玻璃酸钠腔内注射治疗骨关节炎近期疗效的Meta分析概要.docx
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玻璃酸钠腔内注射治疗骨关节炎近期疗效的Meta分析概要
玻璃酸钠腔内注射治疗骨关节炎近期疗效的Meta分析
柴妮金昕吴佳莹留寅清陈婷婷
指导老师:
郑青山
上海中医药大学2005级中医临床七年制,201203
[摘要]目的:
评价玻璃酸钠关节腔内注治疗骨关节炎的近期疗效。
方法:
计算机检索Medline近五年内关于玻璃酸钠腔内注射对于治疗骨关节炎的随机对照试验,同时筛检纳入文献的参考文献。
由5名研究者对文献质量进行严格评价和资料提取,对符合质量标准的文献进行Meta分析。
结果:
共纳入8个随机临床试验(RCT),Meta分析显示,玻璃酸钠在治疗后2-6周,对骨关节炎患者的运动痛有止痛作用,且可明显改善关节功能,但对静息痛缺乏疗效。
结论:
玻璃酸钠关节腔内注射对骨关节炎近期确切,不仅具有止痛作用,还有改善关节功能,表明该药具有应用价值。
[关键词]玻璃酸钠;膝关节炎;Meta分析
前言
玻璃酸钠又名透明质酸钠,是由N-乙酰葡萄糖醛酸反复交替而形成的一种高分子多糖体生物材料,是广泛存在于动物和人体内的生理活性物质,在人皮肤、关节滑膜液、脐带、房水、眼玻璃体中均有分布。
其具有高度的粘弹性、可塑性、以及良好的生物相容性,在预防粘连和修复软组织方面有明显作用。
临床上多用于皮肤损伤,可促进伤口愈合,对于擦伤及撕裂伤,腿部的溃疡,糖尿病性溃疡,压迫性溃疡,以及清创术、静脉淤滞性溃疡等等均具疗效。
近几年,玻璃酸钠腔内注射治疗骨关节炎已经受到国内外众多研究人员的重视。
有关文献表明玻璃酸钠的腔内注射对于骨关节炎有较好疗效,也有观点认为该治疗方法无显著疗效,还有观点认为玻璃酸钠的腔内注射对不同类型的关节炎可产生不同的效果。
Meta分析是一种对多个同类研究结果进行合并汇总的分析方法,从统计的角度来讲,该分析达到了增大样本含量,提高检验效能的目的,尤其是当多个研究结果不一致或都没有统计学意义时,采用Meta分析可得到更加接近真实情况的综合分析结果,是循证医学合理配置资源和提高资源有限使用效率最有效的工具。
有关玻璃酸钠的腔内注射治疗骨关节炎的Meta分析已有多篇[1,2,3,4],最近的评价发表于2005年[5],由于原研究报道质量不高,获取的信息有限,仍留有众多疑问。
例如,骨关节炎为退行性疾病,有限的数次腔内注射难以治愈,长期疗效理应不如近期疗效,但近期疗效如何;此药仅有止痛作用,还是具有更多的功能等。
故本课题采用Meta分析方法,检索已发表的文献,旨在扩大样本含量评价玻璃酸钠腔内注射对于关节炎的确切疗效或作用特点。
1资料和方法
1.1检索策略
本系统评价检索了英文公开发表的随机对照试验。
以英文关键词“kneeosteoarthritis、hyaluronicacid”计算机检索上海图书馆、上海中医药图书馆、上海同济大学图书馆、Medline(1987-2009)等。
文献搜索共分为4个步骤:
①检索Medline的相关系统评价/Meta分析;②在Medline等英文数据库中检索相关的原始论文,并对所获文献、文题、摘要、所用关键词以及主题词进行分析,以及进一步确定文献检索的关键词;③运用所有相关的主题词和关键词进行数据可检索,如果摘要初步符合纳入标准,则进一步查找并阅读全文;④通过所获文献后附的参考文献进一步检索
1.2文献纳入和排除标准
1.2.1研究设计
所有针对玻璃酸钠腔内注射治疗骨关节炎疗效的随机对照试验(RCT)。
1.2.2纳入对象类型
研究对象为中年人群,病理诊断确诊为骨关节炎(包括轻度、中度、重度)的患者。
试验组为腔内注射玻璃酸钠的骨关节炎患者,对照组为腔内注射安慰剂或不包括玻璃酸钠的骨关节炎患者。
1.2.3干预措施
试验组采取一定浓度的玻璃酸钠进行骨关节腔内注射。
对照组采用安慰剂或者不包括玻璃酸钠腔内注射的常规疗法。
1.3结局指标
主要结局指标包括:
①静息痛②运动痛③关节功能。
1.4文献质量评价
文献质量由5位评价者完成,他们事先均经过培训,每人按照JADAD质量评价标准对每篇RCT的质量进行独立评价:
①随机方法是否正确;②是否做到分配隐藏;③是否采用盲法;④对退出或失访的报道,包括失访人数和原因;⑤基线可比性。
根据JADAD评价法,极少满足以及小部分满足,发生偏倚的可能性为高度,视为低质量。
完全满足以及大部门满足,发生偏倚的可能性较小,视为高质量。
独立评价文献质量外,5人根据上述评价标准对每篇文献的质量进行讨论,达成共识后形成最终纳入还是剔除该文章的决定。
1.5资料提取
阅读全文后进行资料提取,内容包括:
样本质量评价,研究对象的基本资料,抽样和分组的方法和过程,试验内容、频率、强度、随访的期限,结局指标中的静息痛、运动痛、关节功能的相关报道建立相关数据库。
对于部分不能直接提取的数据,用xyscan软件进行提取。
1.6资料分析
采用RevMan4.2软件对资料进行Meta分析。
2结果分析
2.1纳入研究的一般情况
初检出相关英文文献共62篇。
通过阅读文题和摘要,排除由于年代久远,无法获取的文献后,共纳入44篇拥有全文的临床对照研究。
通过全文阅读、质量评价,排除其中非关节腔内注射以及无对照组的临床试验,纳入英文文献25篇。
图1试验筛选流程
2.2方法学质量评价
根据FADAD质量评价标准对RCT进行质量评价并分级。
纳入的8篇RCT[15,17,18,22,35,43,54,55]方法学质量均为高质量,随机分组、分配隐藏、盲法以及退出和失访均有描述和记载,4篇文章[22,43,54,55]有ITT分析,另外4篇文章[15,17,18,35]ITT分析为未采用或不清楚,所有的8篇文章基线均可比。
具体评价指标和结果见表1、表2、表3。
表1纳入研究试验的质量评价表
纳入研究
随机分组
分配隐藏
盲法
退出和失访
质量
等级
ITT分析
基线
比较
DougadosM1993[15]
恰当
恰当
盲法
描述
高
未采用
或不清楚
是
HendersonEB1994[17]
恰当
恰当
盲法
描述
高
未采用
或不清楚
是
HuskissonEC1999[18]
恰当
恰当
盲法
描述
高
未采用
或不清楚
是
PetrellaRJ2002[22]
恰当
恰当
盲法
描述
高
是
是
PetrellaRJ2008[35]
恰当
恰当
盲法
描述
高
未采用
或不清楚
是
QvistgaardE2006[43]
恰当
恰当
盲法
描述
高
是
是
PhamT2004[54]
恰当
恰当
盲法
描述
高
是
是
AltmanRD2004[55]
恰当
恰当
盲法
描述
高
是
是
表2纳入研究试验中对象的属性
作者
治疗方法
研究终点
Dougadosetal1993[15]
Hyalgan(FidiaPharm.Corp,Italy):
2mL(20mgHA),500–730kDav.2mLsalinevehicle
totalof4injections
1injectionperwk
静息痛:
采用VAS量表测量过去两天的疼痛
运动痛:
采用VAS量表测量过去两天运动后的疼痛
关节功能:
采用Lesquesne功能量表
不良反应:
数据不能被用作分析
Hendersonetal
1994[17]
Hyalgan(FidiaPharm.Corp,Italy):
2mL(20mgHA),500–730kDav.2mLsalinevehicle
totalof5injections
1injectionperwk
静息痛:
采用VAS量表测量静息时疼痛
运动痛:
采用VAS量表测量主动运动时疼痛
关节功能:
未报道
不良反应:
部分患者存在不良反应
Huskissonand
Donnelly1999[18]
Hyalgan(FidiaPharm.Corp,Italy):
2mL(20mgHA),500–730kDav.2mLsalinevehicle
totalof5injections
1injectionperwk
静息痛:
数据不能被用作分析
运动痛:
采用VAS量表测量步行时膝关节疼痛
关节功能:
Lesquesne功能量表
不良反应:
部分患者存在不良反应
Petrellaetal2002[22]
—group1v.group4
Suplasyn(BionicheLifeSciencesInc,Canada)
2mL(20mgHA),500–730kDav.2mLsalinesolution
totalof3injections
1injectionperwk
静息痛:
采用VAS量表测量静息时疼痛
运动痛:
采用VAS量表测量主动步行时疼痛
关节功能:
40米主动步行所用时间
不良反应:
未报道
Petrellaetal2008[35]
dualmolecularweight(DMW):
2mL,580–780kDa+1.2to2.0millionDa
lowmolecular:
weight(LMW):
2mL500–730kDa
highmolecularweight(HMW):
2mL,6millionDav.2mLsalineplacebo
totalof3injections,1injectionperwk
静息痛:
采用VAS量表测量静息时疼痛
运动痛:
采用VAS量表测量步行时膝关节疼痛
关节功能:
未报道
不良反应:
无严重的不良反应
Qvistgaardetal2006[43]
Hyalgan(FidiaInc,Italy):
2mL,molecularweightwasnotreportedv.2mLsaline
total3injections
allin14days
静息痛:
采用VAS量表测量静息时疼痛
运动痛:
采用VAS量表测量步行时疼痛
关节功能:
WOMAC功能评分量表
不良反应:
无严重的不良反应
Phametal2004[54]
NRD101:
50mg,1.900kDav.50mgplacebo
total72injections
medicationperiodictimeis12wk
静息痛:
数据不能被用作分析
运动痛:
数据不能被用作分析
关节功能:
Lesquesne功能量表
不良反应:
未报道
Altmanetal2004[55]
NASHA(Durolane,Q-MedAB,Uppsala,Sweden):
3ml(60mg)
molecularweightwasnotreportedv.salineplacebo
totaltimesandmedicationperiodictimewasnotreported
静息痛:
未报道
运动痛:
未报道
关节功能:
WOMAC功能评分量表
不良反应:
部分患者存在不良反应
Note:
HA=hyaluronicacid,NR=notreported,VAS=visualanaloguescale,AC=allocationconcealment,WOMAC=WesternOntarioandMacMasteruniversities,ITT=intentiontotreat,OA=osteoarthritis.
*”Blinding”indicatesthattheoutcomeassessorwasblindedtotheintervention.†Binarydataotherthanfromadverseeventscouldnotbeusedforanalysis.
表3纳入研究中病人的属性
所有病例
实验组
对照组
病例数
撤退失访率
女性比率
病例数
女性比率
年龄
年*
体重
千克*
持续时间
病例数
女性比率
年龄
年*
体重
千克*
持续时间
Dougadosetal[15]
110
14
71
55
76
67.0(9.7)
68.0(12.6)
60(42.4)
55
65
69.0(10.6)
72.0(16.8)
77(75.5)
Hendersonetal[17]
Severitygroup1
40
None
63
20
50
63.9(1.9)
–
–
20
75
60(1.9)
–
–
Severitygroup2
51
14
75
25
80
72.1(1.7)
–
–
26
69
67(1.7)
–
–
HuskissonandDonnelly[18]
100
19
67
50
76
65.8(8.8)
–
§
50
58
64.8(9.3)
–
§
Petrellaetal[22]
—group1v.group4
53
9
40
25
36
67.3(8.9)
–
–
28
43
62.6(9.5)
–
–
Petrellaetal[35]
200
10
87.09
50
56
68(6)
–
82.8(60)
50
60
71(8)
–
88.8(49.2)
50
54
69(5)
–
97.2(72)
50
58
71(9)
–
109.2(80.4)
Qvistgaardetal[43]
101
13
64
33
61
65(14)
–
–
36
61
64(11)
–
–
Phametal[54]
301
19
67
131
71
64.9(8.4)
76.8(14.0)
–
85
61.2
64.9(7.7)
79.7(14.5)
–
Altmanetal[55]
347
1
55
172
46
62.9(41-58)
╃
5.0(0.0-45.5)
174
64
63.3(35-85)
╃
6.5(0.0-50.5)
注解:
*Continuousdataaregivenasmean(standarddeviation)exceptwhereindicated.§Datanotpresentedasmean(standarddeviation),mean(standarderror),ormean(range).╃Datacouldnotbeusedforan
2.3注射治疗的内容和方法
在纳入的8篇RCT中,除了1篇只报道了剂量和对照对象,未报道分子量以及使用时间和次数,其余7篇临床研究试验均详细描述了玻璃酸钠腔内注射所使用的剂量以及分子量大小。
所用剂量都为2ml/次,对照组都为生理盐水。
其中一周一次连续5周的有两篇RCT,一周一次连续3次的有2RCT,一周一次连续4次的有1篇RCT,1篇RCT为2周3次,1篇RCT为12周连续7次。
2.4注射治疗时机的选择
由于初选中的文献在研究中点上有差异性,有长达52周以及短至4周的,且数据不全,无法统一,故选择了2-6周的疗效。
纳入的8篇RCT中皆为2-6周的近期疗效评价。
2.5注射治疗效果评价
2.5.1玻璃酸钠对于骨关节炎静息痛的疗效影响
有5篇[15,17,18,43,54]研究评价了玻璃酸钠治疗骨关节炎静息痛的影响,这些研究包括了470例研究对象,其中干预组256例,对照组214例,各研究间有统计学异质性(P﹤0.00001,I2=91.1%),故选用随机效应模型进行Meta分析,结果表明玻璃酸钠腔内注射对于缓解骨关节炎患者的静息痛无显著意义[RR=--0.25,95%CI(-9.33,3.63)]。
图1干预组与对照组OA静息痛分析
图2玻璃酸钠腔内注射治疗骨关节炎静息痛漏斗图分析
2.5.2玻璃酸钠对于骨关节炎运动痛的疗效影响
有5篇[15,18,22,43,55]研究评价了玻璃酸钠治疗骨关节炎运动痛的影响,这些研究包括了582例研究对象,其中干预组282例,对照组300例,各研究间无统计学异质性(P=0.15,I2=40.0%),故选用固定效应模型进行Meta分析,结果表明干预组和对照组之间玻璃酸钠对于骨关节炎的运动痛疗效存在统计学意义[RR=-0.82,95%CI(-1.74,0.09)],具有缓解运动痛的疗效。
图3干预组与对照组OA运动痛分析
图4玻璃酸钠腔内注射治疗骨关节炎运动痛的漏斗图分析
2.5.3玻璃酸钠对于骨关节炎关节活动度的疗效影响:
有4篇[15,18,43,55]研究评价了玻璃酸钠治疗骨关节炎关节活动度的影响,这些研究包括了257例研究对象,其中干预组128例,对照组129例,各研究间无统计学异质性(P=0.59,I2=0%),故选用固定效应模型进行Meta分析,结果表明干预组和对照组之间玻璃酸钠对于骨关节炎的关节活动度疗效存在统计学意义[RR=-1.01,95%CI(-1.93,-0.09)],对缓解关节活动障碍有疗效。
图5干预组与对照组OA关节活动度的分析
图6玻璃酸钠腔内注射治疗骨关节炎关节活动度的漏斗图分析
2.6注射治疗中发生不良反应的报道
8篇RCT中有3篇[17,18,35]文献报道了不良反应。
这一不良反应主要是由于腔内注射所引起的局部反应,包括短暂性疼痛和肿胀。
其中,1篇文献显示,这一不良反应持续时间小于4天[17],且玻璃酸钠组不良反应出现率要大于安慰剂组。
1篇文献显示,这一概率在两个群体中是相等的[18]。
另1文献则指出,这一不良反应的原因主要是由于注射剂的生物源杂质所引起[35]。
3讨论
本系统评价共纳入的8个研究中均有明确的诊断以及纳入和排除标准,都具有2-6周记录值,以均数和方差作为评估玻璃酸钠对于骨关节炎的影响度。
但是8个研究中,在静息痛、运动痛以及关节活动度的病例分别为470例、582例、257例,病例数较少,故可能使研究结果具有局限性。
同时本系统评价只纳入英文文献,且只考虑了已公开发表,能获得全文的研究。
对于未发表的以及不能获得全文的研究被排除在外,以便进行可靠的质量评价和Meta分析。
然而这也造成了本系统评价存在选择性偏移。
所做的漏斗图分析也证实了这一发表偏移的存在,需再进一步进行分析,计算Nfs值(即需要多少阴性结果才能使有统计学意义的结论逆转),。
在临床实践中,静息痛、运动痛以及关节活动度降低是骨关节炎患者的主要表现的,同时静息痛、运动痛以及关节活动度也是骨关节炎轻重以及预后的主要指标。
骨关节炎患者所表现的疼痛,一种观点认为是由于骨刺的机械刺激,但临床的经验是骨刺的大小并不决定疼痛轻重,故作者认为这一观点站不住脚。
而另一种观点是由于软骨蜕变,由于退化、老化、甚至剥落使得骨关节面容易受到力的冲击,易使得神经冲动的产生,引起疼痛。
而本系统分析表明玻璃酸钠腔内注射对于静息痛无意义,而对于运动痛及关节活动度有一定意义,故作者认为,玻璃酸钠可能在其中发挥的作用是作为一种缓冲剂减轻力的冲击,而这种缓冲力在活动时更有加强作用,不过这一推测还需要进一步的验证。
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8.BrandtKD,BlockJA,MichalskiJP,MorelandLW,Caldw
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