糖尿病脑病研究进展.docx

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糖尿病脑病研究进展

糖尿病脑病研究进展

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___________）

【摘要】目的　　糖尿病脑病是糖尿病并发症之一，以认知功能障碍为主要表现。

此病的发病机制复杂，其诊断标准不明确。

本文从糖尿病脑病的发病机制、病理形态改变、临床表现及与Alzheimer病、神经营养因子之间的关系等方面阐述糖尿病脑病的研究现状和进展。

【关键词】糖尿病糖尿病脑病认知功能障碍

［Abstract］　　Diabeticencephalopathyisoneofthecomplicationsofdiabetes.Cognitivedysfunctionisthemainperformance.Thepathogenesisofthisdiseaseiscomplex，anditsdiagnosisisnotclear.Thispaperexpoundstheresearchandprogressofthisdiseasefromthepathogenesis,pathologicalchangesinmorphology,clinicalmanifestationsandtherelationshipbetweenAlzheimer’sdiseaseandneurotrophicfactor.

［Keywords］　　diabetesmellitus;diabeticencephalopathy;cognitivedysfunction

　　　　糖尿病是一种以血糖升高为特征的代谢紊乱综合征，发病率逐年上升，已成为发达国家的第三大疾病，在我国现患糖尿病的人口数已超过20%。

糖尿病的慢性并发症遍及全身各重要脏器，对脑损害的研究主要集中在糖尿病脑血管病变。

随着对糖尿病研究的逐步深入，认为糖尿病与认知障碍之间有明显的相关性，是诱发Alzheimer病（Alzheimer’sdisease，AD）的一个危险因素，在临床表现中表现为认知功能障碍、痴呆、精神性疾患等慢性脑病症状，且其发病隐匿、进展缓慢。

早在1965年Nielsen曾提出过“糖尿病脑病”的概念，目前对糖尿病脑病的研究包含了病理、影像、神经生化、神经心理及行为等多方面的内容［1］，在其发病机制方面也有一定的研究进展，但对此病的诊断目前仍无金标准。

1　　糖尿病脑病发病机制

糖尿病对脑的影响包括血管性因素及非血管性因素。

1.1　　血管性因素

1.1.1　　血流动力学的改变　　糖尿病时血管内皮功能和血小板凝集功能障碍加重，导致血管内皮增殖和血浆粘稠度增加，从而出现腔隙性脑梗死及脑血栓等并发症［2］。

在糖尿病状态下，来源于神经元的一氧化氮水平出现改变，神经元一氧化氮能够损害局部缺血的大脑。

同时糖尿病脑缺血时血管的通透性明显增加、脑血流量和脑血管表面积明显减少［3］，加重缺血后脑损害。

1.1.2　　血脑屏障变化　　动物研究显示血脑屏障的改变可能是导致糖尿病认知功能障碍的原因，主要包括血脑屏障的完整性破坏及通透性增加。

血脑屏障的屏障作用是由内皮细胞的紧密连接和内皮细胞表面的离子电荷所形成，糖尿病导致大脑微血管病变可破坏其完整性，导致被限制的分子进入大脑实质。

但JiapeiDai等［4］对糖尿病患者脑的研究中，未发现血脑屏障的通透性增加。

目前认为，血视网膜屏障与血脑屏障的结构有一定的相似性，因此两者可能存在相同的病理改变，此观点有待进一步研究。

1.1.3　　氧化应激和非酶性蛋白糖基化　　由于糖尿病的糖脂代谢紊乱，体内可产生大量自由基，使机体抗氧化系统功能减弱，导致氧化应激。

在糖尿病状态下低密度脂蛋白（LDL）的氧化修饰减弱了其被受体的识别，继而减少了LDL的清除，导致血LDL水平升高。

同时高血糖可导致糖基化终末产物（advancedglycosylationendproduct，AGEs）的形成增多。

AGEs在血管壁的堆积可干扰内皮源性一氧化氮的合成及其血管扩张作用，不管是细胞内还是细胞外堆积的AGEs对于动脉粥样硬化都有着积极的促进作用。

氧化应激的作用过程与蛋白糖基化密不可分，糖基化反应也常伴随着氧化反应，两者互相协同导致了糖尿病慢性并发症的发生及恶化，扩大了老化的相关性改变［5］。

1.2　　非血管性因素

1.2.1　　乙酰胆碱合成减少　　脑内胰岛素主要来自外周，少量由局部如海马、额叶前皮质等分泌。

脑内胰岛素受体（insulinreceptor,IR）mRNA定位于神经元胞体上，IR蛋白密集在海马的锥体细胞轴突、下丘脑肾上腺素能神经元末端及大鼠嗅球的树-树突触小体的细胞膜表面，并在下丘脑、海马、嗅球及与认知密切相关的皮层脑区表达丰富［6］。

葡萄糖是大脑能量的重要来源。

脑内胰岛素通过胰岛素受体及胰岛素-IR信号通路，调控葡萄糖转运子3（glucosetransporter,GLUT3）使葡萄糖进入细胞，同时刺激葡萄糖代谢产生乙酰辅酶A，进一步生成ATP、乙酰胆碱（acetylcholineAch）和胆固醇。

在此代谢途径中也释放多种酶类，其中包括胆碱乙酰转移酶（cholineacetyltransferaseChAT）。

糖尿病作为一种以胰岛素分泌不足（1型糖尿病）和（或）胰岛素作用缺陷（2型糖尿病）为特点的糖代谢紊乱性疾病，可影响乙酰胆碱和胆碱乙酰转移酶的合成。

在动物模型实验中发现糖尿病小鼠脑组织ChAT活性明显降低,乙酰胆碱酯酶活性增高，乙酰胆碱合成减少。

目前乙酰胆碱被认为是学习、记忆和认知功能中最重要的神经递质，其缺失的严重程度与痴呆程度密切相关。

1.2.2　　突触可塑性的改变　　学习记忆是中枢神经系统的重要功能，学习记忆功能的表达不仅需要足够数量的神经元，并且需要神经元之间形成复杂的突触联系。

海马是神经中枢记忆回路的重要结构。

海马的突触可塑性增强现象，即长时程增强（long-termpotentiation，LTP）的诱导和维持是学习和记忆的重要细胞机制。

实验发现［7］随糖尿病病程的延长，糖尿病大鼠海马LTP的表达及诱导能力逐渐减弱。

同时在大脑皮层、海马区、尾状核、纹状体等处分布有生长抑素神经元，此神经元可合成和释放能明显增强LTP效应的生长抑素。

目前认为海马内源性生长抑素可能是突触部位信息储存和传递的一种重要递质和调质［8］。

在动物模型研究中，糖尿病能降低表达生长抑素mRNA神经元的数量及单个神经元生长抑素mRNA表达的强度，影响中枢神经递质生长抑素的表达和分泌。

1.2.3　　钙稳态的破坏　　糖尿病可以通过损害神经元Ca2＋的稳态，使神经发生退行性改变，最终导致神经元功能障碍和细胞死亡。

糖尿病患者Ca2+大量内流的机制很多，主要有以下两种：

（1）钙通道兴奋性增强。

钙通道的兴奋是由G蛋白的活化来介导的。

糖尿病可导致G蛋白活性下降，从而使G蛋白对钙通道的调节作用减弱［9］。

（2）Ca2+-Mg2+-ATP酶是细胞内Ca2+浓度的重要调节剂，而在糖尿病患者中Ca2+-Mg2+-ATP酶活性显著异常［10］。

这两方面的异常最后都可导致Ca2+稳态的破坏。

Ca2+内流可激活磷脂酶，阻止线粒体电子传递、并且释放自由基。

研究发现，在Ca2+超负荷和反应性自由基产生的情况下，线粒体膜内外的结合点形成了线粒体通透性转运（mitochondrialpermeabilitytransition，MPT）孔，从而使线粒体底物蛋白如细胞色素C和凋亡诱导因子进入细胞液，激活蛋白水解酶caspases,导致神经元DNA断裂和细胞凋亡；同时MPT可阻滞ATP合成，增加ATP的水解。

另外，caspases也可激活多-ADP核糖多聚酶，过量的多-ADP核糖多聚酶进一步消耗ATP，导致细胞死亡［11］。

但具体机制目前尚不明确。

1.2.4　　神经发生障碍　　新近的研究表明，侧脑室室管膜下区终生存在的神经干细胞［12］可不断增殖、分裂产生新细胞，此过程称为神经发生。

新细胞迁移致嗅球，分化成中间神经元，维持正常的嗅觉记忆功能。

动物实验发现神经干细胞上存在胰岛素受体，胰岛素缺乏可导致神经发生障碍，使靶区中间神经元得不到及时补充和代替，降低了局部神经环路的更新率，导致学习记忆障碍。

胰岛素可改善糖尿病大脑功能的机制可能与相应的受体介导信号系统调节神经发生有关。

2　　糖尿病脑病理、形态学改变

通过病理研究发现，糖尿病出现脑功能异常的主要原因为神经元的凋亡。

Nielsen观察16例1型糖尿病患者脑组织尸检标本，均发现脑膜广泛纤维化，神经元丢失和轴突变性。

对链脲佐菌素（streptozotocin，STZ）诱发的糖尿病鼠大脑进行定量分析，发现一年后其大脑的体积和体重均有明显减少，大脑皮质神经元丢失、其形态和结构改变，如胞体增大、细胞器减少、线粒体肿胀等。

目前认为脑部微血管病变和代谢性因素是造成其变化的重要原因，但电镜观察大鼠脑神经元发现，高血糖1个月时脑颞叶皮层、海马等区域内未发现明显微血管病变，但神经元已出现退行性改变。

同时发现糖尿病大鼠在建模后5个月才出现脑血流减少，而在糖尿病发病早期，大鼠脑部海马和皮质已经出现了实质性的变化即星形胶质增生，这种变化与应激、老化等刺激因素在中枢神经系统的影响非常相似。

随着CT及MRI等影像学技术的发展及临床应用的普及，发现与同年龄对照组相比，糖尿病患者的脑组织明显萎缩，脑室增大。

在磁共振中显示患者海马及杏仁核萎缩，且此萎缩与脑血管病变无关［13］。

3　　糖尿病脑病的临床表现和诊断

学习记忆障碍是糖尿病中枢神经系统并发症的主要临床表现，不同类型的糖尿病表现也不同。

国外有学者提出［14］，在1型糖尿病患者的认知功能中，受损最严重的是概念性推理能力、信息处理速度和获取新知识的能力。

2型糖尿病患者主要出现遗漏、曲解，大小错误及遗忘错误。

此外，糖尿病患者伴发抑郁症的比率明显高于普通人群。

研究表明糖尿病患者抑郁症状突出,不良情绪对糖尿病的代谢控制和病情转归有消极影响。

目前对糖尿病脑病的诊断缺乏金标准，主要依靠临床表现，无特异的辅助检查手段。

4　　研究热点

4.1　　糖尿病与AD　　AD是以β淀粉样蛋白（β-amyloidprotein，Aβ）沉积、神经元纤维缠结和胆碱能神经纤维减退为主要病理特征。

其主要表现为遗忘、记忆力减退及认知功能减退。

Aβ是老年斑形成的始动因子。

在糖尿病胰岛素抵抗时，由于胰岛素降解酶的底物是胰岛素和Aβ，胰岛素作为Aβ的竞争性结合底物，可抑制Aβ的降解，加重中枢神经细胞Aβ的沉积，促进AD的发生。

人群研究发现［15］，具有胰岛素抵抗的慢性高胰岛素血症患者，以及空腹及餐后血胰岛素水平增高的正常人，其认知功能减退甚至痴呆发生的危险性显著升高。

而在胰岛素缺乏的STZ-糖尿病鼠海马神经元中，因其胰岛素降解酶表达减少，同样可使Aβ沉积。

中枢神经系统中几乎所有细胞都能合成Aβ前体蛋白，胰岛素能促进α分泌酶的活性，使Aβ前体蛋白产生可溶性Aβ前体蛋白α，减少Aβ产生，当胰岛素缺乏或功能异常，可使具有神经营养作用的可溶性Aβ前体蛋白α减少，Aβ增加，促进老年斑的形成和神经元的退行性变。

tau蛋白是神经细胞主要的微管相关蛋白，tau蛋白的异常磷酸化可出现细胞内神经元纤维缠结，是AD最早出现的病理改变。

Hong等［16］在体外培养人神经细胞观察到，外周胰岛素水平下降可以抑制磷脂酰肌醇-3激酶（phosphatidylinositol3kinase，PI-3K）的活性，而PI-3K可通过自身活性下降来导致下游的糖原合成激酶-3β由非活化型转变为活化型，从而tau蛋白在Thr181、Ser199、Ser202、Thr212、Thr217、Ser396等位点发生磷酸化［17］。

目前认为糖尿病是AD重要危险因素，AD可能是出现糖尿病脑功能异常的原因之一。

但也有学者对2型糖尿病与AD关系的临床研究中发现［18］，AD患者易出现2型糖尿病及糖耐量异常，而在2型糖尿病患者脑中未发现Aβ沉积增多。

糖尿病与Alzheimer病（AD）之间的相互关系仍不明朗，有待进一步研究明确。

4.2　　糖尿病与神经营养因子　　神经营养因子可通过调节突触可塑性、调控细胞凋亡等改善认知功能障碍。

在高糖环境培养下的PC12细胞内，神经生长因子激发的丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activatedproteinkinase，MAPK）信号途径发生转变，即由与神经生存与分化相关的MAPK/细胞外信号调节激酶途径转变为与凋亡应激相关的MAPK/p38/c-Jun氨基末端激酶途径［19］。

此种神经元保护信号转导途径的异常，可能参与了糖尿病脑病变的形成。

Nitta等［20］发现STZ糖尿病大鼠海马脑源性神经营养因子（brain-derivedneurotrophicfactor，BDNF）表达下降，同时Y2迷宫试验显示其学习记忆功能下降。

胰岛素作为中枢神经系统的主要促生长因子之一，与BDNF一样可影响海马突触可塑性。

蛋白激酶B（Akt/proteinkinaseBAkt/PKB）和cAMP反应元件结合蛋白（cAMPresponseelementbindingprotein，CREB）是胰岛素信号转导途径中两个重要的环节,也是神经存活信号通路的两个关键环节。

糖尿病时Akt/PKB和CREB在神经细胞中表达下降，凋亡信号Bax2表达增高。

以上提示胰岛素严重缺乏或中枢胰岛素信号转导途径障碍,可能导致糖尿病中枢神经元退行性变，从而导致糖尿病认知功能障碍。

目前对神经营养因子的研究主要集中在脑老化等中枢神经退行性变及糖尿病周围神经病变中，对于神经营养因子在糖尿病脑病认知障碍发生中的具体机制，尚未阐明。

5　　问题和展望

目前仍无法完整阐述糖尿病脑病的发病机制。

对于此病的病理研究主要来源于啮齿类动物，人脑研究仅见于Nielsen的1型糖尿病报告，无2型糖尿病资料。

在临床研究中，以回顾性研究为主，缺乏早期和亚临床脑功能改变的前瞻性临床研究。

人类高级脑功能的研究是最具挑战性的课题之一。

现代科技的发展提供了深入研究的可能，如磁共振波谱（magneticresonancespectroscopy，MRS）能在活体中无创伤地显示脑内代谢变化，其临床应用已经使影像学检查深入到细胞生化代谢水平，能为中枢神经系统疾病的诊断和鉴别诊断提供有价值的信息。

此项技术已运用于对癫痫、多发性硬化、AD等疾病的诊断，但缺乏有关对糖尿病脑病发病机制及诊断的报道，有待开拓新的领域。

对此病的发病机制、诊断及治疗进行深入的临床研究，对糖尿病脑功能改变的早期防治具有决定性意义。

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