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中国戈谢病诊治专家共识
中国戈谢病诊治专家共识(2015)
制定者:
中华医学会儿科学分会遗传代谢内分泌学组;中华医学会儿科学分会血液学组;中华医学会血液学分会红细胞疾病(贫血)学组
出处:
中华儿科杂志,2015,53(04):
256-261.
戈谢病(Gaucherdisease)是较常见的溶酶体贮积病,为常染色体隐性遗传病。
该病由于葡萄糖脑苷脂酶基因突变导致机体葡萄糖脑苷脂酶(glucocerebrosidase;又称酸性P葡萄糖苷酶,acidB-glucosidase)活性缺乏,造成其底物葡萄糖脑苷脂(glucocerebroside)在肝、脾、骨骼、肺,甚至脑的巨噬细胞溶酶体中贮积,形成典型的贮积细胞即"戈谢细胞",导致受累组织器官出现病变,临床表现多脏器受累并呈进行性加重。
葡萄糖脑苷脂酶基因位于染色体lq21,已报道戈谢病患者该基因突变超过400种,突变类型及比例有种族差异,且基因型与临床表型的关系尚不确定。
戈谢病发病率在不同种族间有很大差异[丄23],国内目前暂无准确的流行病学数据。
由于疾病罕见,加之没有特异性的症状体征,在临床上经常会出现延误诊断[4],进而贻误最佳治疗时机。
为规范戈谢病的诊断和治疗,推动该疾病领域的学术发展,在借鉴国外相关指南、共识等文献资料的基础上,我们对溶酶体贮积病医疗协作组联合跨学科专家于2011年共同编写的《中国戈谢病诊治专家共识》[5]进行修订,对戈谢病的临床表现、诊断及鉴别诊断、治疗等相关内容进行补充,新增诊断流程等内容,供临床医生参考。
【临床表现及分型】
戈谢病常有多脏器受累的表现,但轻重程度差异很大。
根据神经系统是否受累,将戈谢病主要分为非神经病变型(I型)及神经病变型(II型及III型)[6]。
其他少见亚型(围产期致死型、心血管型等)也有报道。
I型(非神经病变型):
为最常见亚型(在欧美达90%,东北亚患者中占比例略低)[4],无原发性中枢神经系统受累表现,一些I型戈谢病患者随着疾病进展可能出现继发神经系统临床表现(如脊髓受压等)。
各年龄段均可发病,约2/3患者在儿童期发病。
症状轻重差异很大,一般来说,发病越早,症状越重。
脏器表现主要为肝脾肿大,尤以脾肿大显著,常伴脾功能亢进,甚至出现脾梗死、脾破裂等。
血液学主要表现为血小板减少和贫血,部分患者白细胞减少,可伴有凝血功能异常。
患者表现面色苍白、疲乏无力、皮肤及牙龈出血、月经量增多,甚至出现危及生命的出血现象。
多数患者有骨骼受侵,但轻重不一。
受侵犯部位主要包括早期的腰椎、长骨干骺端、骨干以及中后期的骨骺和骨突[7]。
患者常有急性或慢性骨痛,严重者出现骨危象(严重骨痛急性发作,伴发热及白细胞增高、红细胞沉降率加快)。
X线表现为股骨远端的烧瓶样畸形、骨质减少、骨质疏松,重者出现骨的局部溶解、骨梗死、病理性骨折、关节受损等。
骨骼病变可影响日常活动,并可致残。
儿童患者常见的表现依次是骨质稀疏、长骨干骺端烧瓶样畸形、长骨干骺端密度不同程度的减低、骨皮质变薄等,可有生长发育迟缓[8]。
部分患者可有肺部受累,主要表现为间质性肺病、肺实变、肺动脉高压等。
此外,患者还会出现糖和脂类代谢异常、多发性骨髓瘤等恶性肿瘤发病风险增高、胆石症、免疫系统异常等表现。
II型(急性神经病变型):
II型患者除有与I型相似的肝脾肿大、贫血、血小板减少等表现外,主要为急性神经系统受累表现。
常发病于新生儿期至婴儿期,进展较快,病死率高。
有迅速进展的延髓麻痹、动眼障碍、癫痫发作、角弓反张及认知障碍等急性神经系统受损表现,精神运动发育落后,2〜4岁前死亡。
一些重度患者会出现关节挛缩。
III型(慢性或亚急性神经病变型):
早期表现与I型相似,逐渐出现神经系统受累表现,常发病于儿童期,病情进展缓慢,寿命可较长。
患者常有动眼神经受侵、眼球运动障碍,并有共济失调、角弓反张、癫痫、肌阵挛,伴发育迟缓、智力落后。
III型可分为3种亚型,即以较快进展的神经系统症状(眼球运动障碍、小脑共济失调、痉挛、肌阵挛及痴呆)及肝脾肿大为主要表现的Illa型,以肝脾肿大及骨骼症状为主要表现而中枢神经系统症状较少的Illb型,其他症状较轻,以心脏瓣膜钙化及角膜混浊为特殊表现,主要出现在德鲁兹人群的IIIc型[9]。
戈谢病的临床分型较为复杂,在未出现神经系统症状之前,有些III型患者的表现和I型很难区分。
【诊断】
戈谢病临床表现为不明原因的脾肿大、肝肿大、贫血、血小板减少、骨痛、神经系统症状等。
诊断需结合临床表现、实验室检测及病理学检查等进行综合判断(图1)。
图1戈谢病诊断流程图(参考文献[4]改编)
1.葡萄糖脑苷脂酶活性检测:
葡萄糖脑昔脂酶活性检测是戈谢病诊断的金标准。
当其外周血白细胞或皮肤成纤维细胞中葡萄糖脑昔脂酶活性降低至正常值的30%以下时,即可确诊戈谢病。
国内相关研究表明,戈谢病患者的
酶活性常低于正常值的28%理],由于检测方法及参考值存在差异,不同实验室酶学的检测结果可能有所不同,应该根据各实验室的实际情况确定酶活性正常值。
但是值得注意的是,少数患者虽然具有戈谢病临床表现,但其葡萄糖脑苷脂酶活性低于正常值低限但又高于正常低限30%时,需参考该患者血中生物学标志物结果(壳三糖酶活性等),进一步做基因突变检测,从而实现确诊。
外周血白细胞葡萄糖脑苷脂酶活性检测需采集新鲜全血样本,并在短时间内分离白细胞。
部分实验室使用干血纸片法(或称干血斑法driedbloodspots,DBS)采集、运输、储存样本,用于包括戈谢病在内多种溶酶体贮积症的诊断。
该方法采样方法简便易行,仅需将患者新鲜全血滴在滤纸上,获得直径约1cm血斑,于室温放置4h直至干燥,然后将滤纸置于密封塑料袋中运输到中心实验室,每个干血斑约需50卩1全血。
干血纸片法适合在远离检测中心的地区开展戈谢病高危疑似患者酶学筛查,也适用于戈谢病的新生儿筛查[11]。
血浆壳三糖酶活性检测可用于戈谢病患者的辅助诊断和治疗效果的检测。
壳三糖酶是由活化的巨噬细胞在特殊环境下产生的,该酶的活性是目前戈谢病众多生化标志物中升高最显著的,患者的结果通常较正常人增高数百或上千倍。
在应用酶替代治疗(enzymereplacementtherapy,ERT)后,治疗有效患者的壳三糖酶活性会显著下降,是能够辅助诊断戈谢病及监测治疗效果的生物学标志物[12]。
2.骨髓形态学检查:
大多数戈谢病患者骨髓形态学检查能发现特征性细胞即"戈谢细胞",该细胞体积大,细胞核小,部分胞质可见空泡。
但该检查存在假阴性及假阳性的情况。
假阴性:
即当未查见戈谢细胞时,仍不能否定患有戈谢病,需要通过葡萄糖脑苷脂酶活性检测进行确诊。
假阳性:
骨髓中的单核巨噬细胞等会吞噬细胞碎片或脂质代谢产物,形成与"戈谢细胞"相似的"类戈谢细胞",在慢性髓性白血病、地中海贫血、多发性骨髓瘤、霍奇金淋巴瘤、浆细胞样淋巴瘤中都可能出现这种"类戈谢细胞"。
因此,当骨髓中查见"戈谢细胞"时,应高度怀疑戈谢病,但并不能确诊戈谢病,需在鉴别区分其他疾病的同时,进一步做葡萄糖脑苷脂酶活性测定凹。
3.基因检测:
目前已发现的葡萄糖脑苷脂酶基因突变类型有400多种,相似的表型可有多种不同基因型,而相同基因型的患者临床表现、病程及治疗效果也不同。
葡萄糖脑苷脂酶基因的突变类型具有种族差异,并与临床表型相关。
在德裔犹太患者中,c.1226A>G(N370S)、c.84dupG(84GG)、c.1448T>C(L444P)和c.27+1G>A(IVS2+1)这4种突变等位基因占犹太人戈谢病基因突变的95%左右,其中c.1226A>G(N370S)占78%。
这4种突变在非犹太群体中占50%〜60%,以c.1448T>C(L444P)最常见,占36%,其次为c.1226A>G(N370S),占29%。
到目前为止已发现中国人戈谢病基因突变类型约40种,以L444P为最常见的突变类型,可出现在有神经系统症状及无神经系统症状的戈谢病各型患者中,其次为F213I、N188S、V375L和M416V突变类型[1]。
基因诊断并不能代替酶活性测定的生化诊断,但可作为诊断的补充依据并明确对杂合子的诊断凹。
少数突变与患者的临床分型具有相关性,对判断疾病程度和预后具有指导作用,c.1226A>G(N370S)的纯合子患者症状较轻,至少具有1个c.1226A>G(N370S)突变的患者不会出现神经系统症状;具有c.1297G>T(V394L)、c.1246G>A(G377S)和c.680A>G(N188S)突变的纯合子患者均为I型,临床表现较轻;c.1448T>C(L444P)突变虽然在各型戈谢病患者中都曾检出,但纯合子患者大多表现为亚急性神经病变型(III型);c.1342G>C(D409H)纯合子患者通常表现为心血管型[6,型。
如果已通过酶学检测确诊戈谢病,可进行基因分子检测,以预测患慢性神经性戈谢病的风险,以及确定合理的治疗、随访方案回。
4.诊断流程:
由于戈谢病误诊、漏诊率较高,对于脾肿大和(或)血小板减少的患者,可按照流程(图1),排除恶性肿瘤等疾病后,进行葡萄糖脑苷脂酶活性检测以确诊或排除戈谢病。
本诊断流程(图1)从脾肿大开始,因为脾肿大是戈谢病最主要的特征。
国际戈谢病合作组织登记系统数据显示,87%的患者脾肿大达正常值的5倍。
但是并非所有的戈谢病患者都伴随脾肿大,因此需进行综合考虑。
骨髓涂片细胞学检出或未检出戈谢病细胞都需要通过酶活性测定以确诊。
5.鉴别诊断:
白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、尼曼匹克病、地中海贫血等疾病临床表现与戈谢病相似,需注意鉴别诊断。
【治疗】
过去,戈谢病的治疗以对症治疗为主,属非特异性治疗。
近年来,随着分子遗传学及生物工程技术的发展,已研发并临床应用了戈谢病的ERT。
ERT特异性地补充患者体内缺乏的酶,减少葡萄糖脑昔脂在体内的贮积,为戈谢病的特异性治疗。
1.非特异性治疗[6]:
可根据患者的临床症状与特征选择。
贫血患者可补充维生素及铁剂,预防继发感染,必要时输注红细胞及血小板以纠正贫血或血小板减少。
骨骼病变的处理包括止痛、理疗、处理骨折、人工关节置换等,并可辅以钙剂及双磷酸盐治疗骨质疏松。
在无法接受酶替代治疗的情况下,因病情进展(如脾功能亢进、脾梗死等)可谨慎考虑脾切除,但应明确脾切除会加速葡萄糖脑昔脂在骨髓、肝脏、肺脏等器官的蓄积,加剧许多临床症状,并增加多种致命的戈谢病并发症(如骨危象、肺动脉高压等)的发生风险。
脾肿大可通过触诊及影像学检查(CT、MRI)确定,脾切除的指征应结合患者的实际情况,与外科医生协作进行。
脾切除的目的在于减小脾的体积,减轻由于脾肿大带来的症状盟。
脾切除后需要对肝、肺、骨骼的不良反应情况进行定期监测。
2.特异性治疗也曲:
美国食品药品监督管理局于1991年批准上市了由胎盘中提取的葡萄糖脑苷脂酶,后于1994年又批准了以基因重组方法研制的葡萄糖脑苷脂酶[注射用伊米苷酶(Imiglucerase)],用于戈谢病的ERT治疗。
临床实践显示,伊米苷酶可明显改善I型戈谢病患者的临床症状体征,维持正常生长发育,提高生活质量,为I型戈谢病治疗的标准方法,治疗越早,疗效越好。
伊米苷酶是目前国内唯一可获得的戈谢病特异性治疗药物。
除此以外,ERT的药物还包括美国FDA批准的Velaglucerasealfa和Taliglucerasealfa[9]。
但是上述药物尚未在中国药监部门进行适应证申请或获得审批。
伊米苷酶有更充分的循证医学证据证实其疗效和安全性,并能有效用于戈谢病骨病治疗。
应根据患者的严重程度、病情进展、合并症的发生等情况对患者进行疾病风险评估,并确定患者伊米苷酶ERT治疗的剂量俵1、表2)。
高风险患者的推荐初始剂量为60U/kg,低风险患者的初始剂量为30〜45U/kg,均为每2周1次静脉滴注。
表1戈谢病患者疾病凤险评估及伊米昔酶替代治疗推荐ME[111
符合以下所有表现:
心、肺、肝、肾功能正常
生活质量轻微下降
无明显和近期疾崩快速进展表现
轻度骨密度下降和烧瓶样崎形
无贫血症状,血红资白>80"L
血小板减少,但3次血小板计数均>60x109/L脾34肿大.但体积不超过健康人的15倍
肝駐肿大.但体积不超过健康人的2.$借
儿童凤险标准(18岁以下)至少有以下[种表现:
相关症状明显,包括腹痛、骨痛、疲芳、活动受限、虚弱、恶液质
生长落后
■&豁受侵(包括烧瓶样崎形)
血小板计数=560xl(f/U或异常出血
血红蛋白低于相应年龄及性别的正常下限20“L以上因戈谢病导致生活ffifiMS.下降
感人凤险标准至少有以下1种表现:
有症狀的骨错疾病屮或重度骨密度减低慢性骨痛骨危象缺血性坏死病理性骨折关节严重损伤需进行关节置换
因戈谢嘉导致的生活质最严求下降心肺疾病<包括肺动脉离压)血小板计数W60x或异常出血
有症状的贫血或血红资白W80g/L依賴输血
严重脾脏疾病
睥梗死
脾脏肿大(体枳A健康人脾融体枳的15倍》严莹肝脏疾病
肝脏肿大(体积M健.康人肝號体积的2.5倍)门脉高压
肝炎肝舷严重肾脏疾病
任何可加童戈谢病症狀、体征的合并疾病
表2戈谢病的治疗前临床评估
血液学怦估
主要检测:
血常规(血红蛋白、血小板计数).肝功能、肾功能.擬凱功能.生物标志物{壳三椭秆蘭、血管紧张素转换稱、抗酒石發酸性WM).葡苟糖脑昔脂酶基园突变分折(建议).血胆固醇、高密度脂蛋白
附加检测:
血清免疫电泳,铁、总铁结合力、帙匿白.维生素b12
内脏评估.
脾脏体积测定(MHI或CT)、肝脏体积测定(MRI或CT)
骨骼评估
MR"冠状.眄和T:
加权).X线(股骨前后位).DEXA■&密度(腰椎.股骨颈).骨龄(14岁以下)
肺部评估
心社图.胸部X线.18岁以上患者多普勒趙声心动图(右心塞收编压)
生括质最怦估
魅康量表〔SF-36量表)
达到治疗目标后,应按照表3的原则对患者进行持续临床监测,对病情稳定者可酌情减少伊米苷酶治疗剂量进行维持治疗。
病情严重的高风险成人患者及所有儿童患者,伊米苷酶长期维持剂量不应
<30U/kg,每2周1次。
而低风险成人患者的长期
维持剂量不应<20U/kg,每2周1次。
表3戈谢病患者的持续临床随苗监测
血臧学评估
血红蛋白
血小板卄数
生物标志物°
脏器评估*
脾粧体积
肝賊体积
骨骼评估"
骨骼MRI
X线
DKXA骨密度11生活估
健康星表(SF-36)
注;DEXA:
«tgX线吸收注計其体评估参数见表2*<18岁者酌情检査;x表示需逬冇相应监测
在持续临床监测中患者出现以下情况之一时,需恢复伊米苷酶的初始治疗剂量:
(1)间隔2周以上进行的2次检查发现,与减量前的血红蛋白相比,成人女性及儿童患者降低>12.5g/L,成人男性患者降低>15g/L;⑵间隔2周以上进行的2次检查发现,血小板计数较减量前下降〉25%,或<80x109/l;(3)肝脏和(或)脾脏体积较减量前增大〉20%;(4)有骨骼疾病进展证据,包括骨折、骨梗死、骨溶解或无菌性骨坏死;(5)骨痛频率及严重程度增加;(6)骨危象重复出现或频率增加;(7)无其他原因的生活质量下降;(8)与戈谢病相关的肺部症状出现或加重;(9)儿童患者生长发育迟缓或倒退。
除以上临床表现外,如患者的壳三糖苷酶或其他生物标志物较减量前升高>20%时,或双能X线吸收法(DEXA)监测显示骨密度降低有临床意义时,需考虑恢复患者初始ERT治疗剂量。
值得注意的是,戈谢病患者在无内脏及血液系统表现时也可出现骨骼病变,改善骨病的伊米苷酶剂量比改善内脏及血液系统病变所需剂量大、疗程长,严重骨骼疾病应在病情明显改善后维持原剂量至少1年,并需持续治疗。
伊米苷酶初始治疗1年内的患者,如存在疗效减退证据,可考虑进行抗体检测。
3.治疗进展:
近年来,美国FDA已经批准了一些底物减少疗法迫,12],其作用机制是抑制脂肪形成的代谢过程,直接减少脂肪沉积物在细胞中的积累。
但该治疗方法仅适用于成人,不适用于儿童,并且底物减少疗法的相关药物尚未在中国药监部门进行适应证申请或获得审批。
其他疗法如分子伴侣疗法、基因治疗等正在探索中,临床应用极少,尚无确切的证据证明上述治疗方法对戈谢病的治疗效果[如如。
4.其他治疗:
对于儿童戈谢病患者,国外在20世纪较为集中地展开过造血干细胞移植治疗,取得了一定成效[22]。
但是造血干细胞移植存在死亡率高、异体移植匹配程度低等缺陷,并且目前尚未有随机对照临床试验比较其相对于酶替代疗法的有效性和安全性国,国内亦无造血干细胞移植成功治疗戈谢病的病例报道。
因此,造血干细胞移植不应在能够接受酶替代疗法的患者中开展[22]。
【疾病管理】
由于疾病罕见及临床表现复杂多变,为促进戈谢病的治疗效果,尚需对疾病的管理及治疗进行规范。
国际戈谢病合作组全球戈谢病登记数据库于1991年创建,至今已登记近6000例戈谢病患者病例及随访资料,旨在建立全球戈谢病自然史及治疗数据库,制定全球戈谢病评估及监测指南,推荐个体化ERT治疗剂量及治疗目标,支持戈谢病相关文献发表。
我国应该积极参加国际戈谢病登记数据库,并尽快建立国内登记系统,以促进戈谢病诊断与治疗规范的完善。
1.疾病管理计划:
戈谢病临床表现个体间差异很大,其治疗需要结合临床表现、疾病负担及生活质量的需求进行个体化。
自确诊戈谢病开始,需要对患者进行治疗前临床评估,设定治疗目标,根据患者的临床风险确定个体化ERT治疗剂量,并进行疾病定期监测。
必要时对ERT治疗剂量进行调整,以维持合理的治疗目标。
在确定治疗目标的同时,应该兼顾患者的经济状况,相关的支持治疗及姑息治疗也可以考虑[24]。
2.治疗前临床评估:
在经葡萄糖脑苷脂酶活性检测确诊戈谢病后,需要对患者进行全面、可重复的治疗前临床评估[旦互],为评估疾病风险、确定个体化治疗剂量和治疗目标、监测治疗效果奠定基础。
3.治疗目标:
伊米苷酶ERT为目前I型戈谢病治疗的标准方法。
根据疾病风险评估确定合理剂量并规律治疗12〜24个月后,患者应达到以下治疗目标[16]。
对于开始治疗较晚、病情较重的患者,达到治疗目标所需要的时间可能较长。
戈谢病ERT的治疗目标:
骨骼:
无骨危象,无骨痛或轻度骨痛;
血液学:
血红蛋白>110g/L(女性及儿童)或>120g/L(男性),血小板计数>100x109/l,无瘀斑及出血现象;
脏器:
脾脏体积V建康人的2〜8倍(根据梗死面积),改善食欲及腹痛,消除脾亢;肝脏体积V健康人的1.5倍,肝功能正常;
生活质量:
在2〜3年内改善生活质量评分。
4.持续临床监测:
持续监测疾病相关临床参数变化是保证患者获得个体化治疗的关键。
需根据患者是否接受ERT及是否达到治疗目标,对患者进行定期检查与评估。
评估内容及频率详见表3[口幻。
【遗传咨询和产前诊断】
戈谢病是一种常染色体隐性遗传病。
患者父母如果再次生育,其子女患病的风险为25%。
对于生育过戈谢病患者的家庭及亲属应进行遗传咨询及致病基因携带者检测。
产前诊断是预防高危家庭再次生育类似患儿的最有效方法。
在高危孕妇妊娠9〜13周取胎盘绒毛,或是在妊娠16〜22周取羊水进行胎儿羊水细胞培养,进行葡萄糖脑苷脂酶活性和(或)DNA基因突变检测。
(孟岩张永红张惠文梁雁黄永兰罗学群执笔)
"中国戈谢病诊治专家共识(2015)"学术委员会名
"中国戈谢病诊治专家共识(2015)"学术委员会名单(按姓氏拼音排序):
白晓川(宁夏医科大学总医院血液内科);方拥军(南京市儿童医院血液病科);傅君芬(浙江大学医学院附属儿童医院内分泌科);方建培(中山大学孙逸仙纪念医院儿科);顾龙君(上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心医学中心血液/肿瘤科);顾学范(上海交通大学医学院附属新华医院儿童内分泌科);何广胜(江苏省人民医院血液内科);韩冰(北京协和医院血液内科);胡绍燕(苏州大学附属儿童医院血液病科);郝良纯(中国医科大学附属盛京医院小儿血液科);黄永兰(广州市妇女儿童医疗中心内分泌代谢科);蒋慧(上海市儿童医院血液科);罗小平(华中科技大学同济医学院附属同济医院儿科);刘丽(广州市妇女儿童医疗中心内分泌代谢科);罗学群(中山大学附属第一医院儿科);梁雁(华中科技大学同济医学院附属同济医院儿科);孟岩(解放军总医院小儿内科);邱正庆(北京协和医院儿科);汝昆(中国医学科学院血液学研究所血液病医院血液病理诊断中心);邵宗鸿(天津医科大学总医院血液内科);孙竞(南方医科大学南方医院血液内科);王一浩(天津医科大学总医院血液内科);王天有(首都医科大学附属北京儿童医院血液肿瘤中心);王红梅(解放军第四六三医院血液内科);杨艳玲(北京大学第一医院儿科);于宝生(南京医科大学第二附属医院儿科);杨跃煌(昆明市儿童医院血液科);周郁鸿(浙江省中医院血液内科);邹丽萍(解放军总医院小儿内科);张永红(首都医科大学附属北京儿童医院血液肿瘤中心);竺晓凡(中国医学科学院血液学研究所血液病医院儿童血液病诊疗中心);张惠文(上海交通大学医学院附属新华医院儿童内分泌科);张永平(宁夏人民医院儿科);郑伟燕(浙江大学医学院附属第一医院血液内科);翟晓文(复旦大学附属儿科医院血液科);赵春亭(青岛大学附属医院血液内科)
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