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整理第5章苯丙素类化合物2
第四节木脂素
木脂素(lignans)是一类由两分子苯丙素衍生物聚合而成的天然化合物,主要存在于植物的木部和树脂中,多数呈游离状态,少数与糖结合成苷。
木脂素类在自然界中分布较广,如国内外已对二十余种五味子属植物进行了研究,鉴定出150多种木脂素成分;从胡椒属植物中分出近30种木脂素化合物。
木脂素类化合物具有多方面生物活性,如五味子科木脂素成分五味子酯甲、乙、丙和丁(schisantherinA、B、C、D)能保护肝脏和降低血清GPT水平;从愈创木树脂中分得的二氢愈创木脂酸(dihydroguaiareticacid,DGA)是一个具有广泛生物活性的化合物,尤其是对合成白三烯的脂肪氧化酶和环氧化酶具有抑制作用;小檗科鬼臼属八角莲所含的鬼臼毒素类木脂素则具有很强的抑制癌细胞增殖作用。
一、木脂素的结构与分类
组成木脂素的单体有四种:
桂皮酸(cinnamicacid),偶有桂皮醛(cinnamaldehyde);桂皮醇(cinnamylalcohol);丙烯苯(propenylbenzene)和烯丙苯(allylbenzene)。
前两种单体的侧链γ-碳原子是氧化型的,而后两种单体的γ-碳原子是非氧化型的。
由于组成木脂素的C6-C3单体缩合位置不同及其侧链γ-碳原子上的含氧基团相互脱水缩合等反应,形成了不同类型的木脂素。
最早Haworth把C6-C3单元侧链通过β-碳聚合而成的化合物称为木脂素类,后来Gottlich把新发现的由其他位置连接生成的化合物称为新木脂素(neolignan)类。
近年来出现的另一种分类法是将由γ-氧化型苯丙素生成的木脂素称为木脂素类,而由γ-非氧化型苯丙素生成的木脂素称为新木脂素类,但按这一分类方法,原定义中有些化合物如奥托肉豆蔻脂素(otobain)应归属于新木脂素类。
本章按化学结构分类法,将木脂素分成下列几类:
1.简单木脂素(simplelignans)简单木脂素由两分子苯丙素仅通过β位碳原子(C8-C8/)连接而成。
此类化合物也是其它一些类型木脂素的生源前体。
二氢愈创木脂酸叶下珠脂素
二氢愈创木脂酸、叶下珠脂素(phyllanthin)是分别从愈创木树脂及珠子草(Phyllanthusniruri)中分得的简单木脂素类化合物。
2.单环氧木脂素(monoepoxylignans)单环氧木脂素结构特征是在简单木脂素基础上,还存在7-O-7′或9-O-9′或7-O-9′等四氢呋喃结构。
7-O-7′-环合9-O-9′-环合7-O-9′-环合
如恩施脂素(enshizhisu)是从翼梗五味子(Schisandrahenryi)中分离得到的7,7′位环氧;毕澄茄脂素(cubebin)是从毕澄茄(pipercubeba)果实中分得的9,9′位环氧的单环氧木脂素类。
而从中药祖师麻的原植物之一陕甘瑞香(Daphnetangatica)中分得的落叶松脂素(lariciresinol)则为7,9′位环氧的单环氧木脂素。
愈创木树脂中的愈创木酯酸(guaiaconicacid)也是一种有呋喃环结构的单环氧木脂素。
恩施脂素毕澄茄脂素
l-落叶松脂素愈创木酯酸
3.木脂内酯(lignanolides)木脂内酯的结构特征是在简单木脂素基础上,9、9/位环氧,C9为C=O基。
木脂内酯常与其单去氢或双去氢化合物共存于同一植物中。
牛蒡子(Arctiumlappa)的主要成分牛蒡子苷(arctiin)和牛蒡子苷元(arctigenin)属于木脂内酯。
得自桧柏(JuniperusSabina)心材中的台湾脂素B(taiwaninB,又称桧脂素salvinin)和台湾脂素A(taiwaninA)都是侧链去氢的木脂内酯。
R=H牛蒡子苷元R=glc牛蒡子苷台湾脂素B台湾脂素A
4.环木脂素(cyclolignans)在简单木脂素基础上,通过一个苯丙素单位中苯环的6位与另一个苯丙素单位的7位环合而成的环木脂素。
此类又可进一步分成苯代四氢萘、苯代二氢萘及苯代萘等结构类型,自然界中以苯代四氢萘型居多。
如从中国紫杉(Taxuscuspidata)中分得的异紫杉脂素(isotaxiresinol)和从鬼臼属植物中分得的去氧鬼臼毒脂素葡萄糖酯苷都具有苯代四氢萘的结构,来自奥托肉豆蔻(Myristicaotoba)果实中的奥托肉豆蔻烯脂素(otoboene)具有苯代二氢萘的基本结构。
苯代四氢萘型苯代二氢萘型 苯代萘型
异紫杉脂素去氧鬼臼毒脂素葡萄糖酯苷奥托肉豆蔻烯脂素
5.环木脂内酯(cyclolignolides)环木脂内酯是环木脂素C9-C9′间环合成的内酯环。
按其内酯环上羰基的取向可分为上向和下向两种类型。
对于苯代萘内酯型环木脂内酯,上向的称4-苯代-2,3-萘内酯,下向的称为1-苯代-2,3-萘内酯。
如l-鬼臼毒脂素(l-podophyllotoxin)及其葡萄糖苷属1-苯代-2,3-萘内酯;赛菊芋脂素(helioxanthin)属4-苯代-2,3-萘内酯。
4-苯代-2,3-萘内酯1-苯代-2,3-萘内酯
R=Hl-鬼臼毒脂素赛菊芋脂素
R=glcl-鬼臼毒脂素-β-O-葡萄糖苷
6.双环氧木脂素(bisepoxylignans)这是由两分子苯丙素侧链相互连接形成两个环氧(即具有双骈四氢呋喃环)结构的一类木脂素,存在许多光学异构体。
常见的有以下4种光学异构体。
对映体对映体
Ar为芳香基
从连翘中分得的连翘脂素(phillygenol)及连翘苷(phillyrin),刺五加中的丁香脂素(syringaresinol),细辛中的l-细辛脂素(l-asarinin)都是双环氧木脂素。
连翘脂素R=H
连翘苷R=glc
丁香脂素l-细辛脂素
7.联苯环辛烯型木脂素(dibenzocyclooctenelignans)这类木脂素的结构中既有联苯的结构,又有联苯与侧链环合成的八元环状结构。
至今已发现60多个化合物,其主要来源是五味子属植物。
如五味子醇(schizandrol),五味子素(schizandrin)。
研究表明五味子的降转氨酶作用与其中所含有的联苯环辛烯型木脂素有关,且其含量与降GPT作用成正比。
联苯环辛烯型R=H五味子醇厚朴酚和厚朴酚
R=CH3五味子素
8.联苯型木脂素(biphenylenelignans)这类木脂素中两个苯环通过3-3′直接相连而成,其侧链为未氧化型。
从中药厚朴树皮中分到的厚朴酚(magnolol)及日本厚朴树皮中的和厚朴酚(honokiol)是典型的联苯型木脂素。
9.其他类近年来,从中药及天然药物中分离得到一些化学结构不属于以上八种类型结构的木脂素,本书统称为其他木脂素。
如得自澳大利亚植物Eupomatialaurica树皮中的eupomatene是苯环与侧链连接后形成呋喃氧环的一类木脂素。
樟科植物中分得的burchellin与eupomatenoids相似,只是呋喃环的形成位置不同。
eupomateneburchellin
具有保肝作用的水飞蓟素(silymarin)既具有木脂素结构,又具有黄酮结构,作为保肝药物,临床上用以治疗急性、慢性肝炎和肝硬化。
水飞蓟素
牛蒡根中的拉帕酚A(lappaolA)、拉帕酚B(lappaolB)都是由3分子C6-C3单体缩合而成,有人建议将这种三聚物的木脂素作为倍半木脂素(sesquilignans)。
拉帕酚A拉帕酚B
三白草属植物Saururuscernuus的毒性成分saucerneol、manassantinA和manassantinB属于四氢呋喃型的三聚和四聚木脂素。
saucerneol
R=OCH3manassantinA
R=OCH2OmanassantinB
二、木脂素的理化性质
1.性状及溶解度 多数木脂素化合物是无色结晶,一般无挥发性,少数具升华性,如二氢愈创木脂酸。
游离木脂素多具有亲脂性,一般难溶于水,易溶于苯、乙醚、氯仿及乙醇等有机溶剂,具有酚羟基的木脂素类可溶于碱性水溶液中。
木脂素苷类水溶性增大。
2.光学活性与异构化作用 木脂素常有多个手性碳原子或手性中心,大部分具有光学活性,遇酸易异构化。
例如天然鬼臼毒脂素具有苯代四氢萘环和2α,3β的反式构型的内酯环结构,其抗癌活性与分子中C1-C2顺式和C2-C3反式的构型有关,在光学活性上为左旋性[α]D-133°。
如在碱溶液中其内酯环很容易转变为2β,3β的顺式结构,所得异构体苦鬼臼脂素(picropodophyllin)的旋光性为右旋性[α]D+9°,即失去抗癌活性。
鬼臼毒脂素苦鬼臼脂素
此外,双环氧木脂素类常具有对称结构,在酸的作用下,呋喃环上的氧原子与苄基碳原子之间的键易于开裂,在重新闭环时构型即发生了变化。
例如从麻油的非皂化物中提得的右旋d-芝麻脂素(d-sesamin)在盐酸乙醇中加热时,部分转变为立体异构体d-表芝麻脂素(d-episesamin),即d-细辛脂素(d-asarinin)而达平衡。
又如左旋的l-表芝麻脂素(或l-细辛脂素)来自于细辛根中,在盐酸乙醇中加热,即部分转变为立体异构体左旋的l-芝麻脂素而达到平衡。
d-芝麻脂素d-细辛脂素
l-芝麻脂素l-细辛脂素
由于木脂素生理活性常与手性碳的构型有关,因此在提取分离过程中应注意操作条件,尽量避免与酸、碱接触,以防止其构型的改变。
三、木脂素的提取与分离
1.溶剂法 游离的木脂素亲脂性较强,能溶于乙醚等低极性溶剂,在石油醚和苯中溶解度比较小。
木脂素苷类极性较大,可按苷类的提取方法提取,如用甲醇或乙醇提取。
一般常将药材先用乙醇或丙酮提取,提取液浓缩成浸膏后,用石油醚、乙醚、乙酸乙酯等依次萃取,可得到极性大小不同的部位。
木脂素在植物体内常与大量的树脂状物共存,在用溶剂处理过程中容易树脂化,这是在提取分离过程中需要注意解决的问题。
2.碱溶酸沉法 某些具有酚羟基或内酯环结构的木脂素可用碱水溶解,碱水液加酸酸化后,木脂素游离又沉淀析出,从而达到与其它组分分离目的。
但应注意避免产生异构化而使木脂素类化合物失去生物活性。
3.色谱法 木脂素的进一步分离还需要依靠色谱分离法。
常用吸附剂为硅胶和中性氧化铝,洗脱剂可根据被分离物质的极性,选用石油醚-乙醚、氯仿-甲醇等溶剂洗脱。
随着新技术的发展,最近有学者用超临界CO2萃取法提取分离五味子中的木脂素成分,超临界CO2萃取法与传统的提取分离法相比,没有有机溶剂残留,而且大大简化了工艺。
四、木脂素的检识
1.理化检识 木脂素分子中常有一些功能基如酚羟基、亚甲二氧基及内酯结构等,可利用这些功能基的性质和反应进行木脂素的检识,如用三氯化铁反应检查酚羟基的有无。
如下所述,因木脂素类化合物常含有亚甲二氧基,故也可用Labat反应来检查亚甲二氧基的存在与否等。
在Labat反应中,具有亚甲二氧基的木脂素加浓硫酸后,再加没食子酸,可产生蓝绿色。
如以变色酸代替没食子酸,并保持温度在70~80℃20分钟,可产生蓝紫色,此反应称为Ecgrine反应,其反应机理与Labat反应相同。
但总的来说,木脂素没有特征性的理化检识反应。
2.色谱检识 木脂素类成分一般具有较强的亲脂性,常用硅胶薄层色谱,展开剂一般以亲脂性的溶剂如苯、氯仿、氯仿-甲醇(9∶1)、氯仿-二氯甲烷(1∶1)、氯仿-乙酸乙酯(9∶1)和乙酸乙酯-甲醇(95∶5)等系统。
常用的显色剂有:
(1)1%茴香醛浓硫酸试剂,110℃加热5分钟。
(2)5%或10%磷钼酸乙醇溶液,120℃加热至斑点明显出现。
(3)10%硫酸乙醇溶液,110℃加热5分钟。
(4)三氯化锑试剂,100℃加热10分钟,在紫外光下观察。
(5)碘蒸气,熏后观察应呈黄棕色或置紫外灯下观察荧光。
五、木脂素的结构测定
(一)化学方法 利用氧化反应对木脂素进行化学降解,可以获得保持原取代模式的降解产物,然后通过波谱测定分析这些降解产物的结构,能有助于木脂素结构的确定,但本法需耗样品较多,现已少用。
本书着重讨论波谱分析法。
(二)波谱分析
1.UV光谱 多数木脂素的两个取代芳环是两个孤立的发色团,其紫外吸收峰位置相似,吸收强度也具有加和性。
一般在220~240nm(lgε>4.0)和280~290nm(lgε3.5~4.0)出现两个吸收峰。
木脂素的立体构型对紫外光谱一般无影响,但在某些类型的木脂素中,紫外光谱亦可提供重要的结构信息。
4-苯基萘类化合物在260nm显示最强峰(lgε>4.5),并在225、290、310和355nm显示强吸收峰,成为此类化合物的显著特征。
根据这一特点,可将苯代四氢萘类化合物经化学脱氢后变成苯代萘类,再根据后者的
紫外吸收确定其骨架类型。
2.IR光谱 木脂素结构中常有羟基、甲氧基、亚甲二氧基、
芳环及内酯环等基团,在IR光谱中均可呈现其特征吸收峰。
例如
扁柏脂素(hinokinin)除具有苯环的特征吸收(1600cm-1,1585cm-1
和1500cm-1)外,还含有亚甲二氧基的特征吸收峰936cm-1及饱和
五元内酯环的吸收峰1760~1780cm-1。
苯代萘型木脂素中,多数有
不饱和内酯环结构,在1760cm-1显示特征吸收。
扁柏脂素
3.NMR谱木脂素的结构类型较多,其NMR光谱特征常因结构而异。
下面仅就木脂素中几个类型化合物的1H-NMR和13C-NMR光谱规律作一简单介绍。
(1)1H-NMR谱
①单环氧木脂素加尔巴新(galbacin)属于具有对称结构的单环氧木脂素,其结构和1H-NMR(100MHz,CDCl3)谱部分数据及归属如下:
表5-3加尔巴新部分1H-NMR数据及归属
δ值
归属
1.05(6H,d)
H-9和H-9′
1.78(2H,m)
H-8和H-8′
4.61(2H,d)
H-7和H-7′
5.96(4H,s)
亚甲二氧基质子
6.82~6.93
芳环质子
加尔巴新
从其数据可以看出,加尔巴新是具有对称结构的。
这种情况在木脂素中并不罕见,因此在解析其NMR谱时应予注意。
②环木脂内酯 用1H-NMR谱可以区别上向和下向两种类型的环木脂内酯。
内酯环上向者,其H-l的δ值约为8.25;而下向者,其H-4的δ值为7.6~7.7。
此外,内酯环中亚甲基质子的δ值与环的方向也有关,下向者δ值为5.32~5.52,而上向者其δ值为5.08~5.23。
这是因为C(苯)环平面与A、B(萘)环平面是垂直的,内酯环上向时,环中亚甲基处在C环面上,受苯环各向异性屏蔽效应的影响,故位于较高磁场。
4-苯代萘内酯1-苯代萘内酯
③双环氧木脂素 在双环氧木脂素的异构体中,根据1H-NMR谱中H-2和H-6的J值,可以判断两个芳香基是位于同侧还是位于异侧。
如果位于同侧,则H-2与H-1及H-6与H-5均为反式构型,其J值相同,约为4~5Hz;如两个芳香基位于异侧,则H-2与H-1为反式构型,J值为4~5Hz,而H-6与H-5则为顺式构型,J值约为7Hz。
(2)13C-NMR谱
化合物Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ分别属简单木脂素、木脂内酯和环木脂素,其13C-NMR信号如表5-4所示。
表5-4三种木脂素的13C-NMR谱数据
化合物
Ⅰ
Ⅱ
Ⅲ
C-1
132.4
129.4
131.7
C-2
111.7
110.8
112.8
C-3
146.6
146.4
148.9
C-4
143.7
144.2
146.9
C-5
114.3
113.9
110.8
C-6
121.5
121.2
121.7
C-7
35.8
38.3
48.0
C-8
43.7
40.9
48.2
C-9
60.5
71.3
62.6
C-1′
132.4
129.5
128.1
C-2′
111.7
111.3
110.7
C-3′
146.6
146.5
147.3
C-4′
143.7
144.3
147.0
C-5′
114.3
114.3
111.9
C-6′
121.5
121.9
137.6
C-7′
35.8
34.5
33.2
C-8′
43.7
46.5
39.9
C-9′
60.5
178.6
66.2
OMe
55.7
55.7
55.7
从表5-4可以看出有以下规律:
①化合物I中C1-C9位碳的δ值和与之相对应的C1′-C9′位碳的δ值分别相同,其它碳的化学位移也完全相同,这是由于它所联接的两个芳香基是对称的。
②化合物I、Ⅱ和Ⅲ的3,4位和3′,4′位δ值均高于芳香环上其他位置上碳的δ值,因为它们都连有含氧基团(羟基或甲氧基)。
③化合物Ⅱ的9′位碳δ值为178.6ppm(一般酯中羰基碳的δ值范围约为165~180ppm),位于最低场,因其是内酯环羰基。
④化合物I和III的9、9′位碳上连有醇羟基,而化合物Ⅱ的9位碳上连有氧,因此其δ值均高于7、8、7′和8′位碳的δ值。
4.MS谱游离木脂素可用EI-MS谱测定,多数木脂素可得到分子离子峰。
木脂素因有苄基基团,从而可发生苄基裂解。
M+448m/z181m/z151
通常用FAB法测定木脂素苷类的质谱,如phyllanthostatinA用FAB-MS法在给出分子离子峰同时,并进一步失去糖基,产生M+-162离子峰。
phyllanthostatinA
(三)结构测定举例滇白珠木脂素苷的研究
滇白珠为杜鹃花科植物滇白珠(Gaultheriayunanensis)的根,味辛性温;具有祛风除湿、活血化瘀、通络止痛、清热解毒等功效,主治风湿痹痛、胃寒疼痛、跌打损伤等。
取滇白珠根12.5kg,粉碎,用95%EtOH提取,回流EtOH得流浸膏。
浸膏依次用石油醚、CHCl3,EtOAc,n-BuOH萃取。
取n-BuOH萃取物经大孔树脂D101吸附,H2O-EtOH(0%~100%)梯度洗脱;30%EtOH洗脱部分经硅胶柱色谱粗分得A、B、C和D等4个部分。
A部分进行聚酰胺柱色谱,以Me2CO-H2O(1:
3)洗脱,每50ml收集一份,用聚酰胺薄膜检测,合并相同组分。
其中,组分23~28再经聚酰胺柱色谱得化合物D1;组分31~37经Me2CO重结晶得化合物D2;组分42~54经聚酰胺柱色谱,Me2CO-H2O(0%~60%)梯度洗脱得化合物D3和D4。
限于篇幅,以下仅介绍化合物D1的结构确定方法。
化合物D1为白色粉末,mp209~210℃,Molish反应阳性。
以50%H2SO4进行酸水解,经TLC检查糖部分为D-木糖。
化合物D1的各种波谱测定如下。
FAB-MSm/z:
492(M+),359(苷元-H);HR-MSm/z:
492.1992(M+),示D1的分子量为492,分子式C25H32O10(计算值:
492.1995)。
UV
nm:
211.4,283.8
IR(KBr)cm-1:
3423(羟基),1605、1511、1459(芳环)。
1H-NMR谱和13C-NMR谱见表5-5和表5-6。
在D1的1H-NMR谱中,δ4.61(1H,d,J=7.3Hz)处的信号为β-D-木糖的端基质子信号,在13C-NMR谱中,δ106.1处的碳信号被归属为β-D-木糖的端基碳信号,表明化合物D1为β-D-木糖苷。
化合物D1的1H-NMR谱示有5个苯环质子信号,δ6.83(1H,S)和6.84(1H,S)处的单峰信号分别归属为H-5和H-8;δ6.98(1H,dd,J=8.0,1.8Hz)、7.15(1H,d,J=8.0Hz)和7.27(1H,d,J=1.8Hz)处的信号被分别归属于H-6′、H-5′和H-2′。
这些芳环质子表明:
化合物D1中的两个苯环中,一个是四取代,另一个是三取代。
δ3.76(3H,S)和3.71(3H,S)处的信号示分子中含有2个酚性甲氧基,这一点也得到13C-NMR谱中δ56.1和55.9信号的印证。
化合物D1的13C-NMR谱中,归属于苷元部分的碳信号共20个,除去2个甲氧基外,尚余18个碳信号,推知可能为木脂素类化合物。
详细分析其1H-NMR谱、13C-NMR谱和DEPT谱,并结合分子式,推知该化合物的基本母核为2,3-二甲氧基-1-芳基-四氢萘。
在D1的HMBC谱中,可见δ4.61处归属于木糖端基质子的信号和δ4.50(1H,d,J=10.7Hz)处归属于H-1的信号分别与δ68.5处的C2a信号呈现相关峰,证明木糖连接在C2a位上。
D1的13C-NMR谱中,呈现有4个与含氧基团连接的芳环季碳(δ值分别为148.5,147.0,146.5和146.1),根据上述分析,分子中有2个酚羟基,且木糖连接在C2a位上,故推断在芳环上还应有2个酚性甲氧基。
HMBC谱显示,H-5和6位甲氧基质子分别与C6信号相关;H-2′和3′位甲氧基质子分别与C3′相关;H-8信号与C7信号相关,H-2′、H-5′和H-6′质子分别与C4′相关,这些数据表明2个甲氧基分别连在C6和C3′位上,2个酚羟基分别连在C7和C4′位上。
在D1的NOESY谱中,可见H-3与H-1有NOE效应,H-2与H-2′和6′亦分别呈NOE相关;而H-2与H-1,H-2与H-3均无NOE,证明D1有1β-H、2α-H、3β-H的构型。
D1的CD谱在205nm处有正Cotton效应(+9.3),在218nm处显示负Cotton效应(-5.9),与文献报道的(-)异落叶松脂素[(-)-isolariciresinol]一致。
综上分析,确定化合物D1的结构为(-)异落叶松脂素-2a-O-β-D-木吡喃糖苷[(-)-isolariciresinol-2a-O-β-D-xylopyranoside]。
表5-5化合物D1的1H-NMR谱数据(C5D5N)
No.
δ
No.
δ
1
2
3
4
5
8
2a
3a
4.50(d,10.7Hz)
2′
5′
6′
1〞
2〞
3〞
4〞
5〞
6-OCH3
3′-OCH3
7.27(d,1.8Hz)
7.15(d,8.0Hz)
6.98(dd,8.0,1.8Hz)
4.61(d,7.3Hz)
3.99(t,8.0/8.0Hz)
4.06(t,9.0/9.0Hz)
4.14(m)
3.57(t,5.1/5.1Hz))
4.24(t,10.0/10.0Hz)
3.76(s)
3.71(s)
2.36m
2.47m
(5)污染防止措施能否达到要求。
3.10(dd,15.6,4.5Hz)
规划编制单位对可能造成不良环境影响并直接涉及公众环境权益的专项规划,应当在规划草案报送审批前,采取调查问卷、座谈会、论证会、听证会等形式,公开征求有关单位、专家和公众对环境影响报
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