到了增强，促进其在生物体内吸收的传递速度，使生理作用发生变化。

所以不少含氟化合物比不含氟化合物在医药、农药等药物性能上具有用量少、毒性低、药效高、代谢能力强的优点。

比如氟喹诺酮类抗菌素，是20世纪70年代初发展起来的一类新型抗感染药。

用量最大、使用面最广的传统抗生素青霉素由于使用多年，已产生某些抗药性，导致部分人群对它过敏而不能使用。

而氟喹诺酮类抗菌素则杀菌谱较广、毒副作用较小，且价格适中，是近年来发展较快的一类抗菌素。

Lily开发的氟西汀（Fluoxetine），是全球第一个上市的SSRIs抗抑郁症药物，由于三氟甲基的引入，使其具有独特的药理性质和临床疗效，倍受医生患者的青睐。

因此，有机氟化合物的合成是有机合成领域的一个重要的分枝。

3．

2.通过不饱和C-C键的加成合成氟化合物

对烯烃或炔烃的加成，是合成氟代烃最直接的方法。

由于F2和HF的使用不便以及反应放热严重，难以控制，限制了其在有机合成中的应用，但在工业上应用较多。

多种氟代试剂都能对烯烃加成，生成邻二氟代烷烃1。

而单氟代烷烃则是通过HF对烯烃的加成制备，反应遵循Markovnikov规则。

由于操作和控制不方便，一个替代方法是使用Olah试剂（HF/Pyridine）2。

同样，Olah试剂对炔烃的加成则生成二氟代烷烃2。

AcOF，CF3OF，FOClO3，和CsSO4F等试剂对烯烃的加成会引入另一个官能团，得到邻位取代的氟化物3。

NO2BF4对烯烃加成得到邻硝基氟化物，引入一个含氮官能团4。

邻卤氟化物可以通过不同试剂对烯烃的加成制得，如环己烯，在不同的条件下生成邻氯，邻溴和邻碘的氟代环己烷。

Reagent

Condition

X

Yield（%）

Ref

CH3OCl,BF3

CCl4,rt

Cl

77

7

NCS,Et3N.3HF

ether,rt

Cl

82

8

NCS,HF/Pyridine

TMS,rt

Cl

85

5

Br2,F2

CCl3F,-78oC

Br

61

6

CH3OBr,BF3

CCl4,rt

Br

63

7

NBS,Et3N.3HF

ether,rt

Br

88

8

NBS,HF/Pyridine

TMS,rt

Br

90

5

I2,F2

CCl3F,-78oC

I

64

6

NIS,Et3N.3HF

ether,rt

I

75

8

NIS,HF/Pyridine

TMS,rt

I

75

5

AgF,I2

CH3CN

I

60

9

反应示例10：

1-Bromo-2-fluoro-2-phenylpropane.Amagneticallystirredmixtureofα-methylstyrene（7.1g,60mmol）,triethylaminetrihydrofluorideand（14.7mL,90mmol）anddichloro-methane（60mL）containedina250mL,single-necked,round-bottomedflaskistreatedwithN-bromosuccinimide（11.8g,66mmol）at0°C.After15min,thebathisremoved,andstirringiscontinuedatroomtemperaturefor5hr.Thereactionmixtureispouredintoicewater（1000mL）,madeslightlybasicwithaqueous28%ammonia,andextractedwithdichloromethane（4×150mL）.Thecombinedextractsarewashedwith0.1Nhydrochloricacid（2×150mL）and5%sodiumhydrogencarbonatesolution（2×150mL）andthendriedovermagnesiumsulfate.Afterremovalofthesolventbyrotaryevaporation,thecrudeproductisdistilledtogivetheproduct:

11.6g（89%）;bp50-52°C（0.15mm）,n20D1.5370.

3．通过重氮盐合成氟化合物

3.1Balz-Schiemann反应

芳香胺类化合物通过重氮盐热解而得到相应的氟化物，是合成氟化合物的一个重要方法，我们称为Balz－Schiemann反应。

一般情况下将重氮盐转变为不溶于水的硼氟酸盐ArN2BF4，或直接在硼氟酸存在下重氮化，再加热分解重氮盐，便得到氟化物11。

对一些热稳定性差的化合物，也可以通过光解或超声波12分解得到相应的氟化物。

用六氟磷酸代替氟硼酸，得到的重氮盐ArN2PF6溶解性更小，因此提高了反应产率13。

另外，其他重氮盐如ArN2SbF6，ArN2AsF6，ArN2SiF6也有报道。

这个方法的缺点是有时候硼氟酸盐ArN2BF4不太稳定，容易分解，其制备和分离比较困难，反应的重复性较差。

反应示例13c：

A.o-Bromobenzenediazoniumhexafluorophosphate.Asolutionof95mLof12Nhydrochloricacidin650ml.ofwaterisaddedwithstirringto60g.ofo-bromoaniline（0.35mole;ina2-L.three-neckedflaskequippedwithstirrerandthermometer.Solutioniseffectedbyheatingthemixtureonasteambath.Asolutionof29g.（0.42mole）ofsodiumnitritein75ml.ofwaterisaddedwithstirringwhilethemixtureismaintainedat−5°to−10°bymeansofabathoficeandsaltorofdryiceandacetone.Attheendoftheadditionthereisanexcessofnitrousacid,whichcanbedetectedwithstarchiodidepaper.Seventy-fourmilliliters（134g.,0.60mole）of65%hexafluorophosphoricacidisaddedinoneportion,withvigorousstirring,tothecoldsolutionofthediazoniumsalt.Coolingandslowstirringarecontinuedforanadditional30minutes,andtheprecipitateddiazoniumhexafluorophosphateisthencollectedonaBüchnerfunnel.Thediazoniumsaltiswashedonthefunnelwith300ml.ofcoldwaterandwithasolutionof80ml.ofmethanolin320ml.ofether.Thesaltispartlydriedbydrawingairthroughthefunnelfor2hours.Itisthentransferredtoapileofseveralfilterpapers,powderedwithaspatula,anddriedatabout25°/1mm.foratleast12hours.Thedriedo-bromobenzenediazoniumhexafluorophosphateiscream-colored;weight108–111g.（94–97%）;m.p.151–156°（dec.）.

B.1-Bromo-2-fluorobenzene.Caution!

ThisstepshouldbecarriedoutinahoodbecausethePF5evolvedonthermaldecompositionofthediazoniumsaltispoisonous.Theapparatusconsistsofa1-L,three-necked,round-bottomedflaskequippedwithathermometer,acondenser,amagneticstirrer（optional）,anda250-mLErlenmeyerflaskthatisattachedbymeansofashortrubberGoochconnectingtube.ThedrypowderedhexafluorophosphatesaltisplacedintheErlenmeyerflask,and300mLofheavymineraloilisplacedintheround-bottomedflask.Themineraloilisheatedto165–170°bymeansofanoilbathorelectricheatingmantleandmaintainedatthistemperaturewhilethesaltisaddedrapidlyinportionsoveraperiodof30minutes.Theflaskiscooledrapidlytoroomtemperature,thesideflaskisremoved,and400mLof10%aqueoussodiumcarbonateisaddedslowlythroughthecondenser.Themixtureissteam-distilleduntilnomoreoilisvisibleinthedistillate.

Theoil,whichisheavierthanwater,isseparated,andtheaqueouslayerisextractedwiththree50-mLportionsofmethylenechloride.Theoilandextractsarecombined,driedoveranhydroussodiumsulfate,anddistilledfromaClaisenflaskwithanindentedneck.Colorless1-bromo-2-fluorobenzeneiscollectedat58–59°/17mm.or156–157°/760mm.;weight45–47g.（73–75%basedono-bromoaniline）;nD251.5320–1.5325.

这个反应的另一个改进方法就是直接用HF/NaNO2进行重氮化，或在一些碱如吡啶，2－羟基吡啶，哌啶等存在下重氮化，然后热解生成相应的氟化合物14，苯胺类化合物和氨基取代的杂环化合物，如吡啶，嘧啶等都能发生这种反应。

反应示例14：

Ina100-mLPFAmadereactorequippedwitharefluxcondenser,4-aminopyridine（470mg,5mmol）wasaddedtoHF/Pyridine（70%HF,10mL）at0oC.Themixturewasallowedtostandatroomtemperatureuntil4-aminopyridinewascompletelydissolved.Aftercoolingdownto–78oC,NaNO2（380mg,5.5mmol）wasaddedtoasolutionof4-aminopyridineinHF,thestirredsolutionwasallowedtostandat0oCfor30minandthenstandat60oCfor15-30min.Byquenchingtheresultantsolutionwithicewater,followedbytheneutralizationwithcoldsaturatedNaHCO3,theresultingmixturewasextractedwithCH2C12,thecombinedorganicphasewasdriedoverMgSO4,andevaporatedunderreducedpressuretogivethecrudeproduct,whichwasdistilledtogivethedesiredproduct（460mg,95%）.

3.2从α-氨基酸合成α-氟代羧酸

在Olah试剂（HF/pyridine）存在下，α-氨基酸的氨基在重氮化后被氟取代，生成

α-氟代羧酸。

高HF/pyridine比例（70/30）可能导致重排生成β-氟代羧酸，通常情况下使用的HF/pyridine比例为48/52。

α-氨基酸酯也能发生同样的反应。

RCH（NH2）COOH

R

HF:

Pyridine

（w/w）

RCH（F）COOH

Yield（%）

Ref

GLycine

H

48

52

41

15

Alanine

CH3

48

52

76

15

2-amino-butanoicacid

C2H5

48

52

82

15

Valine

i-C3H7

48

52

75

15

Leucine

i-C4H9

70

30

88

16,17

Isoleucine

s-C4H9

48

52

71

15

Phenylalanine

PhCH2

48

52

86

16,17

Tyrosine

p-OHPhCH2

48

52

58（α:

β80/20）

15

Serine

HOCH2

70

30

80

16

Threonine

CH3CH（OH）

48

52

43（α:

β80/15）

15

Asparticacid

HOOCCH2

70

30

52

16,17

Glutamicacid

HOOC（CH2）2

70

30

28

16,17

反应示例15：

Tothealanine（1.74g,20mmol）inpyridiniumpolyhydrogenfluoride（50mL）inpolyolefinbottlewithgoodstirringat0oCwasaddedNaNO2（2.1g,30mmol）inthreeprortionsoveraperiodof30min.Stirringwascontinuedatroomtemperaturefor5h,thenquenchedwith100mLoficewaterandextractedwithether.TheorganiclayerwaswashedwithbrineanddriedoverNa2SO4.Thesolventwasremovedunderreducedpressure,theresiduewasrecrystallizedtogivethedesiredproduct（1.39g,76%）

4.亲核氟代

亲核性的氟代试剂如HF，包括HF的盐（HF/Pyridine，Bu4NH2F3，Et3N.3HF,Me3N.2HF），SbF3,SbF5，FBr3，MF（M为碱金属），MoF6，SiF4，SF4，Ishikawareagent和DAST及其衍生物Deoxo-Fluor等，能对含氧和含硫底物（如环氧，醇，醛，酮，酸，酯，硫醇，硫羰基化合物，磺酸酯）发生亲核取代，生成相应的氟化合物。

4.1．环氧开环合成氟化合物

环氧化合物在HF/Pyridine，Bu4NH2F3，Et3N.3HF，Me3N.2HF，SiF4，DAST等亲核试剂作用下开环，生成邻位氟代的醇。

HF/Pyridine在温和的条件下高产率的使环氧开环，有些底物的区域选择性和立体选择性也不错18。

SiF4是更温和的一个试剂，很多官能团如双键，醚键，C-Si键在这个条件下也不会断裂19,20。

反应示例21：

Themixtureofepoxide（1.56g,10mmol）andMe3N.2HF（1.48g,15mmol）inCH2Cl2（50mL）washeatedtorefluxfor2hours.TheresultingmixturewasextractedwithCH2Cl2andwashedwithaq.K2CO3solutionandbrine,theorganicphasewasdriedoverNa2SO4andthesolventwasremovedunderreducedpressure.Theresiduewaspurifiedbycolumnchromatographyonsilicageltogivethedesiredproduct（1.1g,63%）.

4.2．氧被氟取代合成氟化合物

含氧官能团如羟基，醛，酮，羧酸及其衍生物