283 储罐清洁再验证方案.docx
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283储罐清洁再验证方案
清洁验证文件
文件名称
提取液储罐清洁再验证
文件编号
TS-VD-QJ283-01
提取液储罐
清洁再验证方案
验证方案的起草:
日期:
验证方案的审核:
日期:
验证方案的审核:
日期:
验证方案的批准:
日期:
1.概述
提取液储罐主要用于中药提取车间的药材提取液的储存。
提取液储罐是由主罐、管道、循环泵等组成。
与药液接触部分材质全部为S304优质不锈钢。
药液泵采用优质不锈钢S304卫生泵。
为确保建立的清洁操作程序能够保证按程序清洁完后,设备表面残余物不超过预先确定的残余物可接受标准,防止出现交叉污染,特对清洗效果进行验证。
2.验证目的
通过验证试验提供数据,证明提取液储罐按规定的清洁操作程序清洁后使用,能保证产品质量。
3.职责
车间:
负责起草验证方案和报告,并负责本方案的实施。
负责跟踪所有偏差缺陷均已整改。
生产部:
负责该方案和报告审核。
质量部:
负责验证方案、验证报告的审核,负责对验证过程的监控和检验,负责对偏差作出处理意见。
验证总负责人:
负责方案、偏差和报告的最后批准。
4.培训
在本方案实施前,已对方案实施过程中涉及人员进行培训,以保证方案顺利实施,并做好培训记录,培训记录见附表1。
5.风险评估
根据《设备确认操作规程》的要求,设备确认的范围应通过风险分析确定,本次确认的风险分析按照《药品生产质量失败模式与影响分析(FMEA)操作规程》进行,详见:
提取液储罐清洁再验证风险评估(编号:
FX-QA-QJYZ-2018-02)。
6.验证内容
6.1.参照检测对象的选择
该设备日常生产产品一览表
产品参数
产品名称
药材
投料总量(Kg)
主药成分
水中溶解性
NOEL(mg/60kg体重)
主药检测方法
芪香益肾颗粒
黄芪、大枣、香菇、桑椹、枸杞子、莲子、昆布、牡蛎、红花、山楂、人参
2968
人参皂苷Rg1
易溶
--
高效液相色谱法
人参皂苷Rb1
微溶
--
人参皂苷Re
微溶
--
三七皂苷R1
微溶
--
黄芪甲苷
难溶
--
毛蕊异黄酮
--
--
葡萄糖苷
易溶
--
枸杞多糖
易溶
--
分光光度法
甜菜碱
易溶
5.4
薄层色谱法
妇科调经片
白芍、香附(醋炙)、赤芍、熟地黄、大枣、
甘草
1126
芍药苷
微溶
-
高效液相色谱法
甘草酸
难溶
2.1
甘草苷
易溶
--
利肺片
甘草、枇杷叶、牡蛎
203.4
齐墩果酸
不溶
--
高效液相色谱法
熊果酸
不溶
--
甘草酸
难溶
2.1
甘草苷
易溶
--
碳酸钙
难溶
3.2
滴定法
板蓝根颗粒
板蓝根
2520.0
R,S-告依春
难溶
--
高效液相色谱法
大山楂颗粒
山楂、麦芽(炒)、六神曲(焦)
572
--
--
--
--
当归片
当归
3600
阿魏酸
易溶
0.175
高效液相色谱法
复方桔梗止咳片
款冬花(蜜炙)、甘草
262.8
款冬酮
--
--
高效液相色谱法
甘草酸
难溶
2.1
甘草苷
易溶
--
黄连上清片
荆芥穗、连翘、薄荷
300
胡薄荷酮
微溶
--
高效液相色谱法
连翘苷
难溶
--
连翘酯苷A
易溶
--
旋覆花、黄芩、栀子、防风、桔梗、黄柏、蔓荆子、川芎、菊花、甘草
990
栀子苷
易溶
--
黄芩苷
难溶
--
5-O-甲基维斯阿米醇苷
易溶
--
升麻素苷
易溶
--
绿原酸
微溶
2
木犀草苷
微溶
易致突变
3,5-O-二咖啡酰基奎宁酸
微溶
--
甘草酸
难溶
2.1
甘草苷
易溶
--
舒筋活血片
煅自然铜、络石藤、伸筋草、泽兰、槲寄生、鸡血藤
2170
络石苷
--
--
高效液相色谱法
紫丁香苷
微溶
--
藿香正气片
陈皮、紫苏叶
584.1
橙皮苷
不溶
0.5
高效液相色谱法
苍术、白芷、厚朴
665.2
苍术素
--
--
和厚朴酚
难溶
--
厚朴酚
难溶
--
茯苓、大腹皮
778.8
--
--
--
甘草
232
甘草酸
难溶
2.1
甘草苷
易溶
--
牛黄上清片
连翘、荆芥穗、薄荷
172.8
胡薄荷酮
微溶
--
高效液相色谱法
连翘苷
难溶
--
连翘酯苷A
易溶
--
黄芩、栀子、桔梗、赤芍、当归、地黄、石膏、甘草
604.8
栀子苷
易溶
--
黄芩苷
难溶
--
桔梗皂苷D
易溶
--
阿魏酸
易溶
0.175
梓醇
--
>5
毛蕊花糖苷
难溶
>2.5
甘草酸
难溶
2.1
甘草苷
易溶
--
含水硫酸钙
微溶
--
滴定法
菊花
72
绿原酸
微溶
2
高效液相色谱法
木犀草苷
微溶
易致突变
3,5-O-二咖啡酰基奎宁酸
微溶
--
清眩片
川芎
1280
阿魏酸
易溶
0.175
-
薄荷、荆芥穗
1280
胡薄荷酮
微溶
--
高效液相色谱法
石膏
512
含水硫酸钙
微溶
--
滴定法
三黄片
大黄
900
大黄素
微溶
0.0175
高效液相色谱法
大黄酚
不溶
易致突变
黄芩
1800
黄芩苷
难溶
--
本验证方案以日常生产量大,产品的活性成分水溶度低、检测方法灵敏度高、活性或毒性较强的品种作为参照检测对象,在设备生产该品种结束后,进行清洁验证。
根据上表分析,故选黄连上清片提取中的黄芩苷作为参照对象。
6.2.清洗方法
6.2.1.每批生产结束后,对设备进行除渣处理,然后用饮用水对罐内进行冲洗。
6.2.2.将提取罐中注入饮用水2m3左右,煮沸30分钟,再按需清洗线路依次注入各设备,并在浓缩器中再次煮沸30分钟,最后泵入收膏间,排放至下水道。
然后,向提取罐注入饮用水,沿清洗的生产线输送至各设备,冲洗至各排水点出水无色、无味。
6.2.3.其余情况在提取罐内配制4%NaOH水溶液2m3(注意:
应先加入80kgNaOH,后加水),煮沸30分钟,将NaOH水溶液按需清洗的生产线依次注入各设备,并在浓缩器中再次煮沸30分钟,最后泵入收膏间,排放至下水道。
然后,向提取罐注入饮用水,沿清洗的生产线输送至各设备,冲洗至到各排水点出水pH与清洗用水相同,无色,无味。
6.2.4.软管等附属器具在器具间内用饮用水冲洗至清洗水无色、无味。
6.3.最终淋洗水法验证:
6.3.1.取样:
用洁净的取样瓶从储罐出药液管道出口处取最后清洗水500ml,用于PH值检测,样品编号依次为1号。
6.3.2.限度标准:
6.3.2.1.外观检查:
目视检查最终淋洗水无可见异物与不溶性微粒。
6.3.2.2..最终冲洗水PH值:
设备最终淋洗水与未清洁用过的饮用水pH值相差范围应保证在±1。
6.3.3.检测方法
6.3.3.1.外观检查:
在光亮处取最终淋洗水用目视法检查;
6.3.3.2.pH值对比检查:
取最终淋洗水与未清洁用过的饮用水,按《中国药典》2015版四部通则pH值检查法进行检测,将两者检测结果进行对比分析。
6.4.表面擦拭法验证
6.4.1.可接受限度标准
6.4.1.1.外观检查:
用干净的白色绸布搽试设备的内表面,应无污迹及可见残留物。
6.4.1.2.表面残留物限度:
根据食品法规的习惯要求,污染不超过10ppm(即下一个产品每kg中许可含上一个产品不超过10mg),按下列公式计算:
10ppm=10μg/g≌10mg/Kg
表面残留物限度L(mg/25cm2)=10×下批产品每批批量(Kg)×25/共用设备直接接触药品内表面积:
残留浓度总表面积S计算:
提取罐设备由提取罐主体、汽液分离器、过滤器、捕沫器、大冷凝器(1#、3#提取罐)、小冷凝器(2#、4#提取罐)、冷却器及管道组成,均为圆柱体;
提取罐表面积计算S1:
半径r1:
70cm;高度h1:
420cm
提取罐的表面积S1=侧面积+椭圆封头内表面积*2
=(140*3.14)*420+2*
*3.14*(
+*140*35)
=184632cm2+15495.9cm2
=200127.9cm2
汽液分离器表面积计算S2:
半径r2:
22cm;高度h2:
80cm
汽液分离器的表面积S2=侧面积+底面积*2
=(44*3.14)*80+3.14*222*2
=11052.8cm2+3039.5cm2
=14092.3cm2
过滤器表面积计算S3:
半径r3:
21cm;高度h3:
50cm
过滤器的表面积S3=(侧面积+底面积*2)*2
=【(42*3.14)*50+3.14*212*2】*2
=(6594cm2+2769.5cm2)*2
=18727cm2
大冷凝器(1、3#提取罐)表面积计算S4:
半径r4:
25cm;高度h4:
240cm
冷凝器的表面S4=侧面积+底面积*2
=(50*3.14)*240+3.14*252*2
=37680cm2+3925cm2
=41605cm2
小冷凝器(2、4#提取罐)表面积计算S5:
半径r5:
20cm;高度h5:
200cm
冷凝器的表面积S5=侧面积+底面积*2
=(40*3.14)*200+3.14*202*2
=25120cm2+2512cm2
=27632cm2
冷却器表面积计算S6:
半径r6:
16cm;高度h6:
60cm
冷凝器的表面积:
S6=侧面积+底面积*2
=(32*3.14)*60+3.14*162*2
=6028.8cm2+1607.9cm2
=7636.7cm2
捕沫器表面积计算S7:
半径r7:
15cm;高度h7:
55cm
管道表面积S7=侧面积+底面积*2
=(30*3.14)*55+3.14*152*2
=5181cm2+1413cm2
=6594cm2
管道(1#、3#提取罐)表面积计算S8:
半径r8:
25cm;长度h8:
2200cm
管道表面积S8=侧面积+底面积*2
=(50*3.14)*2200+3.14*252*2
=345400cm2+3925cm2
=349325cm2
管道(2#、4#提取罐)表面积计算S9:
半径r9:
25cm;长度h9:
1650cm
管道表面积S7=侧面积+底面积*2
=(50*3.14)*1650+3.14*252*2
=259050cm2+3925cm2
=262975cm2
1#、3#提取罐残留浓度总表面积S10计算:
S10=S1+S2+S3+S4+S6+S7+S8
=(200127.9+14092.3+18727+41605+7636.7+6594+349325)cm2
=638107.9cm2
2#、4#提取罐残留浓度总表面积S11计算:
S11=S1+S2+S3+S5+S6+S7+S9
=(200127.9+14092.3+18727+27632+7636.7+6594+262975)cm2
=537784.9cm2
浓缩器由加热器、蒸发器、循环管、汽液器组成。
循环管、冷凝器为圆柱体,加热器和蒸发器为底面积相等的圆柱与圆台混合体;
加热器表面积计算S1:
圆台上底半径r1为10cm、圆柱体上底半径R1为40cm、母线l1为40cm高度h1为150cm
加热器的表面积S1=圆柱体侧面积+圆柱体上底表面积+扇环体侧面积
=(80*3.14)*150+3.14*402+3.14*40*(40+10)
=37680cm2+5024cm2+6280cm2+314cm2
=48984cm2
蒸发器表面积计算S2:
圆台上底半径r2为8cm、圆柱体上底半径R2为60cm、母线l2为70cm高度h1为200cm
蒸发器的表面积S2=圆柱体侧面积+圆柱体上表面积+扇环体侧面积
=(60*3.14)*200+3.14*602+3.14*70*(60+8)
=37680cm2+11304cm2+14946.4cm2
=63930.4cm2
冷凝器表面积计算S3:
半径r3为20cm、高度h3为80cm
冷凝器的表面积S3=侧面积+底面积*2
=(20*3.14)*80+3.14*202*2
=5024cm2+2512cm2
=7536cm2
单效管道表面积计算S4:
半径r4为25cm;长度h4为1200cm
管道表面积S4=侧面积+底面积*2
=(50*3.14)*1200+3.14*252*2
=188400cm2+3925cm2
=192325cm2
双效管道表面积计算S5:
半径r5为25cm;长度h5为1800cm
管道表面积S5=侧面积+底面积*2
=(50*3.14)*1800+3.14*252*2
=282600cm2+3925cm2
=286525cm2
单效浓缩器表面积:
S6=S1+S2+S3+S4
=(48984+63930.4+7536+192325)cm2
=312775.4cm2
双效浓缩器表面积:
S7=2*(S1+S2+S3)+S5
=2*(48984+63930.4+7536)cm2+286525cm2
=240900.8cm2+286525cm2
=527425.8cm2
储罐为圆柱体,表面积计算S8:
半径r8为90cm、高度h8为260cm
储罐表面积S=侧面积+底面积*2
=(180*3.14)*260+3.14*902*2
=146952cm2+50868cm2
=197820cm2
残留浓度总表面积计算:
S=1#、2#、3#、4#提取罐表面积+单、双效浓缩器表面积+4个储罐表面积
S=2*(638107.9+537784.9)cm2+312775.4cm2+527425.8cm2+4*197820cm2
=2351785.6cm2+840201.2cm2+791280cm2
=3983266.8cm2
因其他产品生产共用设备直接接触药品内表面积相同,根据上述公式,取下批产品批量最小的为最大允许残留量:
=10×203.4×=0.0128mg/25cm2
即最大允许残留量为:
0.0128mg/25cm2。
6.4.2.表面擦拭取样方法回收试验
6.4.2.1.样品的涂布
取一块洁净、平整光洁的不锈钢板;用钢锥划出100mm×100mm的区域;配制浓度为60µg/ml的黄芩苷对照品溶液,精密量取1mL对照品溶液尽量均匀地滴在100mm×100mm的区域内,自然干燥。
同法涂布6块。
6.4.2.2.取样方法
将棉签头按在取样表面上,用力使其稍弯曲,平稳而缓慢地擦拭取样表面,擦拭过程应覆盖整个表面;翻转棉签,让棉签的另一面也进行擦拭,但与前次擦拭移动方向垂直(如下图)。
擦拭完后,用剪刀剪下棉签头放入锥形瓶中,盖上瓶塞,备用。
6.4.2.3.检测方法
a.色谱条件与系统适用性试验:
以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂;以甲醇-水-磷酸(47:
53:
0.2)为流动相;检测波长为280nm。
理论板数按黄芩苷峰计算应不低于2500。
b.对照品溶液制备:
取在60℃减压干燥4小时的黄芩苷对照品适量,精密称定,加甲醇制成1ml含60μg的溶液,摇匀。
c.供试品溶液制备:
将擦拭棉签头折断放入装有10ml甲醇的锥形瓶中溶解,摇匀,过滤即得。
d.测定法:
吸取对照品溶液与供试品溶液各10μl注入液相色谱仪,测定,计算回收率和回收率的RSD。
6.4.2.4.可接受标准
回收率应大于70%,相对标准偏差应不大于20%。
6.4.2.5.计算
回收率=测得量/涂布量*100%
相对标准偏差(RSD)=标准偏差(SD)/计算结果的算术平均值*100%
6.4.2.6.回收取样法检测结果
板号
涂布量µg
测得量µg
回收率
平均回收率
回收率RSD
1
2
3
4
5
6
小结:
执行人:
日期:
复核人:
日期:
6.4.3.取样方法及检测
6.4.3.1.取样点的确定:
根据设备及管道的结构和布局流向,需选择最难清洗部位代表设备清洁验证取样点。
根据生产经验,我们选择最难清洗部位进药液储罐管道内表面、罐体内壁拐弯处、出药液储罐管道出口处。
选择依据是进药液灌管道由于管道较长,管道内部和出药液储罐管道出口处、罐体内壁拐弯处容易粘附药液,若冲洗时无压力或冲洗时间不够,不易清洗干净化。
6.4.3.2.样品采取及检测(采用棉签擦拭取样):
拆开进药液储罐管道的快装卡箍,打开储罐盖,分别从进药液储罐管道内表面、出药液储罐管道出口处、罐体内壁拐弯处,用擦拭法取最难清洗部位25cm2。
具体方法:
用一棉签,取样前先将棉签头用甲醇浸湿,取样时,握住棉签柄,以30°角与取样表面接触,缓慢并充分擦拭,取样面积25cm2(可用特定的模板确定擦拭面积),然后将棉签头折断放入70%乙醇中,充分振摇,作为供试品,按“6.4.2.3”检测方法进行检测。
样品编号依次为2-4号。
6.4.3.3.设备清洁验证取样点确定表
设备名称
提取液储罐
设备编号
SBBCG05
设备型号
--
设备位置
B2001(中药提取车间)
取样点编号
取样方法
检验目的
取样点位置
1
最终淋洗水
外观、pH值
出药液储罐管道出口处
2
棉签擦拭
表面残留物
进药液储罐管道内表面
3
棉签擦拭
表面残留物
罐体内壁拐弯处内表面
4
棉签擦拭
表面残留物
出药液储罐管道出口处
6.5.验证重现性:
本验证需重复进行三次。
6.6.检测结果记录:
设备清洁验证检测结果记录
(一)
清洁时间:
年月日产品名称:
产品批次:
设备名称
提取液储罐
设备编号
SBBCG05
设备型号
--
设备位置
提取车间浓缩间前室
检测项目
外观检查
表面残留物/pH值检测结果
可接受标准
淋洗水
应无可见异物与不溶性微粒
最终淋洗水与未清洁用过的饮用水pH值相差范围应保证在±1
擦拭
应无污迹及可见残留物
<0.0128mg/25cm2
1
淋洗水pH:
饮用水pH:
2
3
4
结果评价
符合规定
设备清洁验证检测结果记录
(二)
清洁时间:
年月日产品名称:
产品批次:
设备名称
提取液储罐
设备编号
SBBCG05
设备型号
--
设备位置
提取车间浓缩间前室
检测项目
外观检查
表面残留物/pH值检测结果
可接受标准
淋洗水
应无可见异物与不溶性微粒
最终淋洗水与未清洁用过的饮用水pH值相差范围应保证在±1
擦拭
应无污迹及可见残留物
<0.0128mg/25cm2
1
淋洗水pH:
饮用水pH:
2
3
4
结果评价
符合规定
设备清洁验证检测结果记录(三)
清洁时间:
年月日产品名称:
产品批次:
设备名称
提取液储罐
设备编号
SBBCG05
设备型号
--
设备位置
提取车间浓缩间前室
检测项目
外观检查
表面残留物/pH值检测结果
可接受标准
淋洗水
应无可见异物与不溶性微粒
最终淋洗水与未清洁用过的饮用水pH值相差范围应保证在±1
擦拭
应无污迹及可见残留物
<0.0128mg/25cm2
1
淋洗水pH:
饮用水pH:
2
3
4
结果评价
符合规定
结论:
执行人:
日期:
复核人:
日期:
6.7.偏差及处理
本次验证过程出现的偏差应详细记录在附件3“偏差记录表”中,验证小组根据公司《偏差管理规程》认真仔细地分析原因并提出解决方案并监督实施。
6.8.方案修改记录
在执行过程中,本方案若有必要修改,应由验证小组提出,经验证委员会批准后方可执行,并记录在附表4“方案修改记录”中。
7.验证总结报告:
验证结束应写出书面验证报告,验证报告与验证方案对应,并有结果评价与分析。
对验证结果的评审应包括:
·验证试验项目是否有遗漏?
·验证实施过程中对验证方案有无修改?
修改原因、依据以及是否经过批准?
·验证记录是否完整?
·验证试验结果是否符合标准要求?
偏差及对偏差的说明是否合理?
是否需要做进一步的补充试验?
8.验证报告批准书
验证项目
提取液储罐(SBBCG05)清洁再验证
验证要求及目的
通过验证试验提供数据,证明提取液储罐(SBBCG05)按规定的清洁操作程序清洁后使用,能保证产品质量。
验证报告名称
提取液储罐(SBBCG05)清洁再验证报告
该设备清洁验证项目已全部完成;对该设备采用的清洗方法正确、合理、可行,清洁效果良好,符合全部验证标准。
验证结果、验证报告及清洁规程均已审核无误,予以批准,该设备可按批准的清洁操作规程执行清洁操作。
验证总负责人签名:
日期:
9.附表:
附表1清洁验证培训记录表
附表2生产设备内表面积
附表3偏差记录表
附表4方案修改记录表
附表5设备清洗记录
附表1:
清洁验证培训记录表
清洁验证培训记录表
培训内容:
培训人:
培训
考核
培训时间
培训地点
考核时间
考核方式
姓名
部门
姓名
部门
姓名
部门
填写说明:
培训后的效果评价方式分为1.课后笔试2.现场考核。
若为现场考核填写以下内容:
现场考核方法:
考核内容及过程:
考核结果:
以上培训人员人,参加现场考核人员人,合格人数人,其中考核不合格的有:
。
考核人申明:
以上培训人员除考核不合格的人员外其他人员的培训经现场考核评价合格。
考核人:
日期:
附表2:
生产设备内表面积
生产设备内表面积
设备名称
表面积(cm2)
芪香益肾颗粒
利肺片
板蓝根颗粒
大山楂颗粒
当归片
复方桔梗止咳片
舒筋活血片
藿香正气片
牛黄上清片
三黄片
清眩片
提取罐(SBBTQ01)
638107.9
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提取罐(SBBTQ02)
537784.9
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提取罐(SBBTQ03)
638107.9
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提取罐(SBBTQ04)
537784.9
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WZF-1000L单效浓缩器
312775
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