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病毒进入细胞的几种感染形式
病毒进入细胞的几种感染形式之公保含烟创作
病毒通过以下分歧的方式进入宿主细胞:
注射式侵入、细胞内吞、膜融合以及其他特殊的侵入方式.
注射式侵入:
一般为有尾噬菌体的侵入方式.通过尾部收缩将衣壳内的DNA基因组注入宿主细胞内.
细胞内吞:
植物病毒的罕见侵入方式.经细胞膜内陷形成吞噬泡,使病毒粒子进入细胞质中.
膜融合:
有包膜病毒侵入进程中病毒包膜与细胞膜融合.
直接侵入:
年夜致可分为三种类型
⑴局部病毒粒子直接侵入宿主细胞,其机理不明.
⑵病毒与细胞膜概略受体结合后,由细胞概略的酶类帮助病毒粒 体释放核酸进入细胞质中,病毒衣壳仍然留在细胞膜外,将病毒侵入和脱壳融为一体.
⑶其他特殊方式.植物病毒通过存在于植物细胞壁上的小伤口或天然的外壁孔侵入,或植物细胞之间的胞间连丝侵入细胞,也可通过介体的口器、吸器等侵入细胞.
病毒的侵入噬菌体 1952年证明DNA是遗传物质的一个有利的证据就是赫尔希(Hershey)等用同位素磷-32标识表记标帜T噬菌体的核酸,用硫-35标识表记标帜它的卵白质,用这种被标识表记标帜的病毒来感染不带任何同位素的年夜肠杆菌.后果证明含硫-35的卵白完全留在细菌的外面,磷-32标识表记标帜的核酸被注入细菌体内了.当T4尾部像肌肉那样收缩时,外壳外面的DNA就被挤进细胞体内.它的DNA分子相当长,约50,000纳米,粗2.4纳米,而尾鞘中心的管子直径不外2.5-3.0纳米.这样长的DNA要通过这样细的管子完全完全细菌体内看起来也不是件容易的事,然则T4却能在1分钟内就完成任务.早期人们相信进入体内的只是DNA,不含任何卵白质,但最近任务证明,有些壳内最里层的卵白质也随着DNA一起进入细菌,这少量卵白能够在以后的复制进程中起重要作用.
植物病毒进入寄主细胞就采用另外更简便的办法了.当某种外来颗粒与植物细胞接触时,细胞的一种自然反响是把颗粒包出来,发作吞噬现象.某些植物病毒恰恰应用了这种细胞的天性进入细胞.
植物细胞与植物细胞的显然分歧点之一在于植物细胞有一个由纤维素组成的外壁,可以阻止很多东西进入细胞.假若细胞有了轻微的伤口,则病毒可以从伤口进入.植物的细胞壁也并不是无缝可入,在坚固的纤维素构造中分散有微小的管状突起,叫做外壁连丝,直接与外界沟通.有人认为植物病毒是经外壁连丝入侵的.在自然界,植物病毒的更重要的入侵方式是媒介昆虫在植物上取食时,把病毒直接注入植物体内.把植物细胞的外壁用果胶酶,纤维素酶处置后只剩细胞质膜,叫做原生质球.如用TMV来侵染烟的原生质球,发现细胞也是应用吞噬把病毒包进细胞内的.
有外膜的病毒进入寄主细胞内的方式就更为复杂了.人们发现有些病毒如麻疹病毒,在侵染寄主细胞体外培养时,病毒能使细胞发作融合,形成所谓的多核的合胞体.又如当人的和老鼠的组织培养细胞在有仙台病毒存在时也会发作细胞融合现象,形成既含有人细胞核,也含有老鼠细胞核的多核细胞.原来这些病毒的外膜能够与寄主细胞的细胞质膜融合,从而引起细胞的融合.在细胞融合的同时也就把病毒颗粒中的核卵白芯即核衣壳释放到寄主细胞内.
综观病毒进入寄主细胞的方式不难看出,只将核酸注入细胞内的方式不外是某些噬菌体所特有的方式.对植物或植物病毒说来更普遍的方式是整个病毒粒子被细胞吞噬.显然整个粒子被吞噬是有益处的,因为病毒的遗传物质核酸,在细胞内找到适宜的复制场所前,可以被外壳卵白质呵护而不被初等生物内多种多样的核酸酶所降解破坏
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细胞对病毒的内吞作用
细胞膜作为细胞的限制性膜,其作用在于摄入营养物质和排出代谢废物,并维持一个相对恒定的内环境.细胞膜是一种半透性膜,水、气体和小的疏水性分子例如乙醇能自由穿过脂质双层,但年夜少数代谢物,包括葡萄糖、ATP、核苷酸、氨基酸和卵白质,以及某些离子(例如Ca2+、H+、K+、Na+)都不能穿过细胞膜.这些物质通过特定的转运方式进入细胞.离子、糖类和氨基酸一般通过整合膜卵白的转运进入细胞,而卵白质和年夜颗粒(例如一些病毒和细菌)则通过胞吞作用进入细胞.
细胞外液中的某些分子(配体)可以通过受体介导的胞吞作用被选择性摄入细胞.在受体介导的胞吞进程中,配体首先与集中于有被小窝中的受体结合;或先与分散在细胞膜概略上的受体结合,再以受体—配体复合体形式迅速向有被小窝内集中.有被小窝内概略含有原谅素,其总面积可达细胞概略积的2%以上.随着受体—配体复合体的积聚,有被小窝逐渐内陷,最后脱离胞膜,形成有被小泡;随后有被小泡脱去原谅素.原谅素回到细胞膜,停止重复应用;而脱去原谅素的囊泡与早期内吞泡(endosome)融合.早期内吞泡膜中的质子泵将质子转运到内吞泡的内部,因而早期内吞泡呈酸性.在内吞泡的酸性条件下,配体与其受体解离,受体通过内吞泡以出芽的方式形成的转运囊泡向细胞膜分散,与细胞膜融合后停止重新应用,此即受体循环.早期内吞泡的内容物随即被转运到核左近,形成晚期内吞泡.晚期内吞泡与溶酶体融合,其中的配体被酶降解或被释放而在细胞内发扬作用.有时整个配体—受体复合体都抵达溶酶体而被降解.关于通过受体介导的胞吞作用这种方式侵入宿主细胞的病毒而言,尽管详细细节有所分歧,但年夜致与一般的受体介导的胞吞进程相似.分歧病毒侵入细胞的详细机制将在下文予以讨论.
为了维持细胞的完整性以及细胞内的分歧功用分区,其它膜性构造与细胞膜的融合必需受到严密的调控,这一般由某些特定的卵白通过特异性的机制介导.首先,停止融合的膜性构造与细胞膜必需十分接近.这个进程由两者的整合卵白的相互作用介导,其中膜性构造上的整合卵白称为靶卵白,而细胞膜上的整合卵白则称为锚定卵白.随后,膜性构造需要与细胞膜变得更近,两者之间的间隔应当在1.5nm之内.为了到达这么短的间隔,必需先除去膜概略的水分子,这是一个耗能进程.在哺乳植物细胞中,由一种包括多个亚单元组成的复合体为该耗能进程提供能量,这种复合体被称为融合卵白机器,其单个亚单元缺乏融合活性.靶卵白和锚定卵白形成复合体后,募集其它一些能招致膜融合的卵白,从而完成膜性构造与细胞膜的融合.在哺乳植物细胞中,这些卵白被称为N-ethylmaleimide敏理性融合卵白(N-ethylmaleimidesensitivefusionprotein,NSF)和可溶性NSF附着卵白(Snaps).因而,靶卵白和锚定卵白又被称为Snap受体或Snares.融合完成后,复合体发作解离,直到下一次需要时又重新停止装配.细胞就是通过融合卵白机器的装配和解离而对细胞膜的融合停止所调节.
有包膜病毒的包膜与细胞膜的融合是病毒核酸进入宿主细胞的第一步,这种融合进程可以发作在细胞膜,也可以发作在内吞泡膜.在膜的融合进程中,融合卵白的作用是形成一个称为融合孔的启齿.在病毒感染的细胞中能发作少量病毒,病毒融合卵白不需被回收,而细胞融合卵白的量则少得多,必需被回收应用.年夜少数情况下,单个病毒融合卵白就足以介导膜融合反响,这比细胞的融合卵白介导的融合反响要复杂一些.病毒上的配体与细胞受体结合后,病毒包膜和细胞膜到达密切接触.随后,病毒融合卵白催化并在一起的病毒包膜和细胞膜停止融合.病毒介导的膜融合必需受到密切调节,避免病毒颗粒聚集并确保膜融合发作在正确的细胞功用区.例如,有的病毒融合卵白只有在与另一些整合膜卵白相互作用后,才华具有融合能力;有的病毒融合卵白需要在酸性环境下才华发作构象改动,从而流露出融合区.另外,对某些病毒融合卵白而言,则是通过调节对其前体的剪切来调控其活性.在这种情况下,病毒在抵达适宜的细胞部位之前,其融合能力将受到抑制;这是由于如果融合卵白在此之前就被完全剪切的话,那么转运通路中存在的弱酸性条件将能够诱导发作异常的融合反响.有时,还可以通过剪切发作亚稳态的病毒糖卵白,在条件适宜时即能停止融合活性所需的构象改动.酸催化病毒与细胞膜的融合
些有包膜的病毒通过受体介导的内吞作用来完成病毒包膜与细胞膜的融合,其中研究得最透彻的例子就是流感病毒.病毒首先通过HA糖卵白与含唾液酸的受体结合,随后病毒—受体复合体通过原谅素(clathrin)依赖的受体介导的胞吞通路而内化.在晚期内吞泡(pH值约为0.5)中,HA在酸性条件的催化下发作构象重排并流露出融合肽,随后病毒和内吞泡膜融合,并将病毒核卵白(vRNP)释放入胞质.
流感病毒颗粒概略的HA是一个由三个亚单元组成的同三聚体,每个亚单元都包括两个由双硫键衔接在一起的多肽HA1和HA2.这两种多肽是在HA的前体HA0被转运到细胞膜上时,通过卵白水解作用发作的.HA三聚体可分为杆状的基底部和球状的头部两局部,基底部由3个HA2肽链螺旋盘绕纠缠而成;头部较膨年夜,主要由HA1肽链组成.流感病毒的受体结合部位呈浅口袋状,位于HA三聚体的头部.融合肽位于HA2的氨基末端,埋藏在三聚体杆状构造的接壤处,其序列为N-Gly-Leu-Phe-Gly-Ala-Ile-Ala-Gly-Phe-Ile-Glu-Gly-Gly-.
对流感病毒天然状态的HA的和酸性条件下的HA的晶体构造的比拟研究标明,低pH值能诱导HA发作明显的构象改动.在天然HA中,HA2的第76~126位氨基酸形成一个较年夜的a-螺旋,第56~75位氨基酸形成半环状构造,而第33-55位氨基酸则形成另外一个较小的a-螺旋.当pH值降至5.0~6.0时,HA2的空间构型发作改动,第40~105位氨基酸形成一个年夜的a-螺旋,并向前推进约100Å.这就使得原来藏在HA卵白三维构造内部的融合肽流露,并接近细胞膜.移位后的融合肽可拔出细胞膜内,进而介导病毒包膜与内吞泡的融合.
HA0水解为HA1和HA2两条多肽链是低pH值诱导HA卵白构象发作改动,从而流露出融合肽停止融合的先决条件.HA0虽然能识别宿主细胞概略的受体,但不能与宿主细胞膜发作融合,故而不具有感染性.将流感病毒的HA与HIV-1和Moloney鼠白血病病毒等逆转录病毒的Env卵白停止比拟时可以发现,尽管这些病毒与细胞膜的融合机制存在着差异,但它们的构造却具有明显的相似性.在这几种病毒中,融合肽都位于三个肽链盘绕纠缠而成的螺旋的末端.依据这些病毒的研究后果,可以年夜致得出病毒包膜中具有融合功用的卵白的一些普遍特征:
(1)含有一个年夜的a-螺旋,
(2)含有七个疏水性的氨基酸重复序列,(3)具有经过特征性盘绕纠缠而成的肽链螺旋,且该螺旋与氨基端的融合肽相邻接.
无包膜病毒侵入宿主细胞的进程
(一)通过破坏内吞泡膜
腺病毒感染宿主细胞时,首先通过纤维卵白羧基端的构造域与其受体结合,继而,五邻体卵白基座区中的RGD基团与另一种受体—整合素avb3和avb5相互作用.对年夜少数腺病毒血清型而言,这种作用是随后病毒通过受体介导的内吞作用完成内化所需的.病毒借助整合素停止细胞内吞的进程需要激活磷脂酰肌醇-3-OH激酶(phosphatidylinositol-3-OHkinase,PI3K),PI3K再通过激活Ras和Rho信号转导系统,使细胞骨架发作改动来完成病毒的内化.在腺病毒通过内吞泡的形式从细胞概略向核膜转运的进程中,它经过一系列步伐来完成去包被.在这个进程中,构造卵白(如纤维卵白、卵白IIIa和VIII等)从衣壳中依次解离出来.卵白VI在酸性的内吞泡中被降解,这能够是由病毒卵白酶L3/p23完成的.该卵白酶位于病毒颗粒的中心,在胞外的氧化性环境中没有活性.在进入内吞泡的复原性环境后,该卵白酶被激活.而且,五邻体基座区与整合素受体的相互作用能招致五邻体卵白构象的改动,流露出卵白VI上的L3/p23水解位点.在内吞泡酸化后,酸性环境促使五邻体卵白基座区及卵白IX也释放出来.五邻体卵白基座区能介导内吞泡膜的溶解,并将残存的病毒释放入胞质.除了病毒DNA、中心卵白和少量的六邻体卵白外,已失去年夜局部红分的衣壳被锚定在核孔复合体上.随后核卵白被释放入核,病毒开端转录(图3-4).
腺病毒进入细胞的整个进程,即从开端胞吞到DNA释放入核,在370C时约需30分钟.在此期间,病毒停止了一系列必需的改动.在这些改动中,一些由内吞泡的酸性环境诱导,一些由病毒卵白酶的作用引起,而另外一些改动例如纤维卵白的释放则能够是由于衣壳与受体的相互作用所致.腺病毒通过应用五邻体卵白基座区这种酸激活的膜水解卵白破坏内吞泡膜的方式来通过细胞膜.
(二)通过在细胞膜上形成孔
小RNA病毒应用与腺病毒分歧的机制来通过细胞膜.脊髓灰质炎病毒与其免疫球卵白样受体PVR的相互作用使该病毒颗粒失去位于病毒内部的衣壳卵白VP4,并使衣壳卵白VP1中通常位于病毒内部的的氨基末端外在化.改动后的脊髓灰质炎病毒颗粒具有疏水性,而且与细胞膜的亲和力增加.VP1的亲脂性氨基末端流露后拔出细胞膜,形成一个孔,将病毒RNA释放到胞质中.
目前尚不清楚脊髓灰质炎病毒RNA的释放发作在细胞膜还是在内吞泡中.BafilomycinA1可以抑制质子转运到囊泡中,因而能阻断内吞泡的酸化.然而,这种药物关于脊髓灰质炎病毒的感染没有影响.相反,这种药物能完全抑制穿透酸化的内吞泡膜而释放到胞质中的病毒对细胞的感染,例如流感病毒、西门利克森林病毒和水疱性口炎病毒等.另外,脊髓灰质炎病毒与其抗体形成的复合体能与表达Fc受体的细胞结合,但不能感染这些细胞.Fc受体能被胞吞,因此脊髓灰质炎病毒与PVR的相互作用是诱导招致病毒去包被的构象改动所需的.
(三)通过溶酶体的作用
年夜少数通过受体介导的胞吞作用进入细胞的病毒在囊泡抵达溶酶体之前就已经释放到胞质中了.这种现象其实不奇怪,因为溶酶体中含有可降解病毒颗粒的卵白酶和核酸酶.然而,呼肠病毒科家族成员却能够抵达溶酶体并应用这些卵白酶和核酸酶来脱去其衣壳.
呼肠病毒是一种二十面对称的双链RNA病毒,其基因组分为10个节段.病毒衣壳是一种双层构造,由8种分歧构造卵白组成.呼肠病毒通过卵白s1与受体结合,并通过胞吞作用被内化入宿主细胞.呼肠病毒对BafilomycinA1敏感,标明这些病毒需要内吞泡的酸化来进入细胞.酸性环境能激活溶酶体中的某些卵白酶,作用于病毒卵白.例如,病毒卵白被糜卵白酶消化,丧失外壳卵白s3,且mIC在内卵白的作用下裂解,形成具有感染性的亚病毒颗粒.这些亚病毒颗粒能穿透溶酶体膜并进入胞质,随后释放出病毒中心,启动病毒mRNA的分解.亚病毒颗粒的感染性对BafilomycinA1不敏感,说明亚病毒颗粒进入胞质的进程其实不依赖于pH值的下降.
(四)通过caveolae
年夜少数猴病毒40(simianvirus40,SV40)颗粒在与其受体结合后,成为无包被的小囊泡,其中约1/3进入内质网.这类小囊泡能够就是caveolae.caveolae是由细胞膜收缩形成,移至内质网并与其融合的膜性囊泡.caveolae含有一种标志卵白,称为caveolin.依据这种假说,SV40能够通过一种从细胞概略至内质网的新通路来侵入细胞.
如果SV40通过内质网进入细胞能发作有效的感染,那么病毒颗粒如何抵达其复制位点—细胞核呢?
病毒颗粒位于内质网中,不成能与胞质输入卵白作用或抵达核孔复合体的胞质侧.因此,SV40能够通过一种特异性机制穿过内质网膜进入胞质,并通过核输入机制来进入细胞核.也有人认为,病毒能够通过核内膜直接进入核基质,但这种观念还未能失掉证实.
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