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慢性肾脏病血
慢性肾脏病血、尿Col-Ⅳ、LN的变化及其
与不同中医证型关系的临床研究
专业:
中西医结合临床
研究生:
刘新迎
导师:
郑京副教授
摘要
ABSTRACT
目的:
1.探讨慢性肾脏病患者血、尿Ⅳ型胶原(Col-Ⅳ)和层粘蛋白(LN)的含量变化与内生肌酐清除率(Ccr)的关系及应用价值;2.各指标与中医辨证分型(肝肾阴虚、气阴两虚、脾肾阳虚)之间的关系;3.各指标与24小时尿蛋白定量的关系;4.血、尿Col-Ⅳ和LN在慢性肾脏疾病中的相关性;5.血、尿Col-Ⅳ和LN哪一类更能反映肾脏的损害。
方法:
采用双抗体夹心酶联免疫吸附(ELISA)法测定90例慢性肾脏病患者和20例健康人血及尿中Col-Ⅳ和LN的含量;用苦味酸法测定随意尿肌酐。
结果:
1.与正常对照组相比,慢性肾脏病患者血、尿Col-Ⅳ和LN的含量明显增高;2.失代偿期组与对照组、肾衰竭期组比较血Col-Ⅳ、LN含量均明显增高,P<0.01;与代偿期组相比,P<0.05;3.失代偿期组与对照组、肾衰竭期组比较尿Col-Ⅳ、LN含量均明显增高,P<0.01;与代偿期组相比,P<0.05;4.气阴两虚组与对照组、脾肾阳虚组比较,血、尿Col-Ⅳ和LN的含量均明显增高,有非常显著差异,P<0.01;5.肝肾阴虚组与对照组、脾肾阳虚组比较,血Col-Ⅳ含量明显增高P<0.05;血LN及尿Col-Ⅳ、LN的含量明显增高,有非常显著差异,P<0.01;6.血、尿Col-Ⅳ和LN与24小时尿蛋白定量无相关性;7.血Col-Ⅳ与尿Col-Ⅳ、血LN与尿LN均呈低度相关关系。
结论:
1.慢性肾脏病患者,随着肾功能的损害,血、尿Col-Ⅳ和LN的含量均明显增高,Col-Ⅳ、LN均参与了肾小球硬化的病理过程;2.失代偿期组中上述各指标均为最高,尿Col-Ⅳ和LN可以反映肾小球及肾小管间质的损害程度;3.中医证型中,气阴两虚组中血、尿Col-Ⅳ和LN的含量均为最高,且与脾肾阳虚组有非常显著差异;肝肾阴虚组次之,较脾肾阳虚组亦有显著差异,说明Col-Ⅳ和LN含量的差异可能是肾脏病患者出现不同证型的内在因素之一。
主题词:
肾小球肾炎/诊断
肾功能衰竭,慢性/诊断
辨证分型
胶原/血液
层粘连蛋白/血液
胶原/尿
层粘连蛋白/尿
Theclinicalstudyonthechangesofserum,urinaryCol-Ⅳ、LNofChronicnephropathyandtherelationshipwith
Zhengdifferentiation-classification
Major:
ClinicofintegratedwesternmedicineandTCM
Postgraduate:
LiuXinying
Tutor:
ViceProf.ZhengJing
ABSTRACT
Objective:
1.Tostudytherelationshipbetweenthelevelchangesofserum,urinaryCollagenⅣ(Col-Ⅳ)、Laminin(LN)andendogenouscreatinineclearance,andtheapplicationvalueinChronicnephropathypatients;2.TostudytherelationshipbetweendifferentindexesandZhengdifferentiation-classificationofTCM(liveryinandkidneyyindeficiency,qi-yinasthenia,spleenyangandkidneyyangdeficiency);3.Tostudytherelationshipbetweendifferentindexesandurineproteinof24hours;4.ToevaluatethecorrelationbetweentheserumCol-Ⅳ、LNandtheurinaryCol-Ⅳ、LNinChronicnephropathypatients;5.WhichcanreflectthelesionoftherenalbetterintheserumCol-Ⅳ、LNandtheurinaryCol-Ⅳ、LN.
Methods:
Theserum,urinaryCol-Ⅳ、LNin90Chronicnephropathypatientsand20healthycontrolsweremeasuredrespectivelybytwo-layerantibodysandwichenzyme-linkedimmunosorbentassay(ELISA)method;Libertyurinarycreatinineweremeasuredbybitteracidmethod.
Results:
1.Thecontentsofserum、urinaryCol-Ⅳ、LNin90Chronicnephropathypatientsincreasedsignificantlycomparedwiththecontrolgroup;2.Comparedwiththecontrolgroupandtherenalfailurephasegroup,thecontentsofserumCol-Ⅳ、LNinfailurecompensationphasegroupincreasedsignificantly,P<0.01;Comparedwithcompensationphasegroup,P<0.05;3.Comparedwiththecontrolgroupandtherenalfailurephasegroup,thecontentsofurinaryCol-Ⅳ、LNinfailurecompensationphasegroupincreasedsignificantly,P<0.01;Comparedwithcompensationphasegroup,P<0.05;4.Comparedwiththecontrolgroup、thespleenyangandkidneyyangdeficiencygroupthecontentsofserum、urinaryCol-Ⅳ、LNinqi-yinastheniagroupincreasedsignificantly,P<0.01;5.Comparedwiththecontrolgroup、thespleenyangandkidneyyangdeficiencygroupthecontentsofserumCol-Ⅳingroupliveryinandkidneyyindeficiencygroupincreasedsignificantly,P<0.05;SerumLNandurinaryCol-Ⅳ、LNincreasedsignificantly,P<0.01;6.Therewasnocorrelationbetweentheserum、urinaryCol-Ⅳ、LNandtheurineproteinof24hours;7.TherewaslowcorrelationbetweentheserumCol-ⅣandurinaryCol-Ⅳ、theserumLNandurinaryLN.
Conclusions:
1.Withthelesionoftherenalfunction,thecontentsofserum、urinaryCol-Ⅳ、LNincreasedsignificantlyinChronicnephropathypatients.BothCol-ⅣandLNtookpartinthepathologicalmechanismoftheglomerulosclerosis;2.Differentindexesinthefailurecompensationphasegroupwerethehighest,urinaryCol-Ⅳ、LNcanreflectthelesionoftheglomerulusandtherenaltubuleinterstitial;3.InZhengdifferentiation-classificationofTCM,thecontentsofserum、urinaryCol-Ⅳ、LNwerethehighestinqi-yinastheniagroup,andtherewassignificantdifferencecomparedwiththespleenyangandkidneyyangDeficiencygroup;LiveryinandkidneyyinDeficiencygroupwassubsequent,therewassignificantdifferencecomparedwiththespleenyangandkidneyyangDeficiencygrouptoo.Thedifferenceinthelevelsofserum、urinaryCol-Ⅳ、LNmightbeoneofinteralfactorswhichformeddifferentTCMsyndrometypesofChronicnephropathy.
MeSHTerms:
glomerulonephritis/diag
kidneyfailure,chronic/diag
syndromediferclassification
collagen/blood
laminin/blood
collagen/urine
laminin/urine
慢性肾脏病血、尿Col-Ⅳ、LN的变化及其
与不同中医证型关系的临床研究
专业:
中西医结合临床
研究生:
刘新迎
导师:
郑京副教授
前言
INTRODUCTION
慢性肾小球肾炎简称慢性肾炎(ChronicGlomerulonephritis),是由多种原因引起的原发于肾小球的一组临床表现相似,而病理改变不一,预后不尽相同的免疫性疾病,其临床特点为病程长,可以有一段时间的无症状期,呈缓慢进行性,当发展到一定程度,大多数患者出现程度不等的高血压和肾功能损害,其治疗困难,预后较差。
慢性肾功能衰竭(ChronicRenalFailure,CRF)是各种慢性肾脏疾病持续发展,导致肾单位严重毁损,引起肾脏排泄分泌及调节功能的减退,水与电解质的紊乱,以及在普通饮食下出现氮质血症,CRF是威胁人类的常见重要病症之一,预后不良。
在CRF病人中,由慢性肾炎发展而来的约占60%,因此对慢性肾炎患者病情发展的机制进行探讨,则显得相当重要。
肾脏固有细胞的增生或肥大,细胞外基质(ECM)的积聚是各种肾脏疾病的中心病理环节,免疫反应是引起肾小球疾病的关键,而凝血障碍是促进疾病发展的重要因素,肾小球在病理状态下经历一个由系膜细胞(MC)增生→ECM积聚→节段硬化→球性硬化的病理过程。
在正常情况下,ECM分布于细胞的周围,作为细胞的骨架,是肾小球内皮细胞赖以粘附的支架,并对细胞的营养、形态、增殖和分泌等生理功能起重要作用,它在生理状态下处于一种快速更新的动态平衡中,但当该过程失衡时就会导致ECM的沉积,过量积聚的ECM可以导致毛细血管被挤压,闭塞,滤过面积减少,最终导致肾小球组织结构的破坏[1],肾小球硬化的发生以及肾功能的减退和丧失。
ECM的积聚还可导致系膜清除功能障碍,使进入系膜区的致病因子不能被及时清除,而导致肾损害进一步加重。
肾小球ECM从形态学上看是指肾小球毛细血管基底膜、肾小球系膜基质及肾小囊基膜;从生化上看则是由胶原、非胶原糖蛋白和蛋白多糖构成[2],这些成分的不溶形式分布于ECM中,或以可溶形式分布于血液及体液中。
Ⅳ型胶原(Col-Ⅳ)和层粘蛋白(LN)是ECM的主要成分,在肾小球疾病时,由于免疫损害、补体激活、炎症介质、细胞因子等的刺激,导致Col-Ⅳ、LN等基质合成增加,降解减少致肾小球疾病,最终导致肾小球硬化。
慢性肾脏疾病属于祖国医学“水肿”、“虚劳”、“腰痛”“关格”等范畴[3]。
病证总属本虚标实,本虚常见肺肾气虚、肝肾阴虚、气阴两虚、脾肾阳虚,标实则概之外感、水湿、湿热、血瘀、湿浊诸邪。
在临床工作中发现,往往一个中医证型中,其肾脏病理检查有轻有重,而同一病理类型又可表现为多种中医证候;陈洪宇、王永钧等[4]认为某一病理类型在不同的发展阶段,其中医证候,包括本证和标证,往往是动态的;金世建、熊曼琪等[5]认为系膜增殖性肾炎为本虚标实,其中本虚以阴虚为主,后期转为气阴两虚;刘宏伟[6]认为,肾脏炎性病变多遵循伤阴→气阴两虚→阳虚→阴阳两虚的发展过程。
目前一些研究发现,随着肾功能的减退,血中及组织中Col-Ⅳ、LN的含量也发生变化,但有关尿中的变化,研究的不多。
本研究旨在通过对慢性肾脏病患者血、尿Col-Ⅳ和LN含量变化的临床研究,进一步揭示Col-Ⅳ、LN在慢性肾脏病中的变化规律及在肾脏损害中可能的作用机制,由于重复肾活检不易被病人所接受,因此,寻找一种易为病人接受,又无创的指标成为我们的目的之一;阐明中医证型与血、尿Col-Ⅳ、LN的关系;为从现代分子医学角度探讨慢性肾脏损害出现不同中医证型的内在因素提供一些客观的依据;为中西医结合治疗慢性肾脏病提供一定的理论指导。
拟探讨:
1.慢性肾脏病患者血、尿Col-Ⅳ和LN的含量变化与内生肌酐清除率(Ccr)的关系及应用价值;2.各指标与中医辨证分型(肝肾阴虚、气阴两虚、脾肾阳虚)之间的关系;3.各指标与24小时尿蛋白定量的关系;4.血、尿Col-Ⅳ和LN在慢性肾脏疾病中的相关性;5.血Col-Ⅳ、LN与尿Col-Ⅳ、LN哪一个更能反映肾脏的损害。
材料与方法
MATERIALSANDMETHODS
1病例诊断标准
1.1西医:
根据1992年中华内科杂志编委会肾脏病专业组在安徽太平举办原发性肾小球疾病分型、治疗及疗效标准判定专题座谈会上的诊断标准。
1)、起病缓慢,病情迁延,临床表现可轻可重,或时轻时重。
随着病情发展,可有肾功能减退、贫血、电解质紊乱等情况出现。
2)、可有水肿、高血压、蛋白尿、血尿及管型尿等表现中的一种(如血尿或蛋白尿)或数种。
临床表现多种多样,有时可伴有肾病综合征或重度高血压。
3)、病程中可有急性肾炎发作,常因感染(如呼吸道感染)诱发,发作时有时类似急性肾炎之表现。
有些病例可自动缓解,有些病例出现病情加重。
1.2中医:
根据1993年《中药新药临床研究指导原则》中《中药新药治疗慢性肾炎的临床指导原则》分为四个证型:
肺肾气虚、脾肾阳虚、肝肾阴虚、气阴两虚。
本研究只选取三个中医证型:
肝肾阴虚型、气阴两虚型、脾肾阳虚型。
1)、肝肾阴虚型:
症见目睛干涩或视物模糊,头昏耳鸣,五心烦热,口干咽燥,腰脊酸痛,或梦遗或月经失调,舌红少苔,脉弦细或细数。
2)、气阴两虚型:
症见面色无华,少气乏力,易感冒,午后低热,口干咽燥或长期咽痛,咽部暗红,舌偏红少苔,脉细弱。
3)、脾肾阳虚型:
症见浮肿明显,面色白光白,畏寒肢冷,腰脊酸或胫酸腿软,足跟痛,神疲,纳呆或便溏,性功能失常或月经失调,舌嫩淡胖、有齿印,脉沉细或沉迟无力。
2纳入及排除标准
2.1纳入标准:
1、经临床诊断符合诊断标准,确诊为慢性肾炎或慢性肾衰者;2、年龄20-80岁;3、中医证型单纯者为首选对象,两型并见但有一型为主者为次选对象。
2.2排除标准:
1、急性肾小球肾炎者;2、继发性肾小球疾病者;3、中医辨证两型并见无主次之分或三型并见证型复杂者;4.合并有慢性肝炎、肝硬化、肺结核者除外。
3研究对象
3.1正常对照组:
为福建中医学院附属人民医院体检中心的健康体检者,排除标准同慢性肾脏病组,共20例,男9例,女11例,平均年龄52.6±14.95岁。
3.2慢性肾脏病组:
为2001年12月至2003年11月福建中医学院附属人民医院住院患者,共90例,男38例,女52例,平均年龄51.21±19.96岁。
按中医辨证分型,肝肾阴虚型组33例,气阴两虚型组29例,脾肾阳虚型组28例;按内生肌酐清除率(Ccr),慢性肾炎肾功能不全代偿期组(Ccr>50%)33例,肾功能不全失代偿期组(20%<Ccr<50%)31例,肾衰竭期组(Ccr<20%)26例[7]。
4指标检测
4.1标本采集:
所有受试对象均按常规方法留取中段尿2ml,置-20℃低温冰箱保存待测。
同时于留尿日上午8时前空腹抽取肘静脉血2m1(不抗凝),于室温下0.5-1h后离心(3000r/min,3min),分离血清后于-20℃低温冰箱保存待测。
4.2Col-Ⅳ、LN的测定:
采用双抗体夹心酶联免疫吸附(ELISA)法,BIORADModel550型酶标仪;试剂盒由上海茂元科技有限公司提供;计量单位为ng/ml。
4.3血、尿肌酐(Scr、Ucr)的测定:
均采用苦味酸法。
上述检测步骤均严格按照说明书操作。
4.4统计学处理:
尿Col-Ⅳ/Ucr、LN/Ucr的分布为偏态分布,故取其对数正态分布;测定的数据均以均数±标准差(
±S)表示,计量资料用tˊ检验、F检验、q检验;以及相关分析。
结果
RESULTS
1慢性肾脏病患者随Ccr的下降,血、尿Col-Ⅳ、LN的水平变化见表1、表2
表1慢性肾脏病患者随Ccr血Col-Ⅳ、LN水平的变化(
±S)
GroupN血Col-Ⅳ(ng/ml)血LN(ng/ml)
对照组2050.33±26.4660.99±35.45
代偿期组3369.71±37.61102.58±76.21°
失代偿期组3197.58±60.72﹡△143.27±88.65﹡△
肾衰竭期组2647.83±41.9379.13±69.83
注:
与对照组、肾衰竭期组比较﹡P<0.01;与代偿期组比较△P<0.05;与对照组比较°P<0.05
表1结果显示:
慢性肾脏病患者肾功能不全失代偿期组与正常对照组、肾衰竭期组比较,血Col-Ⅳ、LN水平增高非常显著P<0.01;与代偿期组比较,血Col-Ⅳ、LN水平增高显著P<0.05;代偿期组与正常对照组比较,血LN水平增高显著P<0.05;正常对照组与肾衰竭期组之间比较,血Col-Ⅳ、LN水平变化无显著差异P>0.05。
表2慢性肾脏病患者随Ccr尿Col-Ⅳ、LN与Ucr比值水平的变化(
±S)
GroupN尿Col-Ⅳ/Ucr尿LN/Ucr
对照组200.65±0.631.17±0.61
代偿期组330.99±0.611.33±0.70
失代偿期组311.32±0.65﹡△1.70±0.53﹡△
肾衰竭期组260.85±0.491.18±0.45
注:
与对照组、肾衰竭期组比较﹡P<0.01;与代偿期组比较△P<0.05;
表2结果显示:
慢性肾脏病患者肾功能不全失代偿期组与正常对照组、肾衰竭期组比较,尿Col-Ⅳ、LN水平增高非常显著P<0.01;与代偿期组比较,尿Col-Ⅳ、LN水平增高显著P<0.05;正常对照组与肾衰竭期组比较,尿Col-Ⅳ、LN均无显著差异P>0.05。
2慢性肾脏病患者不同中医证型血、尿Col-Ⅳ、LN水平的变化见表3、表4
表3慢性肾脏病患者不同中医证型血Col-Ⅳ、LN水平的变化(
±S)
GroupN血Col-Ⅳ(ng/ml)血LN(ng/ml)
对照组2050.33±26.4660.99±35.45
肝肾阴虚组3376.18±50.76△120.73±79.30﹡
气阴两虚组2993.82±60.90﹡137.63±94.65﹡
脾肾阳虚组2847.65±25.9468.16±53.55
注:
与对照组、脾肾阳虚组比较﹡P<0.01;与对照组、脾肾阳虚组比较△P<0.05;
表3结果显示:
慢性肾脏病患者气阴两虚组与正常对照组、脾肾阳虚组比较,血Col-Ⅳ、LN水平增高非常显著P<0.01;肝肾阴虚组与正常对照组、脾肾阳虚组比较,血LN水平增高非常显著P<0.01;血Col-Ⅳ水平增高显著P<0.05;正常对照组与脾肾阳虚组比较血Col-Ⅳ、LN均无显著差异P>0.05。
表4慢性肾脏病患者不同中医证型尿Col-Ⅳ、LN与Ucr比值水平的变化(
±S)
GroupN尿Col-Ⅳ/Ucr尿LN/Ucr
对照组200.65±0.631.17±0.61
肝肾阴虚组331.23±0.47﹡1.64±0.40﹡
气阴两虚组291.28±0.67﹡1.66±0.58﹡
脾肾阳虚组280.65±0.500.88±0.52
注:
与对照组、脾肾阳虚组比较﹡P<0.01;
表4结果显示:
慢性肾脏病患者气阴两虚组与正常对照组、脾肾阳虚组比较,尿Col-Ⅳ、LN水平增高均非常显著P<0.01;肝肾阴虚组与正常对照组、脾肾阳虚组比较,尿Col-Ⅳ、LN水平增高亦非常显著P<0.01;正常对照组与脾肾阳虚组比较尿Col-Ⅳ、LN均无显著差异P>0.05。
3将血、尿Col-Ⅳ、LN与24小时尿蛋白定量进行等级相关分析,无等级相关性。
4将血、尿Col-Ⅳ、LN与肾功能的减退程度进行等级相关分析,无等级相关性。
5血Col-Ⅳ与尿Col-Ⅳ进行相关分析,呈低度相关关系,r=0.264,P<0.01。
6血LN与尿LN进行相关分析,呈低度相关关系,r=0.357,P<0.01。
讨论
DISCUSSION
1慢性肾脏病与Col-Ⅳ、LN的关系
1.1慢性肾小球肾炎的病理变化及肾小球硬化
MC增生及系膜ECM积聚,已是公认的作为多种增殖性肾小球疾病的共同病理特征,以及肾小球硬化并进而导致肾小球毁损的起始环节[8][9],肾脏固有细胞的增生或肥大,ECM的积聚是各种肾脏疾病的中心病理环节,肾小球在病理状态下经历一个由MC增生→ECM积聚→节段硬化→球性硬化的病理过程。
在正常情况下,ECM的合成和降解基本平衡,处于一种动态平衡中,而不会引起肾小球的病理改变,该过程失衡会导致肾小球组织结构的破坏[1]。
在肾小球组织结构损害逐渐进展过程中,相当数量肾单位逐渐破坏,余下健存肾单位为了代偿,必须增加工作量,以维持正常的需要,因而导致每一个健存肾单位发生代偿性肥大,增强肾小球滤过功能和肾小管处理滤液的功能,但如果肾单位破坏继续进行,健存肾单位越来越少,到了即使倾尽全力,也不能达到人体代谢的最低要求时,就发生CRF。
各种病因,无论是免疫性或非免疫性病因,引起肾脏损害以后,肾功能均呈进行性恶化,直至发展成终末
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