医疗药品管理新修订药品GMP实施解答最全版.docx

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医疗药品管理新修订药品GMP实施解答最全版

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（医疗药品管理）新修订药品GMP实施解答

2020年5月

多年的企业咨询颜问经驸r

新修订药品GMP实施解答1-43

摘自中国医药报

新修订药品GMP实施解答（四十三）

1.问：

我公司生产价格非常贵重的非无菌原料药，每次检验都会有剩余，我们规定这些检验剩余的原料药和过期的留样都可以加入到大生产某一批次的粗品，然后共同精制最后得到成品，这样做是否被允许？

答：

该行为可视为返工。

企业应分别对检验剩余物料及过期留样加入到大生产某一批次的粗品中进行返工的行为根据科学知识及经验对质量风险进行评估，特别是应当结合稳定性考察数据对产品关键质量属性的影响进行评估，以保证最终产品质量。

值得注意的是，质量风险评估过程中应结合企业实际，充分考虑加入不同物料的数量及与成品质量之间的关系。

2.问：

我公司生产的原料药最后一步为典型的热溶解、过滤、冷结晶工艺而得。

为了提高回收率，我们对冷结晶后的母液作为第二批的热溶解溶剂，也就是母液进行套用，可以这样做吗？

答：

母液进行套用也属于溶剂的回收使用的范畴。

可按照《药品生产质量管理规范（2010年修订）》附录2原料药第三十八、三十九、四十条规定进行。

在该工艺下，企业应当确定母液杂质含量是否会对产品相关关键质量属性产生影响，同时还应研究套用时母液自身的杂质变化情况（例如,套用次数与杂质变化的关系等），结合工艺控制要求和产品质量标准进行针对杂质残留对产品质量进行质量风险评估。

进行质量风险评估时，尤其应当关注杂质档案或将其与以往的杂质数据相比较，观察其是否产生了变化。

还应当注意的是，如果采用母液套用的方式，应满足注册法规的要求。

3.问：

药品的生产日期如何确定？

例如原料药的生产日期是以活性成分生成之日起，还是以精制工序起？

湿法制粒压片的片剂是以制粒工序为准，还是依压片工序为准？

答：

《药品生产质量管理规范（2010年修订）》第一百八十六条规定：

应当建立编制药品批号和确定生产日期的操作规程。

每批药品均

应当编制唯一的批号。

除另有法定要求外，生产日期不得迟于产品成型或灌装（封）前经最后混合的操作开始日期，不得以产品包装日期作为生产日期。

生产日期的确定与产品有效期紧密相关，而产品有效期的确定基于产品关键质量属性的变化程度。

因此，实际工作中，企业可根据产品关键质量属性形成的时间为标准，生产日期可在此时间之前，由企业自定。

问题中，原料药的生产日期最晚不得晚于其精制日期，湿法制粒压片的片剂应以总混的日期为最晚生产日期，企业也可以制粒日期为

生产日期。

http:

〃/site1/zgyyb/html/2013-09/03/content_115341.htm新修订药品GMP实施解答（四十二）

1.问：

如何对召回系统有效性进行评估？

评估的频率是怎样的？

答：

《药品生产质量管理规范（2010年修订）》第三百零五条规定，应当定期对产品召回系统的有效性进行评估。

企业的每批产品均应当有发运记录。

根据发运记录，应当能够追查每批产品的销售情况，必

要时应当能够及时全部追回，发运记录内容应当包括：

产品名称、规格、批号、数量、收货单位和地址、联系方式、发货日期、运输方式等。

良好的发运记录是召回的基础。

召回有效性的评估主要是评估根据现有的发运记录能否在规定的时限内将市场上的产品进行召回。

方

法多种多样，企业可自行设计，很多企业采用模拟召回的方式进行。

很多企业将召回的频率制定为1年，但这并非强制。

召回频率是企业基于自己对召回行为的有效性正确评价而自行制定的。

问：

我公司生产原料药，由于生产规模较小，故规定每5小批产品混合成一个销售的批次。

现在客户要求更大批量的批次，能否规定为10小批产品混合成一批销售批次？

答：

《药品生产质量管理规范（2010年修订）》附录2原料药第三十一条原料药或中间产品的混合规定，混合操作可包括将数个小批次混合以增加批量。

应当注意的是，如果将小批量的产品多批混合成一个大批量批次，混

合时须注意以下内容：

——不得将不合格批次与其他合格批次混合。

——拟混合的每批产品均应当按照规定的工艺生产、单独检验，并符

合相应质量标准。

——混合过程应当加以控制并有完整记录，混合后的批次应当进行检验，确认其符合质量标准。

——物理性质至关重要的原料药（如用于口服固体制剂或混悬剂的原料药），其混合工艺应当进行验证，验证包括证明混合批次的质量均

一性及对关键特性（如粒径分布、松密度和堆密度）的检测。

——混合可能对产品的稳定性产生不利影响的，应当对最终混合的批次进行稳定性考察。

——混合批次的有效期应当根据参与混合的最早批次产品的生产日

期确定。

——混合的批记录应当能够追溯到参与混合的每个单独批次。

3.问：

原料药生产过程中回收溶剂的质量标准是否必须与新购进的溶

剂一致，还是可以宽于新溶剂？

答：

《药品生产质量管理规范（2010年修订）》附录2原料药第三十八条规定：

溶剂可以回收。

回收的溶剂在同品种相同或不同的工艺步骤中重新使用的，应当对回收过程进行控制和监测，确保回收的溶剂符合适当的质量标准。

回收的溶剂用于其他品种的，应当证明不会对产品质量有不利影响。

对于回收的溶剂而言，药品GMP并不要求其必须与初始物料质量标准相一致。

相反，大多数情况下，其质量标准要求比初始物料更为宽松。

但是这种宽松的情形并非总是“恰当”。

有时候，尤其是为了防止在生产过程中所产生的杂质难以清除，质量标准可能需要更加严格。

企业应当通过科学研究确定回收溶剂与产品质量，尤其是与产品有机

杂质和残留溶剂之间的关系，并根据对产品质量的影响科学设定回收溶剂的质量标准。

新修订药品GMP实施解答（四H^一）

1.问：

产品质量回顾分析按照产品进行分类回顾需要有科学依据。

那么，怎样才算是科学依据呢？

答：

《药品生产质量管理规范（2010年修订）》第二百六十六条规定：

应当按照操作规程，每年对所有生产的药品按品种进行产品质量回顾分析，以确认工艺稳定可靠，以及原辅料、成品现行质量标准的适用性，及时发现不良趋势，确定产品及工艺改进的方向。

应当考虑以往回顾分析的历史数据，还应当对产品质量回顾分析的有效性进行自检。

当有合理的科学依据时，可按照产品的剂型分类进行质量回顾，如固体制剂、液体制剂和无菌制剂等。

原则上，药品GMP要求企业按照品种进行产品质量回顾分析。

但如果企业经过科学分析，认为某一类产品没有显著差异，可以按剂型或产品类别进行分析。

例如，粉针分装的注射剂，对于同样规格的不同产品，无菌保障水平可以通过培养基模拟灌装试验等无菌工艺验证所证明，可能只存在物理和化学性能的不同，而化学性能通过原料药的质量控制也能够确保。

此时，企业可能对物理性能进行研究，如果分装的物料物理性能基本一致，生产过程中没有显著差异，则可以按照剂型进行产品质量回顾分析。

但是，应当注意，按照剂型分析，并非完全不考虑不同产品之间的区别，应当把不同产品的区别在质量回顾分析报告中加以分析，而共同的部分可以不再重复。

再如，同一片剂,最终包装采用不同的包装形式或包装规格，经过分析也可以在同一报告中进行年度产品质量回顾分析。

2.问：

企业合格供应商包括主要供应商及备用供应商。

在一个周期内

（如1年），可能未购买备用供应商物料，是否仍需评估及更新供应商质量档案？

答：

一般情况下是需要的。

《药品生产质量管理规范（2010年修订）〉〉第二百六十四条规定，质量管理部门应当定期对物料供应商进行评估或现场质量审计，回顾分析物料质量检验结果、质量投诉和不合格处理记录。

如果较长时间未从供应商处购买物料，则没有相应的该供应商的数据资料，例如质量检验结果、质量投诉和使用过程中是否有偏差等，无法对供应商及其物料进行深入评估。

对于主要物料而言，由于其直接影响最终产品的安全性和有效性，所以应当进行重新评估。

供应商的质量档案应当包括供应商的资质证明文件、质量协议、质量

标准、样品检验数据和报告、供应商的检验报告、现场质量审计报告、产品稳定性考察报告、定期的质量回顾分析报告等。

如果已经将某供应商作为合格的备用供应商，则无论是否长期使用其提供的物料，该供应商质量档案均应及时更新。

3.问：

产品的运输过程必须要做验证吗？

验证应当怎么做？

答：

企业应当确保产品在整个运输过程处于所要求的条件下。

但是，

产品在运输过程中，完全有可能会遇到极端天气或经历恶劣环境。

企

业应当确定需要进行的确认或验证工作，以证明有关操作的关键要素能够得到有效控制。

确认或验证的范围和程度应当经过风险评估来确定。

因此，企业应对运输过程进行研究，尤其对于某些储存条件较为苛刻的产品，运输过程的验证必不可少。

企业可以采用多种方式进行验证。

例如，整个运输过程中通过在运输工具中使用温度追踪仪等仪器，记录证实运输条件满足产品的要求。

但值得注意的是，在验证或研究的方案设计时，应当注意运输路线的选择，并充分考虑实际运输过程中可能出现的恶劣情形，必要时还可

通过稳定性实验数据进行评价。

新修订药品GMP实施解答（四十）

1.问：

原料药微生物限度检查有无统一标准？

现在，原料药厂在原料药出厂时有进行微生物检测的，也有不进行微生物检测的。

我们制剂厂是否可以不对其设置微生物限度标准，也不进行微生物限度检查？

答：

原料药在出厂时按其品种质量标准进行全检。

但是，不强制检验并不意味着对微生物限度不进行控制。

对于那些并未强制要求进行微生物限度检验的原料药，必须能够满足相应制剂的微生物限度的标准要求。

制剂生产企业应结合品种的实际需求对原料药微生物限度进行有效控制，例如，通过供应商管理系统对原料药供应企业进行管理，定期或每批检验原料药的微生物限度等。

2.问：

我公司有两个生产车间，分别为口服固体制剂和非最终灭菌小容量注射剂。

两个车间HVAC系统停止使用一段时间后，是否都必须对浮游菌、沉降菌进行测试？

采样时采样点和采样频率是否必须与验证一致？

答：

《药品生产质量管理规范（2010年修订）》附录1无菌药品第三十八条规定：

无菌药品生产的洁净区空气净化系统应当保持连续运行，维持相应的洁净度级别。

因故停机再次开启空气净化系统，应当进行必要的测试以确认仍能达到规定的洁净度级别要求。

企业应基于日常维护、监测及验证和确认的情况来决定停产后HVAC系统的管理（包括测试的频率），并结合停产中的设施维护管理情况来确定是否需要重新验证。

一般情况下，无菌产品生产环境应对浮游菌和沉降菌进行监测。

对于口服固体制剂车间，可以根据生产质量管理的实际情况自行规定相关要求。

但无论如何，企业均须确认HVAC系统停止使用一段时间重新启用后相关区域能够达到规定的洁净级别要求。

3.问：

检验报告中成品检验的依据应当是企业内控质量标准还是国家法定质量标准？

放行时的依据是以国家法定标准还是内控标准为准？

答：

成品的内控标准是根据成品的稳定性和企业生产质量管理水平等综合制订而成，企业只有依据内控标准对产品进行放行才能确保产品有效期内的质量。

因此，企业内控标准不应低于法定标准，应按照内控标准对成品进行全项检验并放行。

新修订药品GMP实施解答（三十九）

1.问：

我公司采用放在有控制温湿度的注册批准的条件下贮存是否被认可？

答：

商业化生产过程中进行持续稳定性考察，其主要目的是确认产品在注册批准的条件下贮存能否确保产品质量、满足预定的用途和注册要求。

持续稳定性考察的条件应按照药典要求，持续保证恒温恒湿环境。

但是，企业并不一定必须采购恒温恒湿箱来进行持续稳定性考察，也可

以采用其他有控制温湿度条件，例如将房间控制恒温恒湿条件。

企业应结合自身条件和品种情况设置适当的稳定性考察设施或设备，同时，企业必须保证恒温恒湿条件的持续性和稳定性，对恒温恒湿设施或设备加强日常监测和维护，确保持续稳定性考察的有效实施，进而确保持续稳定性考察的数据能够被评价。

2.问：

公司生产片剂产品，改变主要原料供应商后，经咨询，须经注册备案或批准，并需提供三批稳定性资料。

那么，在获得批准后，还需再进行新的三个批次的质量评估吗？

答：

企业应制定物料变更的管理流程，以满足监管的需求及自身生产质量管理的需求。

问题中，企业获得批准前已经进行了三批产品的生产。

如果批准前的三批产品在生产时同时完成了大生产批量的工艺验证，那么，在获得

批准之后，则可以不再刻意进行新的三个批次的稳定性试验，而是继续进行批准前的三个验证批次的质量评估即可。

但是，如果批准前的三批产品不是大生产批量的工艺验证批次，则建

议进行新的三个验证批次的质量评估。

3.问：

警戒限度和纠偏限度的设定原则是什么？

例如，注射用水微

生物污染的警戒限度、纠偏限度如何设置？

答：

《药品生产质量管理规范（2010年修订）》术语部分给出了警戒限度和纠偏限度的定义：

警戒限度：

系统的关键参数超出正常范围，但未达到纠偏限度，需要引起警觉，可能需要采取纠正措施的限度标准；纠偏限度系统的关键参数超出可接受标准，需要进行调查并采取纠正措施的限度标准。

企业设定警戒限度和纠偏限度时，其基础应当是系统的正常范围。

以问题中的注射用水微生物污染为例，企业至少应当对水系统确认过程中的微生物数据进行统计、分析，找出注射用水系统微生物限度的正常范围，再通过相应的统计学方法进行最终定义。

但是，警戒限度和纠偏限度不能超过法定标准。

值得注意的是，警戒限度和纠偏限度并非一成不变，随着时间的变化，系统会产生相应的变化，企业应对其定期回顾，并及时对警戒限度和纠偏限度进行更新。

http:

〃/site1/zgyyb/html/2013-07/30/content_113923.htm新修订药品GMP实施解答（三十八）

1.问：

变更控制一定要把变更分成主要、次要变更吗？

能不能不分类或分成2类以上？

能否在SOP中规定所有变更都按照同样的审批程序进行管理?

答：

通常情况下，变更会进行分类。

对变更进行分类有利于提高变更管理的效率。

因此，《药品生产质量管理规范（2010年修订）》第二百四十二条规定：

企业可以根据变更的性质、范围、对产品质量潜在影响的程度将变更分类（如主要、次要变更）。

判断变更所需的验证、额外的检验以及稳定性考察应当有科学依据。

如果企业结合自己的组织机构和管理防护，对变更分为更多的类别，是完全可以的。

但是，分类越多，相对应的变更管理的流程可能就越多，哪一种变更应当按照哪一个流程执行，需要事先严格定义，并严格执行。

相反，如果企业对变更不进行分类，则意味着所有的变更都需要按照最严格的流程进行管理。

对变更的分类，需要企业结合自己的实际情况进行设计。

通常情况下，分成主要和次要两类进行管理效率比较高，但无论是分成两类，还是多个类别，或者不分类，企业都应当建立相应的变更管理操作规程，规定变更的申请、评估、审核、批准和实施进而评估其对产品质量的潜在影响。

2.问：

口服制剂（如软胶囊）、软膏（外用）改变辅料供应商，除做三批小样评估，三批验证外，是否还需要进行长期稳定性试验和加速稳定性试验？

答：

《药品生产质量管理规范（2010年修订）》第二百四十四条规定，改变原辅料、与药品直接接触的包装材料、生产工艺、主要生产设备以及其他影响药品质量的主要因素时，还应当对变更实施后最初至少三个批次的药品质量进行评估。

如果变更可能影响药品的有效期，则质量评估还应当包括对变更实施后生产的药品进行稳定性考察。

应当说，改变辅料供应商这个问题过于笼统。

不同的辅料在制剂中所起到的作用是不同的，有些辅料直接影响到药效和释放速度，如：

胶囊剂中有改变流动性的辅料、有控制释放度的辅料；软膏中部分辅料会使油相和水相的互溶度影响到乳化效果，而有些辅料则可能对产品质量基本没有什么影响。

所以，对于影响产品质量程度不同的辅料变更供应商后，企业所需做的确保产品质量的工作也不尽相同。

这也是

为什么药品GMP规定，改变主要物料供应商的，需要对产品进行相关的验证及稳定性考察。

问题中，企业对于所有辅料供应商变更都进行了工艺验证，但在是否

进行稳定性考察时却产生了疑问。

最初至少三个批次的药品质量进行评估是基本要求，企业对于产品处方和工艺的理解，以及变更前的充分评估和风险控制决定了企业在变更实施后是否需要对变更后的药品进行稳定性考察。

3.问：

化学原料药生产工艺变更，经过三个生产批次完成了工艺验证并进行了持续稳定性考察，表明不影响产品质量，是否需要经药监部门批准或备案？

答：

企业应当根据“已上市化学药品变更研究的技术指导原则”的要求评估变更的级别，并按要求完成相关研究，无论最终判断是否影响产品质量，均应按照《药品注册管理办法》等相关法律法规来判断并执行相应变更是否需要经药品监管部门批准或备案后方可实施。

4.问：

我公司作为原料药生产企业，有些原料药质量标准中的性状项有溶解性方面的描述，公司还必须每批检查溶解性吗？

答：

《药品生产质量管理规范（2010年修订）》第二百二十三条规定：

企业应当确保药品按照注册批准的方法进行全项检验。

原料药（产品）质量标准中的性状项有溶解性方面的描述，说明该原料药的溶解性可能受到工艺或所用辅料的影响，并且，产品的溶解度可能直接影响到制剂的生产进而可能影响制剂的生物利用度。

所以，作为原料药生产企业，所生产的每批原料药产品均应当按照注册标准的方法进行全项检验。

新修订药品GMP实施解答（三十七）

1、问：

我公司原料药精制间使用高浓度乙醇，送风方式为顶送，原排风采用的是余压阀形式，现按新修订药品GMP要求拟进行改造，

请问采取何种排风方式为好，譬如顶送顶排、顶送侧排或其他方式？

答：

《药品生产质量管理规范（2010年修订）》并未规定空调系统的送排风口布置方式，企业应根据原料药车间的工艺平面布局及设备的布局具体情况来决定。

同时，厂房的设计还必须符合相关消防安全的要求。

2、问：

原料药的留样，其目检观察是否需要检查每个批次？

是否需要拆开包装检查（尤其是批次很多的产品）？

答：

《药品生产质量管理规范（2010年修订）》第二百二十五条规

定，每批药品均应当有留样；如果一批药品分成数次包装，则每次包

装至少应当保留一件最小市售包装的成品；留样的包装形式应当与药品市售包装形式相同，原料药的留样如无法采用市售包装形式的，可

采用模拟包装；如果不影响留样的包装完整性，保存期间至少应当每年对留样进行一次目检观察。

如有异常，应当进行彻底调查并采取相应的处理措施。

因此，对于原料药而言，每批产品均应留样并进行留样观察。

但是，如果包装为不透明包装形式，若无特殊情况，则无需破坏包装进行观察。

3、问：

自制工作对照品或标准品的标化方法是采用药典方法吗？

能

采用除高效液相色谱法外的其他检验方法吗？

答：

《药品生产质量管理规范（2010年修订）》第二百二十七条规定，企业如需自制工作标准品或对照品，应当建立工作标准品或对照品的质量标准以及制备、鉴别、检验、批准和贮存的操作规程，每批工作标准品或对照品应当用法定标准品或对照品进行标化。

企业标化工作对照品的方法应能够保证工作标准品的准确性。

除此之

外，还应确保标准的有效传递，具有溯源性。

标化方法可以采用法定药典的方法，也可以采用非药典的方法，但无论采用何种方法，均应满足对专属性、准确性等的基础要求。

现在，很多标准品的标化方法均采用高效液相色谱法，但是，也并不排除液相色谱法的标化方法。

无论如何，企业应当建立工作标准品或对照品的质量标准以及制备、鉴别、检验、批准和贮存的操作规程，保证工作标准品的准确性和溯

源性。

新修订药品GMP实施解答（三十六）

1.问：

我公司生产非最终灭菌的生物制品，半成品经历配制和除菌、超滤工艺，成品又经历配制和除菌过滤工艺。

那么，半成品和成品的配制和除菌工序可否在c级区进行？

答：

该问题与产品生产工艺有直接关系。

虽然半成品和成品均有除菌工序，但是企业应知晓两者对过滤前的工艺控制和过滤后的工艺控制对洁净级别有无区别，是否有可能造成交叉污染。

这一点必须结合工艺工序和控制参数来确定。

除此之外，在什么样的级别进行操作，还须综合考虑企业的设备、设施、生产操作和清洗、灭菌以及过滤器安装的方式。

2.问：

生产非最终灭菌的小容量注射剂（西林瓶灌装），是否可以使用灌封轧盖一体机？

如果不采用灌封轧盖一体机，单独轧盖机使用捕尘设备能被认可吗？

因为我们做过实验，使用捕尘设备可能会对气流组织形式有影响。

答：

《药品生产质量管理规范（2010年修订）》没有规定企业必须使用什么样的设备。

通常轧盖会产生颗粒，所以灌封和轧盖不宜采用简单的灌封轧盖一体机，要根据灌封轧盖一体机的具体结构来定是否可以使用，但必须确保轧盖工序的金属细屑不影响到产品的灌封工序。

并且，还应进行动态和静态的确认，尤其应该关注动态生产时，轧盖操作是否会对灌封区域的气流组织和尘埃粒子等造成的影响。

如果已确保已压塞产品的密封性，单独的轧盖操作可以在C级或D级背景下的

A级送风环境中进行，一般不需使用额外的捕尘设备。

如果采用捕尘设备，需保

证操作层面的气流组织形式为单向流。

3.问：

公司建立了短时间停电空调系统处置相关SOP,停电30秒后空调系统恢

复，经过验证，洁净室内洁净度仍能符合规定。

那么，洁净区在空调系统停机后，

空调系统在已验证时间内（30秒）再次开启是否还必须要进行洁净度测试后才

能使用。

答：

通常而言，如果已经验证该系统停机30秒以内再次开启，实际工作中可以

不进行洁净度测试而直接使用洁净室。

但是，企业还是应当根据洁净区域是否为

高风险操作区，是否为重要程度较低操作步骤的洁净区而采取不同的方式，例如，

对于进行非最终灭菌产品灌装的高风险操作区，可能至少需要同步进行环境监

测。

而对于器具清洗等区域，可能根本无需进行洁净度测试。

企业应根据自身生

产工艺和厂房设施设备的情况自行决定。

4.问：

炭疽杆菌、肉毒梭状芽胞杆菌和破伤风梭状芽胞杆菌制品须在相应专用设

施内生产。

相应专用设施是否认可在同一建筑物内不相邻的不同空调控制系统？

如果在同一建筑物内相邻是否被认可呢？

答：

为降低污染和交叉污染的风险，《药品生产质量管理规范（2010年修订）》

附录3生物制品第十八条从设施的角度提出了要求：

致病性芽胞菌操作直至灭活

过程完成前应当使用专用设施。

炭疽杆菌、肉毒梭状芽胞杆菌和破伤风梭状芽胞

杆菌制品须在相应专用设施内生产。

该三产类品使用专用设施（而并非要求厂房

严格分开）后，污染和交叉污染的风险即可降低至可接受水平。

三类产品可采用在同一建筑物内相邻的不同空调控制系统，但应注意空调系统的

排风出口和新风进口处可能的交叉污染，并在设计时采取相应的有效处理措施。

新修订药品GMP实施解答（三十五）

1.问