制药用水污染和控制剖析.docx
- 文档编号:26798586
- 上传时间:2023-06-22
- 格式:DOCX
- 页数:26
- 大小:37.05KB
制药用水污染和控制剖析.docx
《制药用水污染和控制剖析.docx》由会员分享,可在线阅读,更多相关《制药用水污染和控制剖析.docx(26页珍藏版)》请在冰豆网上搜索。
制药用水污染和控制剖析
第五章水系统中微生物的控制
5.1微生物对制药工艺用水系统的污染
微生物污染,对制药工业中的工艺用水来说,既是一个极需严肃对待的严重问题,又是一个并不鲜见的问题。
无论是要求最高的注射用水系统或是普通的纯化水系统,作为制药工艺用水,都应严格的将水系统中的微生物污染水平控制在药品生产工艺要求规格标准以下。
尽管由于各个国家工业化发展的水平不一样,其制药工业的水平和要求也不尽相同。
但中外所有关于水系统规范或文献都无一例外的,或多或少的都要求对工艺用水系统中的微生物进行检测和控制,以避免和减少微生物污染对制药工艺工程造成破坏。
而对于工艺用水系统中的微生物控制大都围绕对污染菌源种类的分析判断,确定控制方法。
通常围绕对工艺用水的制备、贮寸单元和配水管道采用各种方法进行消毒灭菌,将工艺用水系统中的微生物数量控制在药平生产工艺所需的标准以内。
水系统中的微生物污染主要来源于进料水。
进料水的质量最低必需满足饮用水的质量要求。
在饮用水中,大肠杆菌已经得到控制。
进料水中有可能存在大量其他微生物,其类别主要是革兰氏阴性菌,这些微生物有可能不利于下一道水处理的净化工序。
水系统微生物污染主要分为外源性污染和内源性污染两大类。
微生物对制药工艺用水系统的污染种类较多,主要污染来源于以下几个方面:
5.1.1原水的污染
在纯化水系通的原水中可以找到各种细菌,细菌的直径通常在0.5µm~5µm之间。
区分细菌种类的方法有正膜和负膜,它以在干燥和清洗过程后保持干燥为基础。
膜试验的结果要依靠细胞的结构,因此显示许多其它性质。
多数水生的细菌是膜负性的,在纯化水系统中发现的细菌一般是负性的,因为正在细菌不能在低营养状态下存活。
负性的细菌比正的对热更敏感,因此不能在高于60℃的条件下增殖。
然而,在系统中的膜负性的生物体不能完全被除掉,卫生处理和测试过程必须将其考虑在内。
5.1.2外源性微生物污染
水系统中的微生物污染主要来源于进料水。
进料水的质量最低必须满足饮用水的质量要求。
在饮用水中,大肠杆菌已经得到控制。
进料水中有可能存在大量其它微生物,其类别主要是革兰氏阴性菌,这些微生物有可能不利于下一道的水处理的净化工序。
水系统的微生物污染主要分为外源性污染和内源性污染两大类。
外源性污染主要指来自水系统外部的原因,对系统内部造成的污染。
水系统微生物污染的外部来源主要有以下一些方面:
①在贮罐上的排气口没有使用呼吸过滤器保护造成污染;
②使用呼吸过滤器内使用了质量不完善的空气滤芯,或者整个组装好的呼吸过滤有泄漏,不完整造成污染。
③水系统中有已经被污染的出水口,并且发生了水的倒流而产生的污染;
④贮罐的排气口阻塞,呼吸过滤器不起作用造成的污染;由于更换活性炭过滤器和离子交换器中的活性炭和去离子树脂时,细炭粒和树脂残片给水系统带来的外源性污染。
因此,水系统的设计和维护应足够注意以把这些外源性污染减小到最低程度。
5.1.3内源性微生物污染
水系统中各个设备单元的操作,可能是系统中主要的微生物内源性污染源。
存在于进料水中的微生物容易被吸附在活性炭床、离子交换树脂、过滤器膜和其它水处理单元的表面上,并逐渐形成生物膜。
生物膜是某些种类的微生物生存于低营养环境下的一种适应性反应。
生存于生物膜中的微生物受到生物膜的保护,许多化学消毒剂对生物膜毫无作用。
如果其中某些微生物被冲洗脱落并送往水系统的其它区域时,在水系统的下游就可能形成微生物菌落群体。
微生物也可能吸附于象细微的粒碳一样的悬浮固体粒子上,这些就成为水系统中下游处理设备和配水管道系统的污染源。
另一个内源性微生物污染源是配水管道系统。
微生物能在配水管道的内表面、阀门和其它区域内生成菌落群体。
在这些地方,微生物大量繁殖,形成生物膜,而这个生物膜就是一个水系统内部持久性的微生物污染源。
因此,正是这些内源性污染源的存在,导致水系统在设计和制造工艺技术的长足的进步。
目前,为克服水系统中内源性污染对制药工艺用水的影响,在水系统的设计和制造过程中,已广泛采用新的工艺技术,例如,在贮罐内顶部设置起在线清洗作用的喷淋球、注射用水系统循环水泵采用卫生级泵而且采用本身输送的介质进行密封、配水管道采用304L或316L不锈钢材料、管道的连接以轨道自动惰性气体保护焊接为主加上卫生卡箍连接为辅的连接体系、管道中使用的阀门越来越多的采用不锈钢隔膜阀或其它卫生级的球阀和蝶阀、系统设置热交换器严格控制流动与贮存的水温、系统中大量设置取样点方便系统验证和日常监控等等。
5.1.4细菌性热原污染
药剂学上的“热原”通常是指细菌产生的热原,是指那些可能致热的微生物的代谢产物。
大多数细菌和许多霉菌都能够产生热原。
其中,致热能力最强的是革兰氏阴性杆菌的产物。
微生物代谢产物中的内毒素是造成热原反应的最主要因素。
一般输入含有热原的注射液以后,在1和3小时处有两次体温上升的高峰,常称为“双热高峰”。
通常解释为:
第一个高峰是内毒素直接作用于下丘脑体温中枢。
第二个高峰是由于外来性致热物质(如细菌或内毒素)被多核的白细胞吞噬或再从白细胞中分离出来的致热物质。
这个物质称为白细胞热原,其毒性比原有内毒素高出上百倍,从而使体温有时上升到40℃。
在药典中有明确的细菌要求的是细菌内毒素。
美国药典对注射用水的内毒素限制是0.25EU/ml。
即使是在水的存贮和配送过程中很快被破坏的细菌也会释放出内毒素。
所以在进入配水系统以前采取除去细菌的处理措施是必要的,它比在配水系统中依靠保护措施(例如加热)来除去细菌会更好。
无论是外源性污染或是内源性污染最终都可能是导致热原污染。
细菌性热原主要是革兰氏阴性杆菌产生的内毒素,存在于细菌细胞外膜,当菌体细胞裂解时释放出来。
它是细胞膜科的组分衍化而成的磷脂多糖体,磷脂多糖体再与蛋白质结合形成高分子复合物称为内毒素。
复合物中的磷脂多糖体是热原的活性中心,致热作用最强。
磷脂多糖体是由多糖(葡萄糖、半乳糖、庚糖、H-乙酰葡萄糖胺等组成)通过KDO(2-Keto-3-deoxyoctonate)键而与磷脂A(LipidA)结合组成一个单位结构,由许多这样的单位结构组成长链的巨大分子。
磷脂多糖体的化学组成因菌种不同而异,从大肠杆菌分离出来的磷脂多糖体中由68%~69%的糖,12%~13%的类脂化合物,7%的有机鳞和其它一些成分。
磷脂多糖体的分子量约为5*104-5,也有认为是7*105-7,其分子量越大致热作用也越大。
细菌性热原有如下理化性质:
①耐热性强
热原在60℃加热1小时不受影响,100℃也不热分解。
120℃加热4小时破坏98%。
180℃~200℃干热2小时以上或250℃,45分钟可被彻底破坏。
各种革兰氏阴性菌分离出来的热原耐热性较强,这种热原在中性介质中,即使加热到150℃经数小时也不会裂解。
青霉菌属的热原耐热性亦强,通常的121℃,30分钟的灭菌程序处理对它影响,必须使温度达到180℃,4小时、250℃,45分钟或650℃,1分钟才能被完全破坏。
相反,革兰氏阴性菌的代谢产物中的毒素也能产生致热反应,但致热作用较弱,要比内毒素低8倍左右。
内毒素主要由蛋白质组成,故耐热性差。
②过滤性
热原的体积大小多数约在0.1μm~50μm之间,可通过除菌过滤器进入滤液中,但能被活性炭、硅藻土滤器等吸附。
不挥发性:
热原本身不具有挥发性,但能在蒸馏时被未气化的水滴机械地带入蒸馏水中,故蒸馏水机均没有隔沫汽液分离装置。
注射用水中含有热原是注射剂热原污染的主要原因。
水系统中革兰氏阴性菌可以很平稳地形成生物膜,这个膜就成为内毒素的发源地。
内毒素同活着的微生物体或者死掉的微生物体的碎片有关,内毒素也可以以分子状态游离存在。
游离的内毒素分子可能来自于细胞表面或者来自于水系统中形成菌落的生物膜,或者是由进料水带入水系统中。
可以通过控制微生物的进入系统和控制微生物的繁殖,将内毒素降至最低。
水处理系统内各操作单元进行常规操作以除去微生物,以及对系统进行消毒也能够达到去除微生物的目的。
其它的控制方法包括在管道内或者在水中使用点处使用超滤器或者带电介质过滤器。
去除热原有两种最成熟而有效的方法收载于美国药典:
蒸馏及反渗透。
超滤法也可去热原,超滤属机械过滤,尚不是美国药典正式收载的去热原方法。
制备注射用水所用的蒸馏设备有多种,其构造也各异。
有单蒸馏水器与重蒸馏水器。
国内过去普遍使用塔式重蒸馏水器。
国外使用比较节约蒸汽和冷却水的自动控制的气压式蒸馏水器和多效式蒸馏水器,这种设备制备注射用水时产量大而且经济,已在国内逐步普及。
使用蒸馏法制备注射用水,是较优良的进一步纯化水的方法,可以用来除去水中的微细物质(大于1μm的所有不挥发性物质和大部分0.09μm~1μm的可溶性小分子无机盐类)。
原料水经过蒸馏后,除去其中的不挥发性有机、无机物质包括悬浮体、胶体、细菌、病毒、热原等杂质。
由于蒸馏水器的结构、性能、金属材料、操作方法以及水源等因素,必然会影响蒸馏水的最终质量。
传统的抑阻水滴雾沫的填料、挡板组甩隔沫装置和逸出挥发性气体排出的放气口装置往往达不到理想的结果。
多效蒸馏水机设置有特殊的去热原装置,通常是超长管板式汽液旋风分离装置。
一般能达到使原水中的细菌内毒素下降2.5~3个对数单位的效果。
应当注意,这种热原分离并不是绝对的,应对进入多效蒸馏水机的原水的质量加以控制。
注射用水是可能用于配制药品溶液的,尽管美国药典并没有特别的微生物限制的参考,注射用水通常不含微生物体,因为有些微生物成分可能出现在试验过程中,所以通常要规定一个10CFU/mL的反应限制。
注射用水系统中的细菌含量是引起关注的原因并应该进行彻底调查。
尽管在注射用水系统中的细菌成分会导致产生内毒素,但测试试验时通过一个内毒素限制而不是细菌限制的情况也是可能出现的,所以在测试中这两个试验都应该进行,并定这两个试验各自的限度。
应注意,内毒素水平不能直接与细菌量联系起来判断。
5.1.5过滤去除工艺用水中的热原物质
热原的化学特性是一些物质在注射剂使用过程中会引起人体的发烧反应,而且来源不明,只是知道大概是糖类或蛋白质物质引起人体发烧、淋巴细胞的移动、补体的激发和组胺的释放。
通常,引起热原反应的主要物质是革兰氏阴性细菌细胞外壁的脂多糖,一般又称为内毒素。
就微生物而言,热原性物质,是指革兰氏阴性微生物。
非热原性物质,则指革兰氏阳性微生物。
通常,除热原的应用方法主要集中在:
水系统或其使用点除热原,水针剂、大输液、冻干粉针剂等内毒素阳性产品的除热原,药物分包装前作预防性除热原处理。
除热原有如下一些方法:
①热力法
用加热的方法,热分解热原物质。
例如在制药工艺过程中,经常使用250℃以上的高温,保持一定的时间分解材料携带的热原物质。
②氧化法,使用热酸或碱性水解氧化的方式,化学降解热原物质。
注意,使用化学降解不可以使用还原剂如卤化物、环氧乙烷等;
③水解法:
④蒸发法,例如溶媒的蒸发,蒸发中气相会带走其中的热原的成分。
但是,在溶媒蒸发的过程中,会因为相的改变影响一些产品的质量;
⑤吸附法;
⑥微孔过滤法;
⑦反渗透法;
⑧超滤法;
需要注意的是,传统的灭菌方法如煮沸、高压蒸煮、常规过滤方法对热原几乎不起任何作用,不是去除不了热原,就是能够去除热原,但没有实际的工业使用价值。
例如:
使用高压蒸汽灭菌汽灭菌设备除热原,在126℃条件下,需要7个小时,在145℃条件下也至少需要30分钟以上,基本上不基本工业生产使用价值。
下面着重介绍几种制药工艺用水系统种常用的去除热原物质的方法。
⑴反渗透法
热原的去除可以依靠控制分子量的大小来完成,反渗透去除热原即利用了这一原理。
反渗透膜的孔径大小一般在100分子量到200分子量。
通常,使用反渗透法用于去除水中的热原比较合适,但由于反渗透膜的分子量较小,产品与热原可能会同时被膜挡住。
并且,对反渗透膜用碱清洗的能力有限,其过滤速度也比微孔过滤的超滤慢。
含有热原的药液
图5-1反渗透除热原示意图
⑵微孔滤膜过滤
微孔滤膜过滤也可以用作去除热原的手段。
主要原理是利用微孔滤膜比较均一的开孔直径来拦截直径比较均匀的那一部分热原物质。
但是,由于热原的组成呈多样化,其中形成小泡状的热原会通过0.22μm微孔滤膜,形成微团状的热原还可以通过0.025μm滤膜,而以单元形式存在热原可以通过几乎所有的微孔滤膜。
因此,利用微孔滤膜以截留的方式去除热原,在使用上具有明显的局限性。
图5-2微孔过滤示意图
⑶超滤法
超滤除热原,主要根据热原分子量的大小,选择超滤膜的不同截留分子量孔径来满足去除热原的需要。
即把溶液中不同大小的分子用压力驱使其通过很薄的膜进行分离。
通常,小泡状的热原能够通过0.22μm的滤膜孔,使用普通的0.22μm微孔薄膜的除菌过滤器不能对其截留,而小泡状的热原需要在0.025m的孔径下才能被拦截。
微团状的热原可以通过0.025m的滤膜孔,在1百万分子量的孔径下被截留。
单元状的热原物质甚至能够通过1百万分子的滤膜孔,需要在1万分子量的膜孔截留。
因此,使用于去除热原的超滤膜孔径定性选择1万分子量的膜,这样,小泡状、微团状、单元状的热呀物质都会被滤膜拦截住,而此时产品仍可以顺利通过滤膜。
这个过滤器的过程不会产生相变,也没有任何添加物质进入产品溶液中。
并且超滤膜也比较容易清洗和利用其它方法去除膜上残留的热原物质。
总之,利用超滤的方法,热原物质可以通过分子排除的方式过滤去除。
除非在某种特殊或极端的情况下,可能出现以外,例如洗涤剂和螯合剂。
一般十万分子量的超滤膜可以定量地去除热原物质。
而使用一万分子量的超滤膜,可以在所有的情况下,定量地去除热原物质。
超滤除热原的截留情况可由下图所示:
含有热原的药液
图5-3超滤除热原的示意图
⑷吸附法除热原
使用吸附的方法液可以有效的去除热原,采用吸附的方法除热原常用的材料有石棉、活性炭、硫酸钡、阴离子交换树脂等。
石棉,对水、糖溶液等比较有效,但不能使用在氨基酸溶液的热原去除。
同时,由于石棉的污染,目前不允许石棉材料制造的过滤器使用在药品制造的工艺过程中。
活性炭吸附是一种工艺工程常用的去除热原的方法,活性炭吸附通常要与0.22μm的薄膜过滤器联合使用,多用在各类药液的热原去除。
但是,活性炭的使用量要比较大才有效,而且从效果上看,对不同的药液,效果差异很大。
并且,当活性炭的用量较大时,对药液的有效成分损失也较大。
而使用阴离子交换树脂去除热原时,对药液中内毒素较小含量时较适用。
至于硫酸钡去除热原的效果,就不一定可靠了。
利用吸附的方式去除热原,还面临一些其他的困难。
由于吸附的特点是,对任何液体的溶质都是非选择性的,因此会把产品的有效成分给吸附掉一部分,这对一些价值较高,含量本来就较低的制品是难以接受的。
同时,对每批药液之间因热原含量不同,会导致在同等吸附条件下去除热原的效果也不同,结果是吸附效果不稳定。
另外,在吸附过程中,由于热原并没有和药液分格开来,有可能会因为条件的改变使热原再度释放出来。
而且如果吸附工艺过程控制不够好的话,依附在吸附剂上的细菌的生长,还可能会增加热原的含有量。
还有,去除热原的过程中,液体流动的条件对去除热原的效率也有很大的影响。
⑸各种方式过滤后去除热原的结果
在1,000ng/ml细菌内毒素液体中,使用各种方式过滤后的结果如下:
表5-1不同方式过滤后内毒素浓度
样品成分
滤液中内毒素的浓度
EGWP
VSWP
PSVP
PTHK
PTGC
0.22μm
0.025μm
1,000K
100K
10,000
水
1,000
<0.1
<0.1
<0.1
<0.1
盐水
1,000
<0.1
<0.1
<0.1
<0.1
氯化镁
ˉ
<0.1
<0.1
<0.1
ˉ
二乙胺四乙酸
ˉ
1,000
<0.1
<0.1
ˉ
脱氢胆酸钠
ˉ
ˉ
1,000
10
<0.1
脱氢胆酸钠+EDTA
ˉ
ˉ
1,000
1,000
<0.1
5.2工艺用水系统中微生物的鉴别
在制药工艺用水系统的原水中可以找到各种细菌,大多数水生的细菌是膜负性的,在纯化水系统中发现的细菌一般也是负性的,因为正性的细菌不能在低营养状态下存活。
另外,负性的细菌比正性的对热更加敏感,因此不能在高于60℃的条件下增殖。
然而,在系统中的膜负性生物体不可能完全被除掉,系统的消毒处理和测试过程都必须将其考虑的内。
典型的细菌通常在0.5μm到5μm之间,通常用来检验除菌膜孔径大小的缺陷假单胞菌(Pseudomonasdiminuta)具有最小的细菌尺寸约为0.3μm。
由于,多数检测水中微生物数量的技术和方法都需要有2到3天时间,不马上检测给具体数值。
因此,美国药典对纯水的规定不包括微生物限制。
5.2.1微生物的培养
①经典的微生物培养法
用于水系统微生物检测的经典的培养方法包括注皿培养法、平板涂布法、膜过滤法以及最大可能性数目测试法,但不只限于这些方法。
这些方法一般来说操作方便,成本低廉,而且能处理大量样品。
尤其是增大样品处理量,可以提高方法的灵敏度,这种检测思想特别适用于薄膜过滤法。
结合培养基的类型以及培养温度的时间可进一步定义培养方法,但还应该根据特定的水系统的监控要求,以及使用的培养基恢复可能对产品或工艺过程有危害影响的微生物的生长能力来选择怎样将培养基及培养温度于时间结合在一起。
在传统的微生物学分析中,有两种基本类型的培养基:
一种是高营养型的,另一种是低营养型的。
高营养型培养基一般用于异养型细菌的分离和计数,低营养型培养基用于分离缓慢生长细菌和接触过消毒剂而受伤的细菌。
一般应该用低营养型培养基与高营养型培养基进行对照,特别是在水系统的验证试验中,用这种方法来决定是否存在额外类型和数量的细菌,并以此来评估可能对最终产品产生的影响。
此外,对这些慢性生长细菌或受伤害所实施的消毒,以及系统的控制效能也可以据此作除评估。
培养温度和培养时间也是微生物学检测方法中的一个重要方面。
经典的检测方法学采用高营养型培养基,培养温度通常在30℃~35℃,培养时间48小时~72小时。
②特殊的培养方法
在某些水系统中,采用低温培养(20℃~25℃),并且延长培养时间(5天~7天)。
这种培养方法同经典方法相比,能够产生出更多数目的细菌。
在对水系统验证时,应决定是否采用较低温度的培养方法,或者采用较长培养时间法来对水系统进行监控。
当测试结果超出水系统的警戒水平或标准水平时,就应该决定采用较长的培养时间法以便获悉必要的信息,并了解应该采取何种纠正措施。
应该把由延长培养时间赢得的有利条件,即受伤微生物、慢增长微生物以及需要复杂营养的微生物能够恢复生长,及时地调查和采取纠正措施以及这些微生物损害产品和工艺的能力进行对比,权衡得失。
5.2.2微生物的检测分析方法
⑴仪器方法
常用的仪器检测方法有:
显微镜直接计数技术、辐射计方法、阻抗计方法以及基于生物化学上的方法学,这些方法各有优缺点。
仪器法的优点是其准确性和精确性。
一般使用仪器方法能够在较短时间内获得检测结果,这有利于对系统进行及时控制,是其优点。
但是,由于这种方法要求人工对样品进行精细处理或者由于仪器的局限性,它又有其样品处理量较小的缺点。
此外,仪器法检测对微生物是破坏性的,这就妨碍了为鉴别微生物的性质而进行的进一步的微生物分析。
⑵培养法
一般来说,某种微生物的特性鉴别是水系统的监控要素之一。
因此,传统上优先使用培养法,因为它同仪器法相比有两个优点:
理想的检测特点,操作方便:
理想的事后检测能力,能处理大量的样品。
⑶水系统测试推荐的方法
在水系统的测试或验证试验中,下述方法适合于用以建立制药工艺配料水的常规微生物学监控中观测到的菌团(CFU)数目的动态情况,应该注意到关于培养基的类型、培养时间和温度及其组合有可能或者肯定会生成更大数量的菌团。
如其它方法所要求的一样,延长微生物的培养时间,会产生更多数目的菌团,但是,假如延长培养时间会带来许多不利条件,那么这样做就毫无意义。
用以监控制药用水系统的推荐方法如下:
①饮用水:
注皿培养法
最小样品量1.0ml
琼脂平面培养基
培养时间42小时~72小时,温度30℃~35℃;
②洁净水:
注皿培养法
最小样品量1.0ml
琼脂平面培养基
培养时间48小时~72小时,温度30℃~35℃;
③注射用水:
膜过滤法
最小样品量1.0ml
琼脂平面培养基
培养时间48小时~72小时,温度30℃~35℃;
⑷微生物的鉴别
如果某种特定的水生微生物,对某一种产品有害或者对某种制药工艺过程有影响,而在此工艺过程种要用到水,那么鉴别从水中恢复生长的微生物就非常重要了。
当鉴别一个产品或一个工艺过程中的微生物污染源时,微生物这些方面的信息是非常有用的。
通常,只有一些有限的微生物能够不断从水系统中恢复生长出来。
一个有经验的微生物学工作者经过反复多此对某种微生物性质的认识,就可以根据仅有的一些特征,比如菌落形态和着色特征等熟练地对微生物进行快速的鉴别。
5.3工艺用水系统水质控制标准与警戒水平
微生物控制是在工艺用水系统的指定取样点,通过测试水样进行的。
对于必须控制热源的系统(如WFI),必须进行细菌内毒素LAL检查。
细菌培养的结果出来几天前,需要处理(如过滤),孵化和记录。
细菌生长的确定需要较长的时间。
所以需要在线连续的记录系统,从而在试验的过程中建立起结果和系统操作资料的关系(如卫生处理记录,冲洗记录,系统操作记录数据,试验技术的确认等等)。
5.3.1系统水质警戒水平和标准水平
药典关于纯化水和注射用水都没有给出确定的微生物限度。
这是在技术上有目的地省去的。
因为目前大部分检测微生物的技术需要至少48小时才能获得确切结果,到那时,通常样品源已经使用在生产工程中了。
因此,美国药典对纯化水的规定不包括微生物限制。
必须建立警戒水平和纠偏限度。
美国药典也讨论了符合最终使用的纯化水质量的要求。
在药典中建议了一个100CFU/mL的反应水平。
在FDA关于高纯水系统的检验指导中也规定了高手100CFU/mL的纠偏限度是不能接受的。
因为实际的微生物含量要依靠检测方法和技术,关于灵敏的反应水平的规定应该在明确了方法的基础上进行,包括时间、温度和媒介。
比微生物总含量更重要的是持续的有效管理过程,这个管理过程会在出现问题前表现出可能出问题的趋势。
当然,确定每一种成分的含量及总数量也是很重要的。
工艺用水系统中,警戒的水平要根据统计数字设置,来减少高于系统正常操作范围的结果,并用来在达到反应限制前检查和解决问题的目的。
水的质量不符合规格标准,就会使整批有关产品报废,这并不是设立警戒水平或标准水平的目的,也不是设立警戒水平能够解决的问题。
而应当建立一个有关制药工艺用水的量化的微生物学准则,这个准则将会确定当检测结果超出限度范围时所应采取的措施规程。
应当对水系统进行微生物学监控,以确保系统在设计规格条件范围内运行,并能生产出质量合格的产品水。
监控的数据可以和所建立的工艺参数以及产品规格标准进行对比。
精心地研究工艺参数和产品的规格标准之间的关系,在此基础上建立警戒水平和标准水平。
警戒水平和标准水平是不同的,也不同于工艺参数和产品规格标准。
因为它们只是用于系统监控,而不是用于判断合格或不合格,因而其数值较工艺参数和产品规格大。
①水质警戒水平
是指水的质量水平或范围,当警戒水平被突破时,表明工艺运行已经偏离了正常运行条件。
警戒水平仅意味着是一个警戒,而没有必要求实施纠正措施。
②水质标准水平
是指水的质量水平或范围,当它被超出时,表明工艺运行偏离了正常运行条件。
超出标准水平时,应当立即采取纠正性措施,使得工艺运行回复到正常运行条件下。
从对技术和产品的综合考虑,警戒水平和标准水平应建立在工艺和产品规格标准的范围之内。
因此,超出警戒水平和标准水平并不意味着整个工艺过程已危及产品质量。
在设立警戒水平和标准水平时,在技术上还应考虑到对确保水处理设
- 配套讲稿:
如PPT文件的首页显示word图标,表示该PPT已包含配套word讲稿。双击word图标可打开word文档。
- 特殊限制:
部分文档作品中含有的国旗、国徽等图片,仅作为作品整体效果示例展示,禁止商用。设计者仅对作品中独创性部分享有著作权。
- 关 键 词:
- 制药 水污染 控制 剖析